第六章芳酸及其酯類藥物的-3

1、 非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥（NSAIDs）是是一類不含有甾體骨架的抗炎藥一類不含有甾體骨架的抗炎藥, , 是是目前臨床使用最多的藥物種類之一目前臨床使用最多的藥物種類之一COOHOH水楊酸 （pKa2.98）COOHOCOCH3阿司匹林（pKa3.49）雙水楊酯COOHOOOHOCOCH3COONHCOCH3甲芬那酸甲芬那酸 COOHNH HCH3CH3NHOHORNHOORRNHClNaOOCl雙氯芬酸鈉雙氯芬酸鈉RCH3OOHRCHCH2CH3CH3CH COOHCH3布洛芬布洛芬CH3OOHO酮洛芬酮洛芬CH3OOHOCH3萘普生萘普生NRRCH3OHOOHONClOOCH3CH3吲哚美

2、辛吲哚美辛RSNNHOHCH3OOONSNNHOHCH3OOO吡羅昔康吡羅昔康SNNHOHCH3OOOSNCH3美洛昔康美洛昔康其他非甾體抗炎藥ONO2NHSOCH3O尼尼美美舒舒利利HONHCOCH3對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）羧基狀態(tài)：羧基狀態(tài)：游離游離: 水楊酸、阿司匹林、雙水楊酯、二氟尼柳、甲水楊酸、阿司匹林、雙水楊酯、二氟尼柳、甲芬那酸、布洛芬、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛芬那酸、布洛芬、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛鹽鹽/酯酯: 雙氯芬酸鈉、雙水楊酯雙氯芬酸鈉、雙水楊酯酰胺酰胺: 吡羅昔康、美洛昔康吡羅昔康、美洛昔康 苯環(huán)結(jié)構(gòu)特征：苯環(huán)結(jié)構(gòu)特征：鄰羥基苯甲酸鄰羥基苯甲酸:

3、 水楊酸、水楊酸、 阿司匹林、雙水阿司匹林、雙水楊酯、二氟尼柳楊酯、二氟尼柳鄰胺基苯甲酸鄰胺基苯甲酸: 甲芬那酸甲芬那酸二苯甲酮二苯甲酮: 酮洛芬酮洛芬羥基不飽和酮羥基不飽和酮: 吡羅昔康、美洛昔康吡羅昔康、美洛昔康雜環(huán)雜環(huán): 吲哚美辛、吲哚美辛、 吡羅昔康、吡羅昔康、 美洛昔康美洛昔康特殊元素特殊元素: 二氟尼柳（氟）二氟尼柳（氟） 雙氯芬酸鈉雙氯芬酸鈉/吲哚美辛（氯）吲哚美辛（氯） 吡羅昔康吡羅昔康/美洛昔康（硫）美洛昔康（硫） 1. 酸性 具游離羧基，呈酸性，其pKa在36之間，屬中等強(qiáng)度的酸或弱酸COHOOHpKa = 3.49 2.95 4.26OHOHOCH3OOHOOOHO2.

4、水解性 酯鍵：阿司匹林、雙水楊酯 芳酸酯可水解，利用其水解得到酸和醇的性質(zhì)可進(jìn)行鑒別； 利用芳酸酯水解定量消耗氫氧化鈉的性質(zhì)，芳酸酯類藥物可用水解后剩余滴定法測定含量； 芳酸酯類藥物還應(yīng)檢查因水解而引入的特殊雜質(zhì)酰胺鍵：吲哚美辛、吡羅昔康、美吲哚美辛、吡羅昔康、美洛昔康、尼美舒利、對(duì)乙酰氨基酚洛昔康、尼美舒利、對(duì)乙酰氨基酚 易水解，利用水解反應(yīng)鑒別或利用水解產(chǎn)物的理化特性鑒別或含量測定。 3. 吸收光譜特征紫外特征光譜紫外特征光譜 :鑒別、含量均勻度檢查、溶出度鑒別、含量均勻度檢查、溶出度/釋釋放度測定放度測定紅外特征光譜紅外特征光譜 :鑒別鑒別4. 基團(tuán)或元素特性酚羥基酚羥基: 對(duì)乙酰氨基酚

5、、水楊酸與對(duì)乙酰氨基酚、水楊酸與Fe3+顯顯色色鑒別鑒別 二苯甲酮二苯甲酮: 酮洛芬與苯肼縮合顯色酮洛芬與苯肼縮合顯色鑒別鑒別 硫硫: 美洛昔康熱分解后產(chǎn)生的硫化氫，美洛昔康熱分解后產(chǎn)生的硫化氫，與醋酸鉛生成黑色硫化鉛與醋酸鉛生成黑色硫化鉛鑒別鑒別OHRCOO-COO-OHCOO-SO2N(C3H7)2OCOO23FeFeCOOOOCFe3(OH)26COO(C3H7)2NSO23FepH5.06.0中性溶液中性溶液ArNH2HClNaNO2重氮鹽橙黃猩紅色萘酚OH-NH2ROCOCH3COONHCOCH3重氮化試劑：重氮化試劑：HCl+NaNO2偶合試劑：堿性偶合試劑：堿性 -萘酚萘酚 直接

6、：鹽酸普魯卡因、苯佐卡鹽酸普魯卡因、苯佐卡因、鹽酸普魯卡因胺因、鹽酸普魯卡因胺 間接：對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）、醋氨苯砜、貝諾酯痛）、醋氨苯砜、貝諾酯 酮洛芬具有二苯甲酮結(jié)構(gòu)，酮洛芬具有二苯甲酮結(jié)構(gòu)， 在在酸性條件下與二硝基苯肼縮合生成酸性條件下與二硝基苯肼縮合生成橙色偶氮化合物沉淀橙色偶氮化合物沉淀COOHOCOCH3+ Na2CO3COONaOH+ CH3COONa+ CO22COONaOH+ H2SO42 COOHOH+ Na2SO42CH3COONa + H2SO42 CH3COOH+Na2SO4 白色 甲芬那酸甲芬那酸 Ch.P.（2010）【鑒別鑒別】 （2）取

7、本品約）取本品約5mg，加硫，加硫酸酸2ml使溶解，加使溶解，加0.5%重鉻酸鉀溶液重鉻酸鉀溶液0.05ml，即顯深藍(lán)色，隨即變?yōu)樽鼐G，即顯深藍(lán)色，隨即變?yōu)樽鼐G色。色。1氯元素的鑒別氯元素的鑒別 雙氯芬酸鈉雙氯芬酸鈉 Ch.P.（2010）【鑒別鑒別】 （3）取本品約）取本品約50mg，加，加碳酸鈉碳酸鈉0.2g，混勻，熾灼至炭化，放，混勻，熾灼至炭化，放冷，加水冷，加水5ml，煮沸，濾過，濾液顯，煮沸，濾過，濾液顯氯化物鑒別反應(yīng)（附錄氯化物鑒別反應(yīng)（附錄III）2硫元素的鑒別硫元素的鑒別 美洛昔康美洛昔康 Ch.P.（2010）【鑒別鑒別】 （1）取本品約）取本品約30mg，置試，置試管中，

8、熾灼，產(chǎn)生的氣體能使?jié)駶櫟墓苤?，熾灼，產(chǎn)生的氣體能使?jié)駶櫟拇姿徙U試紙顯黑色。醋酸鉛試紙顯黑色。（一）紫外（一）紫外-可見分光光度法可見分光光度法1. 規(guī)定一定濃度藥物的最大吸收波長規(guī)定一定濃度藥物的最大吸收波長 Ch.P.（2010）萘普生的鑒別：）萘普生的鑒別： 取本品，加甲醇制成每取本品，加甲醇制成每1ml 中含中含30 g 的溶液，照紫外的溶液，照紫外-可見分光光度法（附錄可見分光光度法（附錄 A）測定，在）測定，在262nm、271nm、317nm與與331nm 的波長處有最大吸收。的波長處有最大吸收。2. 規(guī)定一定濃度藥物的規(guī)定一定濃度藥物的 max及其吸光度及其吸光度 Ch.P.（

9、2010）甲芬那酸的鑒別：）甲芬那酸的鑒別： 取本品，加取本品，加1mol/L鹽酸溶液鹽酸溶液-甲醇甲醇（1 99）混合液溶解并稀釋制成每）混合液溶解并稀釋制成每1ml中中含含20 g的溶液，照紫外的溶液，照紫外-可見分光光度法可見分光光度法（附錄（附錄 A）測定，在）測定，在279nm與與350nm的的波長處有最大吸收，其吸光度分別為波長處有最大吸收，其吸光度分別為0.690.74與與0.560.60。3. 規(guī)定一定濃度藥物的規(guī)定一定濃度藥物的 max及在兩波長及在兩波長處的吸光度比值處的吸光度比值 Ch.P.（2010）二氟尼柳的鑒別：）二氟尼柳的鑒別： 取本品，加取本品，加0.1mol/

10、L的鹽酸乙醇溶的鹽酸乙醇溶液溶解并稀釋制成每液溶解并稀釋制成每1ml中含中含20 g的溶的溶液，照紫外液，照紫外-可見分光光度法（附錄可見分光光度法（附錄 A）測定，在測定，在251nm與與315nm的波長處有最的波長處有最大吸收，吸光度比值應(yīng)為大吸收，吸光度比值應(yīng)為4.24.6。4. 規(guī)定一定濃度藥物的規(guī)定一定濃度藥物的 max 、 min及肩峰及肩峰 Ch.P.（2010）布洛芬的鑒別：）布洛芬的鑒別： 取本品，加取本品，加0.4氫氧化鈉溶液制成每氫氧化鈉溶液制成每1ml中含中含0.25mg的溶液，照紫外的溶液，照紫外-可見分光可見分光光度法（附錄光度法（附錄 A）測定，在）測定，在265

11、nm與與273nm的波長處有最大吸收，在的波長處有最大吸收，在245nm與與271nm 的波長處有最小吸收，在的波長處有最小吸收，在259nm的的波長處有一肩峰。波長處有一肩峰。（二）紅外分光光度（二）紅外分光光度法法（三）熒光分光光度法（三）熒光分光光度法甲芬那酸甲芬那酸 Ch.P.（2010）【鑒別鑒別】 （1）取本品約）取本品約25mg，加三，加三氯甲烷氯甲烷15ml溶解后，置紫外光燈溶解后，置紫外光燈（254nm）下檢視，顯強(qiáng)烈綠色熒光。）下檢視，顯強(qiáng)烈綠色熒光。COOHOCOCH3鄰雙取代苯鄰雙取代苯CHCH 770-730cm770-730cm-1-1 OH OH 3400-250

12、0cm3400-2500cm-1-1( (寬寬) )C=OC=O： 1700cm1700cm-1-1（COOHCOOH）C=OC=O： 177017701720cm1720cm-1-1（酯）（酯）：O-HO-H 950-900cm 950-900cm-1-1八、色譜鑒別法（一）薄層色譜法（一）薄層色譜法（二）高效液相色譜法（二）高效液相色譜法Ch.P.（2010）中二氟尼柳膠囊的鑒別：）中二氟尼柳膠囊的鑒別： 取本品內(nèi)容物適量（約相當(dāng)于二氟尼柳取本品內(nèi)容物適量（約相當(dāng)于二氟尼柳50mg），加甲醇），加甲醇5ml，振搖使二氟尼柳溶解，濾，振搖使二氟尼柳溶解，濾過，濾液作為供試品溶液；另稱取二氟尼

13、柳對(duì)照過，濾液作為供試品溶液；另稱取二氟尼柳對(duì)照品適量，用甲醇溶解制成每品適量，用甲醇溶解制成每1ml中約含中約含10mg的溶的溶液，作為對(duì)照品溶液，照薄層色譜法（附錄液，作為對(duì)照品溶液，照薄層色譜法（附錄 B）試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各5 l，分別點(diǎn)于同一硅，分別點(diǎn)于同一硅膠膠GF254薄層板上，以正己烷薄層板上，以正己烷-二氧六環(huán)二氧六環(huán)-冰醋酸冰醋酸（85 10 5）為展開劑，展開，晾干，置紫外光）為展開劑，展開，晾干，置紫外光燈（燈（254nm）下檢視，供試品溶液所顯主斑點(diǎn)的）下檢視，供試品溶液所顯主斑點(diǎn)的位置和顏色應(yīng)與對(duì)照品溶液的主斑點(diǎn)相同。位置和顏色應(yīng)與對(duì)照品

14、溶液的主斑點(diǎn)相同。請同學(xué)們上來講阿司匹林的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)請同學(xué)們上來講阿司匹林的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和分析方法的關(guān)系；及其鑒別試驗(yàn)和分析方法的關(guān)系；及其鑒別試驗(yàn)阿司匹林中特殊雜質(zhì)的檢查阿司匹林中特殊雜質(zhì)的檢查雙水楊酯中游離水楊酸的檢查雙水楊酯中游離水楊酸的檢查二氟尼柳中相關(guān)物質(zhì)的檢查二氟尼柳中相關(guān)物質(zhì)的檢查萘普生中萘普生中6-甲氧基甲氧基-2-萘乙酮等有關(guān)物質(zhì)萘乙酮等有關(guān)物質(zhì)檢查檢查甲芬那酸中特殊雜質(zhì)的檢查甲芬那酸中特殊雜質(zhì)的檢查對(duì)乙酰氨基酚中對(duì)氨基酚和對(duì)氯苯乙對(duì)乙酰氨基酚中對(duì)氨基酚和對(duì)氯苯乙酰胺的檢查酰胺的檢查ONaCO2加壓，ONaCOONaOHCOOHH+OH-CO2SACOOHOCOCH3(CH3C

15、O)2OH2SO4,7075 C。2022-3-2660OHCOOHCOOC2H5OHCOOOHCOOHOCOC2H5COOC2H51. 1. 游離水楊酸游離水楊酸來源：乙?；煌耆?生產(chǎn)工藝) 水解產(chǎn)物(精制及貯存期間) 游離水楊酸有毒，分子中酚羥基易被空氣氧化成有色醌型化合物，如淡黃、紅棕甚至深棕色。方法：方法： HPLC HPLC限度： 0.1%(原料); 0.3%(片); 1.5%(腸溶片) 1.0%(腸溶膠)、3.0%(泡騰片、栓劑)（二）阿司匹林中游離水楊酸與有關(guān)物質(zhì)的檢查1. 游離水楊酸HPLC色譜條件固定相： 十八烷基硅烷鍵合硅膠（ODS）流動(dòng)相：乙腈-四氫呋喃-冰醋酸-水(2

16、0:5:5:70)檢測波長：303nm（二）阿司匹林中游離水楊酸與有關(guān)物質(zhì)的檢查2. 有關(guān)物質(zhì) 雜質(zhì)：苯酚 原料, 降解產(chǎn)物 醋酸苯酯 水楊酸苯酯 副產(chǎn)物 乙酰水楊酸苯酯 方法：HPLC 自身對(duì)照（二）阿司匹林中游離水楊酸與有關(guān)物質(zhì)的檢查來源：酯化不完全(生產(chǎn)工藝) 水解產(chǎn)物(貯存期間) 原理：水楊酸Fe3+有色 硝酸鐵顯色后在530nm測A 方法： 三氯化鐵比色法 限度： 0.5%(原料); 1.5%(片)（三）雙水楊酯中游離水楊酸的檢查二、甲芬那酸中二、甲芬那酸中2,3-2,3-二甲基苯胺的檢二甲基苯胺的檢查查查查（一）合成工藝Cl+ +C CO OO OH HCH3NH2H3CC CO

17、OO OH HNHCH3H3CCu(二)2,3-二甲基苯胺的檢查Ch.P. GC 限度0.01%色譜條件 聚乙二醇為固定液的毛細(xì)管色譜柱對(duì)照液恒溫150供試品溶液采用程序升溫，起始溫度維持至2,3-二甲基苯胺峰出峰后，以每分鐘70的速率升溫至220，維持20min，進(jìn)樣口溫度250，檢測器溫度260（一）二氟尼柳 合成工藝FFNH2FF+偶合COCH3FF乙酰化OCOCH3FF氧化水解OHFFOHFFCOOH羧化三、二氟尼柳中有關(guān)物質(zhì)的檢查雜質(zhì)：有關(guān)物質(zhì)A、B來源：苯或聯(lián)苯類合成中間體或副產(chǎn)物方法：1. TLC有關(guān)物質(zhì)A 2. HPLC有關(guān)物質(zhì)B（二）二氟尼柳有關(guān)物質(zhì)檢查五、萘普生中五、萘普生

18、中6-甲氧基甲氧基-2-萘乙酮等萘乙酮等有關(guān)物質(zhì)的檢查有關(guān)物質(zhì)的檢查 HPLCNO2ClOHNO2OHNH2乙酰化乙酰化OHNHCOCH3H2ONaOH還原還原Fe六、對(duì)乙酰氨基酚中對(duì)氨基酚和對(duì)氯苯乙酰胺的檢查六、對(duì)乙酰氨基酚中對(duì)氨基酚和對(duì)氯苯乙酰胺的檢查NO2ClOHNO2OHNH2OHNHCOCH3NH2ClNHCOCH3Cl 對(duì)氨基酚、對(duì)氯苯乙酰胺、鄰乙酰基對(duì)乙酰氨基酚、偶氮苯、氧化偶氮苯、苯醌、醌亞胺等 對(duì)氨基酚及有關(guān)物質(zhì) HPLC 對(duì)氯苯乙酰胺 HPLC 固定相： 辛烷基硅烷鍵合硅膠 流動(dòng)相：磷酸鹽緩沖液-甲醇 檢測波長：245nm柱溫: 40（二）有關(guān)物質(zhì)檢查請同學(xué)們上來講你所查閱

19、的此類藥物請同學(xué)們上來講你所查閱的此類藥物有關(guān)物質(zhì)的檢查方法有關(guān)物質(zhì)的檢查方法9.阿司匹林中含量最高的雜質(zhì)為阿司匹林中含量最高的雜質(zhì)為A. 乙酰水楊酸酐乙酰水楊酸酐B. 乙酰水楊酸水楊酸乙酰水楊酸水楊酸C. 水楊酸水楊酸D. 水楊酰水楊酸水楊酰水楊酸 案例案例6-16-1nCh.P(2005)阿司匹林片的含量測定阿司匹林片的含量測定 取本品取本品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于阿司片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于阿司匹林匹林0.3g），置錐形瓶中，加中性乙醇溶解后，振搖使阿司匹），置錐形瓶中，加中性乙醇溶解后，振搖使阿司匹林溶解，加酚酞指示液林溶解，加酚酞指示液3滴，滴

20、加氫氧化鈉滴定液（滴，滴加氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）至溶液顯粉紅色。再精密加氫氧化鈉滴定液（至溶液顯粉紅色。再精密加氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L）40m1。置水浴上加熱置水浴上加熱15分鐘并時(shí)時(shí)振搖，迅速放冷至室溫，用硫酸滴分鐘并時(shí)時(shí)振搖，迅速放冷至室溫，用硫酸滴定液（定液（0.05mol/L）滴定，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。）滴定，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每每lml的氫氧化鈉滴定液（的氫氧化鈉滴定液（0.1mo1/L）相當(dāng)于）相當(dāng)于18.02mg的的C9H8O4問題問題:1.阿司匹林片的含量測定能否采用直接滴定法或水解后剩余阿司匹林片的含量測定能否采用直接滴定法或水解后

21、剩余滴定法滴定法?為什么為什么? 2.何為何為”中性乙醇中性乙醇”?3.簡述該法的原理及優(yōu)缺點(diǎn)簡述該法的原理及優(yōu)缺點(diǎn).Ch.(2010)阿司匹林片、阿司匹林腸溶阿司匹林片、阿司匹林腸溶片的含量測定改用何種方法？有何優(yōu)點(diǎn)？片的含量測定改用何種方法？有何優(yōu)點(diǎn)？請同學(xué)們上來講阿司匹林及其制劑請同學(xué)們上來講阿司匹林及其制劑含量測定方法含量測定方法一、酸堿滴定法一、酸堿滴定法( (以阿司匹林為例以阿司匹林為例) )（一）直接滴定法（一）直接滴定法-游離羧基游離羧基方法方法取本品約取本品約0.4g0.4g，精密稱定，加，精密稱定，加中性乙中性乙醇醇（對(duì)酚酞指示液顯中性）（對(duì)酚酞指示液顯中性）20ml20m

22、l，溶，溶解后，加酚酞指示液解后，加酚酞指示液3 3滴，用滴，用氫氧化氫氧化鈉滴定液（鈉滴定液（0.1mo1/L0.1mo1/L）滴定）滴定。每。每lmllml的氫氧化鈉滴定液（的氫氧化鈉滴定液（0.1mo1/L0.1mo1/L）相當(dāng)）相當(dāng)于于18.02mg18.02mg的的C C9 9H H8 8O O4 4。原理原理COONaOCOCH3中性乙醇產(chǎn)物為強(qiáng)堿弱酸鹽產(chǎn)物為強(qiáng)堿弱酸鹽宜選酚酞為指示劑宜選酚酞為指示劑COOHOCOCH3+NaOH溶解阿司匹林溶解阿司匹林防止防止酯鍵水解酯鍵水解乙醇對(duì)酚酞顯酸性乙醇對(duì)酚酞顯酸性, ,可可消耗氫氧化鈉滴定液消耗氫氧化鈉滴定液. .mlmg18.02Lg

23、18.02 1molg180.16Lmol0.1nCMT滴定度，每1 ml滴定液相當(dāng)于被測組分的mg數(shù)，mg/ml滴定液濃度，滴定液濃度，mol/L1 mol樣品消耗滴定液的摩爾數(shù)，樣品消耗滴定液的摩爾數(shù)，常體現(xiàn)為反應(yīng)摩爾比，即常體現(xiàn)為反應(yīng)摩爾比，即1 n被測物的摩爾質(zhì)量，被測物的摩爾質(zhì)量，g/mol%100W101 . 0CV02.18%3 ）含量（含量（%100WFTV% 含量含量濃度校正因子濃度校正因子標(biāo)準(zhǔn)實(shí)測CCF 供試品的質(zhì)量供試品的質(zhì)量（g）供試品消耗滴定液的供試品消耗滴定液的體積體積（L）應(yīng)用范圍應(yīng)用范圍不能用于含水楊酸過高或制劑分析，只能不能用于含水楊酸過高或制劑分析，只能用于

24、用于合格原料藥合格原料藥的含量測定的含量測定優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：簡便、快速簡便、快速缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：酯鍵水解干擾（不斷攪拌、快速滴酯鍵水解干擾（不斷攪拌、快速滴定）定）; ;酸性雜質(zhì)干擾（如水楊酸）酸性雜質(zhì)干擾（如水楊酸）例例 稱取阿司匹林供試品稱取阿司匹林供試品0.3955g0.3955g，溶于中性乙醇，溶于中性乙醇，用酚酞為指示劑，以氫氧化鈉滴定液（用酚酞為指示劑，以氫氧化鈉滴定液（0.1015mol/L0.1015mol/L）滴定到終點(diǎn)時(shí)，消耗氫氧化鈉滴定液滴定到終點(diǎn)時(shí)，消耗氫氧化鈉滴定液（0.1015mol/L0.1015mol/L） 21.56ml21.56ml，每，每lmllml的氫氧化鈉滴定

25、液的氫氧化鈉滴定液（0.1mo1/L0.1mo1/L）相當(dāng)相當(dāng)于于18.02mg18.02mg的的C C9 9H H8 8O O4 4。計(jì)算阿司匹林的百分含量。計(jì)算阿司匹林的百分含量。99.7%10010003955. 01 . 01015. 056.2102.18%100%WTVF含量（二）水解后剩余滴定法（二）水解后剩余滴定法-酯結(jié)構(gòu)酯結(jié)構(gòu)方法方法利用阿司匹林分子中的酯鍵利用阿司匹林分子中的酯鍵, ,加加入定量過量的入定量過量的NaOHNaOH溶液加熱使之溶液加熱使之水解水解, ,剩余的堿用硫酸溶液滴定，剩余的堿用硫酸溶液滴定，同時(shí)做空白。同時(shí)做空白。 堿液在受熱時(shí)易吸收二氧化碳，用酸回滴

26、時(shí)堿液在受熱時(shí)易吸收二氧化碳，用酸回滴時(shí)會(huì)影響測定結(jié)果，故需進(jìn)行空白校正會(huì)影響測定結(jié)果，故需進(jìn)行空白校正原理原理應(yīng)用范圍應(yīng)用范圍羥苯乙酯羥苯乙酯+NaOH COONaCH3 COONaOHCOONaOCOCH3定量過量定量過量 OHSONaSOHNaOH224242 剩余剩余反應(yīng)摩爾比為反應(yīng)摩爾比為1212優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：消除了酯鍵水解的干擾消除了酯鍵水解的干擾缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：酸性雜質(zhì)干擾酸性雜質(zhì)干擾USPUSP（3333）方法：取本品約）方法：取本品約1.5g1.5g，精密稱定，精密稱定, ,加入加入氫氧化鈉滴定液（氫氧化鈉滴定液（0.5mo1/L0.5mo1/L）50.0m150.0m1，混合，緩

27、緩煮沸混合，緩緩煮沸10min10min，放冷，加酚酞指示，放冷，加酚酞指示液，用液，用硫酸滴定液（硫酸滴定液（0.25mo1/L0.25mo1/L）滴定剩余）滴定剩余的氫氧化鈉的氫氧化鈉，并將滴定結(jié)果用，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正空白試驗(yàn)校正。每每1ml1ml的氫氧化鈉滴定液（的氫氧化鈉滴定液（0.5mol/l0.5mol/l）相當(dāng)）相當(dāng)于于45.04mg45.04mg的的C C9 9H H8 8O O4 4%100%WFTVV樣空含量含量計(jì)算含量計(jì)算%100%WFTVV樣空含量%10010005078. 1996. 004.4570.1570.49（三）兩步滴定法（三）兩步滴定法-酯結(jié)構(gòu)酯

28、結(jié)構(gòu)( (含酸性雜質(zhì)含酸性雜質(zhì)) )方法方法第一步第一步-中和中和用氫氧化鈉中和所有的游離酸，不計(jì)量。用氫氧化鈉中和所有的游離酸，不計(jì)量。COOHOCOCH3+NaOHCOONaOCOCH3+H2O酒石酸酒石酸枸櫞酸枸櫞酸水楊酸水楊酸醋酸醋酸+NaOH 酒石酸鈉酒石酸鈉枸櫞酸鈉枸櫞酸鈉水楊酸鈉水楊酸鈉醋酸鈉醋酸鈉不用于含量計(jì)算不用于含量計(jì)算第二步第二步-水解與測定，采用剩余滴定法水解與測定，采用剩余滴定法+NaOH COONaCH3 COONaOHCOONaOCOCH3定量過量定量過量 OHSONaSOHNaOH224242 剩余剩余反應(yīng)摩爾比為反應(yīng)摩爾比為1111 取本品取本品1010片，精

29、密稱定，研細(xì)，精密稱取片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于阿司匹林適量（約相當(dāng)于阿司匹林0.3g0.3g），置錐形瓶中，），置錐形瓶中，加中性乙醇溶解后，振搖使阿司匹林溶解，加加中性乙醇溶解后，振搖使阿司匹林溶解，加酚酞指示液酚酞指示液3 3滴，滴加氫氧化鈉滴定液滴，滴加氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L0.1mol/L）至溶液顯粉紅色，此時(shí)中和了原）至溶液顯粉紅色，此時(shí)中和了原來的游離酸，阿司匹林也同時(shí)成為鈉鹽。來的游離酸，阿司匹林也同時(shí)成為鈉鹽。再精密加氫氧化鈉滴定液（再精密加氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L0.1mol/L）40m140m1。置水浴上加熱置水浴上加熱1515分鐘并時(shí)時(shí)

30、振搖，迅速放冷至分鐘并時(shí)時(shí)振搖，迅速放冷至室溫，用硫酸滴定液（室溫，用硫酸滴定液（0.05mol/L0.05mol/L）滴定，并將）滴定，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每lmllml的氫氧化鈉的氫氧化鈉滴定液（滴定液（0.1mo1/L0.1mo1/L）相當(dāng)于）相當(dāng)于18.02mg18.02mg的的C C9 9H H8 8O O4 4 反應(yīng)摩爾比為1 1 mlmg02.18116.1801 . 0ncMT%100%標(biāo)示量平均片重標(biāo)示量樣空WFTVV%100/%100%片）標(biāo)示量（）平均片重（）供試品重（）測得量（標(biāo)示量每片含量標(biāo)示量gggg計(jì)算計(jì)算 例例 取取標(biāo)示量為

31、標(biāo)示量為0.3g0.3g的阿司匹林片的阿司匹林片1010片片，稱出總重為，稱出總重為3.5840g3.5840g，研細(xì)后稱取，研細(xì)后稱取0.3484g0.3484g，按藥典方法測定。供，按藥典方法測定。供試品消耗硫酸滴定液試品消耗硫酸滴定液（0.05015mol/L0.05015mol/L） 23.84ml23.84ml，空，空白試驗(yàn)消耗硫酸滴定液（白試驗(yàn)消耗硫酸滴定液（0.05015mol/L0.05015mol/L） 39.88ml39.88ml。每每lmllml的氫氧化鈉滴定液的氫氧化鈉滴定液（0.1mol/L0.1mol/L）相當(dāng)于相當(dāng)于18.02mg18.02mg的的C C9 9H

32、H8 8O O4 4。求此片劑的標(biāo)示量。求此片劑的標(biāo)示量% %。 %4 .99%1003 . 0105840. 310003484. 005. 005015. 0)84.2388.39(02.18%100%0標(biāo)示量）（標(biāo)示量WWFVVT（四）剩余量滴定法（四）剩余量滴定法美洛昔康美洛昔康Ch.P.（2010） 取本品約取本品約0.4g，精密稱定，精密稱定，精密加氫氧精密加氫氧化鈉滴定液（化鈉滴定液（0.1mol/L）25ml，微溫溶解，微溫溶解，放冷，加中性乙醇（對(duì)溴麝香草酚藍(lán)指示放冷，加中性乙醇（對(duì)溴麝香草酚藍(lán)指示液顯中性）液顯中性）100ml，加溴麝香草酚藍(lán)指示液，加溴麝香草酚藍(lán)指示液10

33、滴，用鹽酸滴定液（滴，用鹽酸滴定液（0.1mol/L）滴定，并）滴定，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml的氫的氫氧化鈉滴定液（氧化鈉滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于）相當(dāng)于35.14mg的的C14H13N3O4S2。（五）非水堿量法（五）非水堿量法 芳酸堿金屬鹽：雙氯芬酸鈉芳酸堿金屬鹽：雙氯芬酸鈉有機(jī)弱堿：吡羅昔康有機(jī)弱堿：吡羅昔康冰醋酸作溶劑冰醋酸作溶劑 高氯酸的冰醋酸溶液作滴定劑高氯酸的冰醋酸溶液作滴定劑 結(jié)晶紫作指示劑指示終點(diǎn)結(jié)晶紫作指示劑指示終點(diǎn) 或電位法指示終點(diǎn)或電位法指示終點(diǎn) 二、紫外分光光度法二、紫外分光光度法三、高效液相色譜法三、高效液相色譜法

34、(一一)直接紫外分光光度法直接紫外分光光度法 二二 氟尼柳膠囊氟尼柳膠囊(二二)柱分配色譜柱分配色譜-紫外分光光度法紫外分光光度法 阿司匹林膠囊阿司匹林膠囊(一一) 阿司匹林栓劑的含量測定阿司匹林栓劑的含量測定(二二) 丙磺舒原料的含量測定丙磺舒原料的含量測定 取裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物，研細(xì)，精密稱取裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于二氟尼柳取適量（約相當(dāng)于二氟尼柳0.1g），置），置100ml量量瓶中，加瓶中，加0.1mol/L的鹽酸乙醇溶液適量，超聲的鹽酸乙醇溶液適量，超聲處理處理10分鐘使二氟尼柳溶解，放冷，用分鐘使二氟尼柳溶解，放冷，用0.1mol/L的鹽酸乙醇溶液稀釋至

35、刻度，搖勻，的鹽酸乙醇溶液稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置，置l00ml量瓶中，量瓶中，用用0.1mol/L的鹽酸乙醇溶液稀釋至刻度，搖勻，的鹽酸乙醇溶液稀釋至刻度，搖勻，在在315nm的波長處測定吸光度；另取二氟尼柳的波長處測定吸光度；另取二氟尼柳對(duì)照品，精密稱定，用對(duì)照品，精密稱定，用0.1mol/L的鹽酸乙醇溶的鹽酸乙醇溶液溶解并定量稀釋制成每液溶解并定量稀釋制成每1ml中約含中約含50g的溶的溶液作為對(duì)照品溶液，同法測定，計(jì)算，即得。液作為對(duì)照品溶液，同法測定，計(jì)算，即得。片劑、膠囊劑、注射用無菌粉末：紫外分光光度法的對(duì)照品對(duì)照法 %100%標(biāo)示量標(biāo)

36、示量WWVDAAcRXR 吲哚美辛貼片吲哚美辛貼片Ch.P.（2010） 取本品取本品5片，分別剪成小條，除去保護(hù)層，片，分別剪成小條，除去保護(hù)層，置干燥的具塞錐形瓶中，精密加甲醇置干燥的具塞錐形瓶中，精密加甲醇250m1，避光放置，浸漬避光放置，浸漬2h后，搖勻，精密量取浸漬液后，搖勻，精密量取浸漬液5ml，置，置50ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻。照紫外勻。照紫外-可見分光光度法，在可見分光光度法，在320nm的波的波長處測定吸收度，按長處測定吸收度，按C19H16ClNO4的吸收系數(shù)的吸收系數(shù)（ ）為）為179計(jì)算，即得。計(jì)算，即得。%11cmE片劑、膠囊

37、劑、注射用無菌粉末： 紫外分光光度法的吸收系數(shù)法 %100100%11標(biāo)示量標(biāo)示量WWVDlEAcm（二）柱分配色譜（二）柱分配色譜-紫外分光光度法紫外分光光度法USP（33）阿司匹林膠囊和栓劑）阿司匹林膠囊和栓劑 固定相：硅藻土固定相：硅藻土-NaHCO3 洗脫液：洗脫液：冰醋酸冰醋酸-三氯甲烷三氯甲烷 280nm測定，對(duì)照法定量測定，對(duì)照法定量三、三、HPLC 離子抑制色譜法離子抑制色譜法阿司匹林栓阿司匹林栓 Ch.P.（2010）ASAASA栓劑的含量測定栓劑的含量測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠流動(dòng)相：乙腈流動(dòng)相：乙腈- -四氫呋喃四氫呋喃- -冰醋酸冰醋酸- -水水 (20:5:5:70); (20:5:5:70);檢測波長：檢測波長：276nm 276nm n n30003000R R1.51.5 A. 非水滴定法 B. 水解后剩余滴定法 C. 兩步滴定法 D. 柱色譜法 E. 雙相滴定法 A. 重量法 B. 酸堿滴定法 C. 高效液相色譜法 D.