非致病性布拉氏酵母菌預(yù)防抗生素相關(guān)性腹瀉(2)

1、.薈萃分析：非致病性布拉氏酵母菌預(yù)防抗生素相關(guān)性腹瀉H. SZAJEWSKA* & J. MRUKOWICZ*Department of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, The Medical University of Warsaw; Polish Institute for Evidence based Medicine and Medycyna Praktyczna, Cracow, PolandAccepted for publication 7 July 2005總結(jié) 背景：高達30%服用抗生素的病人會發(fā)生抗生素相關(guān)性腹瀉，

2、但可以通過益生菌預(yù)防。目的：系統(tǒng)評估布拉氏酵母菌預(yù)防兒童或成人抗生素相關(guān)性腹瀉的療效。 方法：應(yīng)用醫(yī)學(xué)主題詞表和專用術(shù)語，本文中的用于收集與抗生素相關(guān)性腹瀉和布拉氏酵母菌的相關(guān)研究電子數(shù)據(jù)庫有：聯(lián)擊醫(yī)學(xué)文獻分析與檢索系統(tǒng)，醫(yī)學(xué)文摘資料庫，護理和聯(lián)合衛(wèi)生累積索引和循證醫(yī)學(xué)圖書館，其他的來源為綜述文章的參考文獻，僅包括隨機對照的試驗。結(jié)論：16個相關(guān)的臨床試驗表明，5個隨機對照試驗（1076位參與者）符合這個系統(tǒng)綜述的入選標(biāo)準(zhǔn)。對比布拉氏酵母菌和安慰劑減少抗生素相關(guān)性腹瀉的風(fēng)險，結(jié)果顯示風(fēng)險從17.2%減少了到6.7%（RR:0.43;CI:0.23-0.78;隨機效應(yīng)模型），治療并預(yù)防一種抗生素

3、相關(guān)性腹瀉所需的病人數(shù)量為10（95%CI:7-16）。無副作用報導(dǎo)。結(jié)論：來自5個隨機對照試驗的薈萃分析的數(shù)據(jù)顯示：布拉氏酵母菌在預(yù)防任何原因（主要是呼吸道感染）引起的兒童或成人抗生素相關(guān)性腹瀉是十分有效的。每日接受布拉氏酵母菌和抗生素的治療，每10個病人不足1人會發(fā)生抗生素相關(guān)性腹瀉。 前言：抗生素相關(guān)性腹瀉(AAD)是指伴隨著抗生素的使用而發(fā)生的無法用其他原因解釋的腹瀉。1雖然在大多數(shù)情況下觀察不到傳染介質(zhì)，但通常與抗生素相關(guān)性腹瀉有關(guān)的細菌介質(zhì)是難辨梭狀芽孢桿菌，2特別是大多數(shù)嚴重發(fā)作的（偽膜性結(jié)腸炎）。大約5-30%病人從初次治療到停止治療間的2個月之間發(fā)生AAD。2-4兒童服用廣譜

4、抗生素產(chǎn)生腹瀉的發(fā)病率為11%到40%。5,6 幾乎所有的抗生素會引起腹瀉，特別那些抗厭氧菌的抗生素，但是看上去使用氨基青霉素，氨基青霉素和克拉維酸鹽合用，頭孢菌素類和克林霉素合用7,8的風(fēng)險更高。 預(yù)防的措施包括使用益生菌，益生菌是對健康有益的活的微生物組分。9最常用的益生菌為乳酸菌，比如乳酸桿菌和雙歧桿菌，但是也可以應(yīng)用非細菌生物體比如非致病性布拉氏酵母菌。在AAD中利用益生菌的原理是基于使用抗生素會干擾正常的腸道微生物群的假設(shè)，這是AAD發(fā)病的一個關(guān)鍵因素。10在我們(H.S.)提供的一個隨機、雙盲和安慰劑對照的研究中，證明了布拉氏酵母菌對于預(yù)防6個月至14歲兒童因使用抗生素而出現(xiàn)中耳炎

5、和/或呼吸道感染導(dǎo)致發(fā)生AAD的有效性。11 運用不同菌株的益生菌預(yù)防AAD的兩篇系統(tǒng)性綜述已經(jīng)發(fā)表。12,13但是這些綜述存在的同一個問題是缺乏權(quán)威，更多的體現(xiàn)在查詢標(biāo)準(zhǔn)的限制（語言限制）。另外，這些綜述的文獻檢索只局限于兩個數(shù)據(jù)庫，并且作者沒有說明他們是否綜述了以往的文獻。這兩篇系統(tǒng)性綜述的結(jié)果說明了益生菌包括布拉氏酵母菌在預(yù)防AAD這方面比較有效，但是還需要進一步的數(shù)據(jù)。評論家爭論通過薈萃分析方法評估益生菌的有效性看上去比較牽強，因此，對于不同菌株的數(shù)據(jù)的貧乏可能會產(chǎn)生誤導(dǎo)結(jié)論。 鑒于這些原因，本文僅對一種微生物有機體的益生菌-布拉氏酵母菌-預(yù)防AAD的有效性和安全性更新數(shù)據(jù)進行綜述。通

6、訊作者：H. Szajewska博士，兒科胃腸病學(xué)及營養(yǎng)學(xué)部門，華沙醫(yī)科大學(xué)，01-184華沙，Dzialdowska1，波蘭。E-mail: haniaipgate.pl方法：入選標(biāo)準(zhǔn)：電子數(shù)據(jù)庫（見搜索策略）是系統(tǒng)的搜索符合這篇系統(tǒng)性綜述的合適研究。入選標(biāo)準(zhǔn)如下：研究類型：由布拉氏酵母菌和安慰劑或者沒有輔助治療情況下進行比較的隨機對照試驗（RCTs）。參與者類型：由于任何原因服用抗生素的成人和兒童。治療類型：在試驗組的患者服用布拉氏酵母菌作為抗生素的輔助物。在對照組的患者服用安慰劑或者無其他輔助治療。 結(jié)果衡量類型：主要結(jié)果的衡量指標(biāo)是腹瀉或AAD（與研究者的定義相同）的發(fā)病率。次要結(jié)果的

7、衡量指標(biāo)如下：難辨梭狀芽孢桿菌腹瀉的發(fā)病率；大便平均頻數(shù)；腹瀉平均持續(xù)時間；停止使用抗生素的需求、在任意試驗組需要住院（門診）或者靜脈注射以控制腹瀉和不良事件。 搜索策略： 下列電子數(shù)據(jù)庫是用于系統(tǒng)地搜索相關(guān)研究：聯(lián)機醫(yī)學(xué)文獻溫習(xí)與檢索系統(tǒng)(1966-2005.3), 醫(yī)學(xué)文摘資料庫(1980-2005.3), 護理和聯(lián)合衛(wèi)生累積索引(CINAHL, 1982-2005.3), 系統(tǒng)綜述的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(2005年第一期)，對照試驗的循證醫(yī)學(xué)注冊文件 (2005年第一期)。搜索策略包括采用一種有效的過濾器即精確標(biāo)題策略來識別對照試驗。14檢索詞條為腹瀉/腹瀉，抗生素相關(guān)性/抗生素 相關(guān)性，難辨

8、梭狀芽孢桿菌，益生菌和布拉氏酵母菌。此外，從原始試驗和綜述文章的參考文獻列表中進行篩選，最擅長的是從未發(fā)表的材料中搜索。對于發(fā)表的文章沒有語言限制，但是排除某些類型的文章 (比如給編輯的信、摘要、科技會議的會議論文) 。綜述方法：兩個評閱人按照前面所描述的搜索策略獨立地對標(biāo)題和摘要進行篩選，入選和排除研究。所有可能相關(guān)的文章都被保留并且對全文進行檢查以決定是否滿足入選標(biāo)準(zhǔn)。同樣的評閱人按照標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)提取表格獨立地進行數(shù)據(jù)的提取。并翻譯了作者用不熟悉的語言進行報導(dǎo)的研究。評閱人的不一致看法則通過討論進行決定。研究質(zhì)量： 兩個評閱人在獨立但對于作者和期刊并非盲態(tài)的情況下評估符合入選標(biāo)準(zhǔn)的研究。采用以

9、下策略評估具有良好質(zhì)量的研究：(i)隱藏分組,(ii)研究者、參與者及結(jié)果評估員和數(shù)據(jù)分析員（是/否/沒有報告）處于盲態(tài),(iii)意向性治療（ITT）的分析（是/否）和(iv)綜合的隨訪。 當(dāng)隨機分組的方法不允許研究者或者參與者在符合入選條件且在登記加入試驗之前進行識別或者影響分組時，隱藏分組被認為是恰當(dāng)?shù)摹Ｈ欢?，隨機化時應(yīng)用隱藏分組的質(zhì)量被指不清晰，但是當(dāng)沒有更合適的隨機化方法（例如備用醫(yī)療檔案編碼，未密封的信封，Tossing the coin），即該方法的信息是無用和不充分時仍然使用隱藏分組的方法。 關(guān)于ITT分析，結(jié)果“是”意味著作者已經(jīng)明確的報導(dǎo)進行了這種類型的分析并且/或者我們自

10、己的研究肯定了這種發(fā)現(xiàn)。相反的，“否”意味著作者沒有報導(dǎo)使用ITT分析并且/或者我們無法確定其在試驗評估中的作用。為了評估病人隨訪的完整性,我們確定了參與者排除或失訪的百分比。統(tǒng)計方法：數(shù)據(jù)的分析采用STATSDIRECT軟件(2,3,8;2004-04-17).規(guī)定了個別研究和綜合統(tǒng)計的試驗組和對照組之間風(fēng)險比(RR) 的置信區(qū)間(CI)在95%的二元標(biāo)準(zhǔn)(流行腹瀉或AAD)。我們計算了當(dāng)混合絕對危險差異和95%CI時需要治療(NTT)的患者數(shù)目。選擇治療組與對照組的加權(quán)平均差代表后續(xù)的結(jié)果差異。每項研究各因素的權(quán)重都是基于逆的差異。 我們在綜合評價中采用值為0.1到異質(zhì)性的Q檢驗（卡方統(tǒng)計

11、）。當(dāng)結(jié)果中出現(xiàn)統(tǒng)計上明顯的異質(zhì)性時，我們依照試驗方法的四個參數(shù)進行敏感度分析?；跁糠值赜绊懼委熜Ч囊蛩兀M行了一個亞群分析：(i)腹瀉定義;(ii)參與者的年紀(jì)-兒童或者成人;(iii)布拉氏酵母菌的劑量;(iv)隨訪持續(xù)時間。為了檢測出版物偏向，我們采用了Egger等人提出的不對稱漏斗曲線的檢驗。15該檢驗檢測了漏斗曲線的不對稱，通過檢測是否正常的療效評估（通過標(biāo)準(zhǔn)誤差評估）回歸的截距顯著偏離0值（平），通過評估相對差異來衡量精確度（評估的相對標(biāo)準(zhǔn)差）。 結(jié)果本薈萃分析是依據(jù)1999 年設(shè)定的薈萃分析報告質(zhì)量(QUOROM) 報告書的標(biāo)準(zhǔn)來報告。16研究概述：研究引用了16篇文獻。五

12、個RCTs 符合本系統(tǒng)綜述11，17-20的入選條件(見表1)。剩余的11篇被排除，21-31表2總結(jié)了被排除的試驗的特征，包括被排除的原因。選擇的5個研究招募了總計1076位患者(試驗組564位，對照組512位)。所有的研究都是安慰劑對照。在試驗中存在大量臨床的差異性，如類別(住院病人或者門診病人)，患者年齡(除了一個，都是成人)，試驗藥物的每日劑量(200mg-1g)和抗生素的種類。在停止抗生素治療或沒有抗生素的情況下，隨訪持續(xù)期也存在比較廣泛的差異性，差異從211,18到7周20。17,19此外，在結(jié)果評估的定義上也有很大的差異性。對于腹瀉的最常用的定義為每24小時3次或者更多次疏松（水

13、樣）便，但是研究中這個持續(xù)時間的標(biāo)準(zhǔn)從24小時(2個研究)17,19到至少48小時(3個研究)。11,18,20 試驗方法質(zhì)量也有差異性（表1）。在所有的試驗中隱藏分組也不是很清晰。盡管所有都是雙盲研究，但是經(jīng)常不能確認哪個是盲態(tài)。其中的一個研究19隨訪的完整性不明確，另一個研究隨訪的完整性不充分。18只有兩個試驗中運用了ITT分析。布拉氏酵母預(yù)防腹瀉比較應(yīng)用布拉氏酵母菌和安慰劑治療抗生素（如試驗研究者所定義）導(dǎo)致病人腹瀉的風(fēng)險，結(jié)果顯示腹瀉風(fēng)險從17.2%減少到6.7%（RR:0.43;95%CI;0.23-0.78，隨機模型；圖1）。每天接受布拉氏酵母菌和抗生素治療，每10位病人中不足1人

14、會發(fā)生腹瀉（NNT:10;CI:7-16）。綜合三個試驗11,18,20使用的一個更保守的腹瀉程度的定義是0.38（95%CI:0.22-0.63，隨機模型；NNT：10；95%CI:7-18）。 圖1. 對照比較布拉氏酵母菌和安慰劑治療患者抗生素相關(guān)性腹瀉的相對風(fēng)險度布拉氏酵母預(yù)防難辨梭狀芽孢桿菌所致腹瀉僅一個研究11（兒童中試驗）評估了布拉氏酵母預(yù)防難辨梭狀芽孢桿菌所致腹瀉的有效性。文中布拉氏酵母菌組較安慰劑組對于難辨梭狀芽孢桿菌所致腹瀉的風(fēng)險較低，但是差異僅剛剛滿足統(tǒng)計學(xué)意義（RR:0,.3;95%CI:0.1-1.04）。平均大便頻率和平均腹瀉時間這些結(jié)果衡量標(biāo)準(zhǔn)既在本系統(tǒng)綜述11,1

15、7,19的研究中沒有報導(dǎo)也沒有在常規(guī)研究中報導(dǎo)，不符合薈萃分析的要求。18,20任一試驗組中止抗生素治療后需要通過住院和/或靜脈滴注控制腹瀉（門診病人中）僅僅一個研究11（兒童中試驗）注明了這些結(jié)果：門診病人因為腹瀉而中止抗生素的治療，不需要住院治療或靜脈滴注。不良事件布拉氏酵母菌具有良好的耐受性，沒有報導(dǎo)過與治療相關(guān)的不良事件。齊性檢驗統(tǒng)計的齊性檢驗可以得出有意義的結(jié)果（2=10；P0.04）。顯著齊性對于一個有老年人參與的試驗（所有參與者65歲）的入選有作用。19Lewis等人制定的19試驗的排除標(biāo)準(zhǔn)導(dǎo)致四個試驗的一個同類組包含了1007位病人（2=2.9；P=0.4）。當(dāng)僅僅計算四個同類

16、別的試驗（RR:0.33;95%CI:0.22-0.5，隨機模型）時布拉氏酵母菌綜合效果的意義仍然存在。出版物偏向漏斗曲線（圖2）和Egger等15復(fù)原不對稱檢驗（P=0.5和96%CI包括0）沒有顯示任何出版物偏向或其他小樣本的偏向。圖2.出版物偏向討論薈萃分析中應(yīng)用不同研究評估布拉氏酵母菌預(yù)防AAD的有效性是困難的，因為這些研究是不同類且腹瀉的定義不一致。因此，這些評估是不準(zhǔn)確的。然而，與以前的發(fā)現(xiàn)一致，這份來自5個隨機對照試驗數(shù)據(jù)的薈萃分析顯示了布拉氏酵母菌在預(yù)防成人和兒童由于任何原因（主要是呼吸道感染）服用抗生素導(dǎo)致的AAD是有效的。每天服用布拉氏酵母菌和抗生素的病人中，每10位不足一

17、位會發(fā)生AAD。使得我們的薈萃分析與以往的綜述不同的一個特征是它僅集中于一個抗生素菌株。正如我們對布拉氏酵母菌的薈萃分析，如果進行更多的強調(diào)性的分析抗生素成分，將會減少誤用或未經(jīng)證實抗生素的運用， 我們盡一切努力來避免出版物偏向性，包括對一個數(shù)據(jù)庫進行廣泛的搜索。我們同樣查閱了所有文章的參考文獻。僅僅允許一部分此領(lǐng)域的專家接觸了未發(fā)表的材料，不可能完全排除所有的出版物偏向性。然而，我們相信在偏向性檢測分析（根據(jù)不對稱的漏斗曲線和統(tǒng)計檢驗）結(jié)果的基礎(chǔ)上，不可識別的重要性，隨機化，試驗相關(guān)的方法的風(fēng)險是相當(dāng)?shù)偷?。然而，強調(diào)不對稱的漏斗曲線對于研究證據(jù)受限制時，統(tǒng)計方法的作用是非常重要的，特別是基于

18、少量研究的薈萃分析。因此，來自我們薈萃分析的結(jié)果應(yīng)該引起重視。同樣地，針對數(shù)量少的試驗，對于同質(zhì)性結(jié)果的統(tǒng)計結(jié)論應(yīng)該慎重。 作為一種非致病性的酵母菌，布拉氏酵母菌在預(yù)防AAD中所發(fā)揮作用的機理還不清楚。已經(jīng)在動物上證實的可能的機制，包括蛋白酶的產(chǎn)物能抑制難辨梭狀芽孢桿菌的毒素A的受體，提高免疫球蛋白A(IgA)和IgA抗毒素A的分泌水平，競爭結(jié)合位點。32-34體外試驗中同樣顯示了布拉氏酵母菌能阻礙難辨梭狀芽孢桿菌附著細胞。35這份薈萃分析的結(jié)果顯示了布拉氏酵母菌能顯著減少病人由于各種目的服用抗生素導(dǎo)致腹瀉的風(fēng)險（但主要是呼吸道感染）。然而，研究者不贊同布拉氏酵母菌能夠有效地預(yù)防任何一種抗生素

19、引起的腹瀉的結(jié)論。最近的一次隨機對照試驗的結(jié)果提示布拉氏酵母菌能有效地預(yù)防阿莫西林和克拉維酸鹽聯(lián)用以及靜脈滴注頭孢呋辛引起的腹瀉。11但是需要更大量的試驗進一步驗證這個問題。 在本薈萃研究中，5例試驗中抗生素治療后隨訪的持續(xù)期各不相同。由于在停止這樣的治療后腹瀉可能會持續(xù)發(fā)生2個月，導(dǎo)致一些AAD的情況會漏掉。另外，這些試驗中僅僅一個試驗（兒童中進行的試驗）評估了AAD的嚴重并發(fā)癥，比如中止抗生素的治療或病人需要通過住院和/或靜脈滴注的控制腹瀉。11這個試驗的作者發(fā)現(xiàn)兒童不存在這樣的情況，因此，在這個年齡組的基線風(fēng)險是非常低的。不幸的是，試驗中并沒有研究成人中這些重要的結(jié)果。鑒于在任何入選試驗

20、中未觀察到不良事件，所以服用布拉氏酵母菌是存在風(fēng)險的。一個對于服用布拉氏酵母菌的警告是它會引起真菌血癥。36-39大部分的并發(fā)癥發(fā)生在免疫低下或重癥監(jiān)護病房中患有危機生命疾病的病人當(dāng)中。雖然目前在臨床試驗應(yīng)用中其他的益生菌（例如乳酸菌，雙歧桿菌）被認為是安全和良好耐受的，但是對于預(yù)防免疫力低下病人的AAD并不是很清楚；由于已經(jīng)有了一些憂慮，因此需要更進一步的研究評估?？傊?，這份來自5個隨機對照試驗的薈萃分析的結(jié)果肯定了布拉氏酵母菌作為抗生素治療時具有輔助治療作用的價值。另外減少服用量，或同時服用布拉氏酵母菌和抗生素有廣闊的市場前景。然而，在提倡廣泛使用布拉氏酵母菌之前一些問題需要解決，比如識別

21、高風(fēng)險的AAD人群。有必要設(shè)計更好的隨機對照試驗去評價布拉氏酵母菌預(yù)防難辨梭裝芽孢桿菌或那些可能引起腹瀉的抗生素導(dǎo)致的AAD的有效性以及布拉氏酵母菌治療AAD的有效性。雖然已有的數(shù)據(jù)是振奮人心的，但是慎重地使用抗生素仍然是預(yù)防AAD最好的方法。 ;表1 入選RCTs的特征試驗隱藏分組1盲態(tài)ITT2FU3N患者年紀(jì)用藥量（每天）干預(yù)期隨訪抗生素研究腹瀉或AAD定義AAD的病人數(shù)量SB安慰劑Adam等17不清楚DB否否388門診>15200mg抗生素TX的持續(xù)期(最少5天；試驗組6.8±0.24天；對照組：6.84±0.25天)無數(shù)據(jù)-內(nèi)酰胺抗生素或四環(huán)素（口服）2次大便

22、/天，液態(tài)(如表中評估)9/19933/189Surawicz等18不清楚DB否否180住院成人1g抗生素初期48小時內(nèi)，之后2周（沒有提供確切數(shù)據(jù)）2周(?)各種(青霉素、克林霉素、先鋒霉素類)3次松散或水樣大便/天， 至少2天11/11614/64McFarland等20不清楚DB是是193住院18-861g抗生素初期72小時內(nèi)，停止抗生素的后的3天（沒有提供確切數(shù)據(jù)） 7周-內(nèi)酰胺抗生素（口服或靜脈）3次松散大便/天，至少連續(xù)兩天；無其他病因且至少與一種-內(nèi)酰胺抗生素相關(guān)的AAD腹瀉7/9714/96Lewis等19不清楚DB否是269住院>65226mg抗生素治療的持續(xù)期（沒有提

23、供確切數(shù)據(jù)）無數(shù)據(jù)各異 3次松散大便在24小時內(nèi)7/335/36Kotoeska等11不清楚DB是是269住院或者門診6周-14歲500mg抗生素治療持續(xù)期(試驗組：7.8±1天；對照組8.1±1天)2周各異 腹瀉：最短48小時且/或抗生素治療結(jié)束后的2周內(nèi)有3次松散或水樣大便每天；AAD:同上，由于難辨梭狀芽孢桿菌導(dǎo)致或其他無法解釋的腹瀉4/11922/127表2 排除研究的特征研究排除的原因Buts等30布拉氏酵母菌對于難辨梭狀芽孢桿菌相關(guān)的小兒腸病 Donat 24非隨機對照臨床試驗Elmer和McFarland25RCT；設(shè)計來證明布拉氏酵母菌對難辨梭狀芽孢桿菌疾病

24、復(fù)發(fā)中的有效性；無預(yù)防研究Erdeve等26非隨機預(yù)期對照試驗Hotz21非隨機臨床試驗 McFarland等29RCT;探索布拉氏酵母聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)抗生素治療難辨梭狀芽孢桿菌疾病的有效性。無預(yù)防研究Potts等23RCT（摘要）。后期報告為全文19Schellenberg等31開放性試驗。牙狀桿菌治療難辨梭狀芽孢桿菌Surawicz等22RCT; 布拉氏酵母菌治療難辨梭狀芽孢桿菌結(jié)腸炎的有效性（無預(yù)防研究）Surawicz等28RCT; 布拉氏酵母菌治療難辨梭狀芽孢桿菌疾病的有效性RCT,隨機對照試驗REFERENCES1 Bartlett JG. Antibiotic-associated di

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