新藥的臨床試驗

1、新藥的臨床試驗上海瀛科隆醫(yī)藥開發(fā)有限公司倪娜2014.5321臨床試驗：指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示藥物的作用、不良反應(yīng)/或藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗藥物的療效與安全性。必須經(jīng)過CFDA批準(zhǔn)，必須執(zhí)行GCP。分類管理 新藥臨床試驗申請（IND） 新藥上市申請（NDA） 仿制藥申請（ANDA）藥品分類參考藥品注冊管理辦法附件一、二、三。立題依據(jù)總體原則 以藥物治療疾病的最終目標(biāo)作為初始立題的考慮立題依據(jù)國內(nèi)現(xiàn)狀 輕視對疾病的研究及臨床治療學(xué)的考慮 注重專業(yè)研究內(nèi)的單個研究，缺乏整體設(shè)計和評價 缺乏不同專業(yè)之間統(tǒng)籌設(shè)計及綜合評價 僅為增加一個

2、品種而研發(fā)，不考慮產(chǎn)品背景立題依據(jù)創(chuàng)新藥 疾病研究 疾病治療學(xué)評價 新的機(jī)制與疾病的發(fā)生及病理生理的關(guān)系 藥學(xué)及生物藥劑學(xué)研究 藥效學(xué)、藥物代謝、安全性研究立題依據(jù)國外已上市藥物（包括國內(nèi)3類和進(jìn)口藥） 基礎(chǔ)：國外藥物的有效性已被確證 缺陷：年代久遠(yuǎn)、作用機(jī)制無法解釋、試驗報告簡略、試驗結(jié)果不能確證有效性、試驗設(shè)計不規(guī)范等 上市后更新的文獻(xiàn) 缺陷：療效確認(rèn)，但安全性問題增加立題依據(jù)改給藥途徑 應(yīng)符合臨床治療實踐如：能口服的不注射，能注射的不靜注立題依據(jù)改劑型 應(yīng)當(dāng)采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢。案例（血小板聚集抑制劑）氯吡格雷氯吡格雷某選擇性某選擇性P2

3、Y12受體拮抗劑受體拮抗劑間接發(fā)揮作用直接發(fā)揮作用前體藥：體外無活性，需經(jīng)體內(nèi)代謝活化，主要通過CYP2C19，生成活性代謝物非前體藥，不需要經(jīng)代謝活化抑制P2Y12受體介導(dǎo)的血小板活化和聚集對P2Y12受體產(chǎn)生抑制效應(yīng)，更快與氯吡格雷相比，抑制血小板聚集作用更強(qiáng)不可逆結(jié)合可逆性結(jié)合臨床療效變異率大臨床終點優(yōu)于氯吡格雷，臨床應(yīng)答均一被抑制血小板的功能不可恢復(fù)血小板功能可恢復(fù)當(dāng)前臨床需求未被滿足療效優(yōu)于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療提高對標(biāo)準(zhǔn)治療無應(yīng)答者中的獲益申請流程 申請人申請 藥品注冊申請表、有關(guān)資料 省局 初審意見、現(xiàn)場核查報告、申辦資料 藥品審評中心 審評報告、有關(guān)資料 國家局 藥物臨床試驗批件審批意見

4、通知件申報資料要求參考申報資料要求參考藥品注冊管理辦法藥品注冊管理辦法附件一、二、三。附件一、二、三。CTD（common technical document）人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）起草的通用統(tǒng)一要求的技術(shù)文件，2000年11月達(dá)成一致2003年-2005年，歐盟、日本和美國把CTD格式作為提交新藥注冊申請資料的強(qiáng)制格式或強(qiáng)烈推薦采用CTD格式提交NDA資料非ICH成員，如加拿大、澳大利亞和WHO等均接受CTD格式的申報資料中國： 關(guān)于按CTD格式撰寫化學(xué)藥品注冊申報資料有關(guān)事項的通知2010 藥審中心正式啟動藥品注冊申報資料的內(nèi)部電子提交試點工作2013臨床試驗登記平臺

5、重視臨床試驗過程監(jiān)管 建立嚴(yán)重不良事件報告制度 逐步簡歷IND年報制度 逐步建立IND過程中milestone報告制度注冊賬戶注冊賬戶預(yù)登記試驗預(yù)登記試驗提交試驗提交試驗公示試驗公示試驗966248013518062014.3.20321I 期臨床試驗(Phase I Clinical Trial ) 最初始在人體的試驗 主要目的主要目的： - 研究人體對新藥的耐受程度-耐受性試驗；注意人體出現(xiàn)的副作用及處理方法 - 了解新藥在人體內(nèi)的藥動學(xué)過程 - 摸索新藥安全有效的給藥方案-最適劑量、給藥間隔、途徑；為下一期的臨床試驗提供依據(jù)I 期臨床試驗 試驗前準(zhǔn)備： - 必須獲得CFDA批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試

6、驗的批文 - 主要研究者應(yīng)審查全部臨床前研究資料，制定研究計劃； - 合格的研究人員，合格的研究病房和設(shè)施I I 期臨床試驗 受試者：選擇受試者：選擇正常健康成年人（體檢合格，無心、肝、腎功能、血液異常發(fā)現(xiàn)），一般要求例數(shù)，20-30人男、女性最好各半，女性應(yīng)排除妊娠孕婦、兒童（除非兒科特殊需要）不作為對象特殊藥物，少數(shù)合適的病人（有適應(yīng)癥，治療效益大于承受的風(fēng)險）；如細(xì)胞毒抗腫瘤藥，可在腫瘤病人志愿者進(jìn)行完全自愿，均需簽署知情同意書IIII期臨床試驗(Phase II Clinical Trial) 多數(shù)為隨機(jī)、雙盲、對照臨床試驗階段 在設(shè)對照組條件下，對少數(shù)病人仔細(xì)考察和評價新藥的療效、適

7、應(yīng)癥和不良反應(yīng) 要求對新藥的有效性、安全性作出初步判斷 II期是臨床試驗的關(guān)鍵階段，要求研究者有經(jīng)驗，和預(yù)先做好試驗設(shè)計和治療方案IIIIII期臨床試驗 為II期的延續(xù)，擴(kuò)大的臨床試驗階段 在更大范圍內(nèi)對該新藥進(jìn)行評價 增加病例數(shù)（一般不少于300例；一類避孕藥應(yīng)完成1000例12個月經(jīng)周期的開放試驗；特殊病種，特殊情況酌定） 增加臨床研究單位 各項要求與II期基本相似IVIV期臨床試驗（上市后監(jiān)察- postmarketing surveillence）目的：在上市后，臨床廣泛使用的最初階段，進(jìn)一步考察新藥的安全性、有效性內(nèi)容： - 針對主要適應(yīng)癥，擴(kuò)大臨床試驗，積累資料 - 針對特殊對象（

8、小兒、孕婦、哺乳期婦女、老年人、肝、腎功能不全病人）的臨床試驗 - 補(bǔ)充臨床試驗重點：考察不良反應(yīng)；包括大規(guī)模、長期研究了解該藥對病死率、發(fā)病率的影響利用臨床試驗進(jìn)行市場推廣GCP的發(fā)展1977年美國聯(lián)邦法典開創(chuàng)性提出GCP20世紀(jì)80年代日本和歐洲制定并實施GCP1991年ICHGCP1993年WHOGCP1999年實施2003年新版GCPGCP核心概念GCP是世界上用于規(guī)范藥物臨床試驗的的通行規(guī)則，是臨床試驗全過程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：方案設(shè)計組織、實施監(jiān)測、稽查記錄、分析總結(jié)和報告GCP的目的保護(hù)受試者的權(quán)益和保障其安全試驗資料完整、準(zhǔn)確、結(jié)果科學(xué)、可靠GCP的基本原則臨床試驗的實施應(yīng)依據(jù)赫爾辛基

9、宣言中的倫理原則，同時應(yīng)符合GCP及現(xiàn)行管理法規(guī)。試驗開始前，應(yīng)權(quán)衡可預(yù)見的風(fēng)險和不便，只有在受益大于風(fēng)險時才能啟動和繼續(xù)。受試者的權(quán)益、安全、健康是首要考慮，應(yīng)勝過科學(xué)和社會利益。試驗藥物應(yīng)有足夠的臨床及非臨床資料來支持提出臨床試驗臨床試驗應(yīng)具有良好的科學(xué)性、并應(yīng)在試驗方案中明確、詳細(xì)的提出臨床試驗的實施應(yīng)與倫理委員會批準(zhǔn)的方案一致給予受試者醫(yī)療保障及為受試者作出醫(yī)療決定是醫(yī)生的職責(zé)每位參與試驗的人員均應(yīng)在教育、培訓(xùn)和經(jīng)驗方面具有資格來完成任務(wù)受試者參加試驗前獲得其自愿給出的知情同意全部臨床試驗資料應(yīng)以能確保其被準(zhǔn)確報告、解釋及核對的方式來記錄、處理和保存對可識別受試者的保密性記錄進(jìn)行保護(hù)，

10、并遵從現(xiàn)行法規(guī)中關(guān)于隱私權(quán)和保密性的規(guī)則試驗用藥應(yīng)依據(jù)現(xiàn)行的GMP進(jìn)行生產(chǎn)、管理和保存。應(yīng)根據(jù)方案使用應(yīng)建立并實施確保臨床試驗質(zhì)量的程序系統(tǒng) ICH GCP試驗受試者得到充分保護(hù)試驗具有良好的科學(xué)性、慎密的設(shè)計和恰當(dāng)?shù)姆治鲈囼灢僮饕?guī)范且有記錄提高臨床研究的質(zhì)量和項目競爭力有利于管理部門的監(jiān)督有利于提高醫(yī)療水平，擴(kuò)展臨床醫(yī)藥學(xué)知識違背GCP受試者不能得到保護(hù)，且處于危險中收集的資料缺乏可信度 藥監(jiān)部門會否認(rèn)該試驗臨床試驗費用增加等GCP確保GCP的重要作用321臨床試驗中的各方職責(zé)申辦方熟悉政策管理法規(guī)和實施細(xì)則，了解臨床試驗指南，保證臨床試驗符合法規(guī)向所有臨床試驗參與者報告任何安全性信息保存臨

11、床試驗有關(guān)的記錄和報告，控制被試藥物的發(fā)放質(zhì)量控制和質(zhì)量保證數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計分析、注冊申請研究者入選受試者并執(zhí)行知情同意保證試驗設(shè)施、設(shè)備及人員、保證研究時間、處理和報告嚴(yán)重不良事件收集、記錄并報告數(shù)據(jù)、管理試驗用藥品，撰寫總結(jié)報告?zhèn)惱砦瘑T會按照公證對待、尊重人格、力求使受試者最大限度收益和盡可能避免傷害的原則對臨床研究項目進(jìn)行獨立、稱職和及時的審查，并監(jiān)查臨床試驗項目是否按照已批準(zhǔn)的方案進(jìn)行實施和操作。監(jiān)查者監(jiān)督研究者按試驗程序進(jìn)行負(fù)責(zé)確定CRF表記錄及數(shù)據(jù)有效，與病歷上記錄一致督促研究人員在收集臨床數(shù)據(jù)時遵守優(yōu)良臨床試驗規(guī)范負(fù)責(zé)保存受試藥物的收發(fā)、使用以及其他處理的準(zhǔn)確記錄部分責(zé)任可轉(zhuǎn)移給C

12、RO部分責(zé)任可轉(zhuǎn)移給SMO臨床試驗是一個數(shù)據(jù)產(chǎn)生的過程探索、驗證、再探索、再驗證、循序漸進(jìn)每一階段設(shè)計均要符合總體研發(fā)策略，前期研究為后續(xù)研究提供支持性數(shù)據(jù)應(yīng)能回答前期設(shè)計提出的問題Pre-clinicalPhase IPhase Iia Phase IIbPhase IIIPhase IV有效性毒性藥動-藥效耐受性人體藥動-藥效有效性與安全性劑量/暴露-響應(yīng)劑量調(diào)整治療指數(shù)療效確證區(qū)域差異治療指數(shù)安全性 確定性 不確定性臨床試驗內(nèi)容 研究策略、方案名稱、目的 受試者選擇 樣本量 給藥途徑 給藥方案 研究者 研究風(fēng)險的考慮 方案的調(diào)整臨床試驗設(shè)計的關(guān)鍵點 隨機(jī) 盲法 對照藥 受試者選擇 研究終

13、點：主要終點、次要終點 用藥及隨訪時間 臨床界值的確定 統(tǒng)計分析方法隨機(jī)化分組 目的： 排除分組中的偏性，均衡組間的影響預(yù)后的因素。 方法： 隨機(jī)數(shù)字表，計算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字表。 分層分段均衡隨機(jī)法對照組設(shè)置 陽性對照劑陽性對照劑 安慰劑對照劑安慰劑對照劑制劑特點制劑特點 已知有效藥 無活性物質(zhì) 目的目的 避免因檢查或判 排除非藥物引起的 斷指標(biāo)不敏感 效應(yīng)（精神因素、病情 造成假陰性 變動）避免假陽性用途用途 急性、慢性試驗 適于慢性（特別疼痛） 或藥效較弱或療效不 確切的藥物陽性對照藥的選擇 已在國內(nèi)上市銷售的藥品 藥理作用及其機(jī)制與受試藥相同或相似者 藥品應(yīng)為該藥的主導(dǎo)產(chǎn)品 一類新藥最好以

14、當(dāng)前公認(rèn)的療效確切，安全性好的代表藥為對照。目的：保證成功地建立對治療效果的推論盲法及其選擇不盲：開放性試驗，受試者和研究者均知道分組 情況。單盲：受試者或研究者一方被盲（常為受試者）。雙盲：受試者和研究者均不知道分組情況。雙盲雙模擬法.多中心研究 目的：避免中心特異性，結(jié)果更具有人群普遍性1.試驗方案由各中心的主要參加者制定。2.各中心同期進(jìn)行試驗。3.各中心樣本數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求。4.相同程序管理藥品等。5.建立標(biāo)準(zhǔn)化的評價方法。多中心研究統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原則 各中心試驗組和對照組病例數(shù)的比例應(yīng)與總樣本的比例相同。 當(dāng)主要指標(biāo)可能受影響時，必要時需要進(jìn)行一致性檢驗。 中心效應(yīng)：CMH方法。研究目

15、的 臨床試驗包括廣泛的研究內(nèi)容，一個隨機(jī)對照試驗研究僅能解決1-2個主要問題。 不同類新藥的不同期試驗研究的目的不同。 必須明確本次臨床試驗要解決的問題，研究結(jié)束時能對問題作出回答。受試者選擇（1）入選標(biāo)準(zhǔn)：在、期試驗中，目標(biāo)適應(yīng)癥患者。 診斷標(biāo)準(zhǔn)：專業(yè)學(xué)科公認(rèn)的（會議決議、教材等） 診斷標(biāo)準(zhǔn)，藥品臨床研究指導(dǎo)原則。“金標(biāo)準(zhǔn)”方法（2）排除標(biāo)準(zhǔn)： 主要是干擾藥物反應(yīng)的機(jī)體因素及環(huán)境因素 機(jī)體因素：生理（體質(zhì)、年齡、性別等） 病理因素（消化道、心血管 系統(tǒng)及肝腎功能障礙等）、 遺傳因素。 環(huán)境因素：藥物相互作用、吸煙等。目的： 排除影響研究藥物療效和安全性評估的因素。（3）退出標(biāo)準(zhǔn) 從醫(yī)學(xué)角度考

16、慮受試者有必要終止試驗。（重要器官功能異常、過敏反應(yīng)、病情加重、不良反應(yīng)等）。 受試者要求停止參加試驗（自愿原則）。（4）剔除標(biāo)準(zhǔn) 不符合“入選標(biāo)準(zhǔn)”的受試者 未用藥或用藥極少（如10%）退出者， 剔除病例不列入療效分析中，因藥品不良反應(yīng)而退出者應(yīng)納入不良反應(yīng)的分析中。病例數(shù)：治療組、對照組（按統(tǒng)計 學(xué)要求、國家有關(guān)規(guī)定）。給藥方案 根據(jù)期及期臨床研究結(jié)果，確定藥物給藥途徑、劑量及療程。 給藥途徑對照藥及試驗藥一致（2類新藥除外）。 需要基礎(chǔ)治療者，對照組與試驗組基礎(chǔ)治療方案必需一致（如抗癌藥、輔助治療藥等）。觀察項目及指標(biāo) 主要觀察指標(biāo)與試驗?zāi)康闹苯酉嚓P(guān)。 次要觀察指標(biāo) 復(fù)合觀察指標(biāo) 全局評

17、價指標(biāo) 替代指標(biāo)主要指標(biāo)無法直接測量， 用于間接反映臨床效果的觀察指標(biāo)。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)具有臨床意義的療效分析標(biāo)準(zhǔn) 藥品臨床研究指導(dǎo)原則 公認(rèn) 國際 國內(nèi)不良事件與藥物不良反應(yīng)不良事件： 試驗過程中，出現(xiàn)任何有害或非期望的反應(yīng)，不一定與研究藥品有關(guān)，但要及時記錄、處理，嚴(yán)重者應(yīng)向有關(guān)部門反映。肯定、很可能和可能三級、可列入不良反應(yīng)統(tǒng)計。肯定、很可能和可能三級、可列入不良反應(yīng)統(tǒng)計。性質(zhì)與嚴(yán)重程度與文獻(xiàn)或上市批文不一致，或根據(jù)藥物特性預(yù)料不到的任何劑量下導(dǎo)致以下情形：死亡、危及生命、住院或住院時間延長、功能障礙、其后代出現(xiàn)先天異常、其他臨床試驗中受試者出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件 規(guī)定劑量正常使用過程中產(chǎn)生的

18、有害而非所期望的、與藥品使用有因果關(guān)系的反應(yīng)統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析集統(tǒng)計分析方法等比較的類型 優(yōu)效性（superiority）檢驗 試驗藥對照藥 等效性（equivalence）檢驗 試驗藥對照藥 非劣效性(non-inferiority)檢驗 試驗藥 對照藥試驗過程前期準(zhǔn)備（包括方案設(shè)計、研究者會議）試驗項目接收，實施準(zhǔn)入審查制度倫理委員會審核試驗啟動（批件、協(xié)議書、啟動會）入組和隨訪監(jiān)查員訪視文件管理藥物和標(biāo)本管理不良事件管理總結(jié)資料保存臨床試驗的關(guān)鍵環(huán)節(jié)臨床試驗的關(guān)鍵環(huán)節(jié) 知情同意書 原始資料和病例報告表 方案和GCP依從性 不良事件和嚴(yán)重不良事件 藥品管理 管理文件更新知情同意書1、受試者在

19、接受以試驗為目的醫(yī)療程序前在知情同意書上簽名和 注明日期及時間。2、研究者(談話醫(yī)生)在知情同意書上簽名和注明日期及時間。3、知情同意書上填寫研究者聯(lián)系信息 。4、證人簽字（必要時）。5、監(jiān)護(hù)人簽字（必要時）。6、知情同意必須告知的內(nèi)容。7、將受試者簽署的知情同意書的原件保存在適當(dāng)?shù)牡胤?。原始資料范圍 原始資料是所有關(guān)于某個研究對象的原始文件，數(shù)據(jù)(“原始”數(shù)據(jù))和記錄。它們組成了有關(guān)受試者的醫(yī)療情況，治療和進(jìn)展?fàn)顩r的“總圖”，包括： 住院病歷門診病歷門診病歷實驗室報告（包括診斷報告，如實驗室報告（包括診斷報告，如X-線和心電圖自動儀器上記錄的數(shù)據(jù)）線和心電圖自動儀器上記錄的數(shù)據(jù)）受試者日記受

20、試者日記發(fā)藥記錄發(fā)藥記錄手術(shù)報告等手術(shù)報告等原始資料目的和原則原始資料是證實受試者真實性的基本文件原始資料是證實受試者真實性的基本文件 (即即 受試者確有受試者確有其人，并患有該病其人，并患有該病), 證實研究數(shù)據(jù)的真實性證實研究數(shù)據(jù)的真實性 原始資料必須就以下內(nèi)容提供文字記錄：原始資料必須就以下內(nèi)容提供文字記錄： 受試者參加臨床試驗受試者參加臨床試驗 診斷診斷 所有的研究性治療過程所有的研究性治療過程 不良事件不良事件 進(jìn)展和對試驗治療的反應(yīng)進(jìn)展和對試驗治療的反應(yīng) 收集并編輯所有的信息，并將方案要求的數(shù)據(jù)記錄到病例報告表上收集并編輯所有的信息，并將方案要求的數(shù)據(jù)記錄到病例報告表上原始資料核對

21、 確保方案要求的數(shù)據(jù)被準(zhǔn)確的收集在病例報告表上，并且同原始資料一致的過程同原始資料一致的過程.原則原則確保確保”研究者保存了受試者身份、臨床觀察指標(biāo)、實驗室檢研究者保存了受試者身份、臨床觀察指標(biāo)、實驗室檢查和藥物接收和分發(fā)的記錄查和藥物接收和分發(fā)的記錄”確保確?！把芯空甙磿r、恰當(dāng)和準(zhǔn)確提交支持試驗藥物安全性和研究者按時、恰當(dāng)和準(zhǔn)確提交支持試驗藥物安全性和有效性的報告有效性的報告”為達(dá)以上目的，應(yīng)審閱具有代表性的一定數(shù)量的病例報告為達(dá)以上目的，應(yīng)審閱具有代表性的一定數(shù)量的病例報告表并且將其同原始資料對比表并且將其同原始資料對比原始資料核對 確保所有原始資料和病例報告表按時完成，干凈清晰，由研究人

22、員簽字 確保所有病例報告表上填寫的內(nèi)容可以同原始資料核查, 數(shù)據(jù)同原始資料一致 解釋所有的漏填處, 任何數(shù)據(jù)的偏差或不一致, 缺失的訪視或步驟, 和任何一次嘗試聯(lián)絡(luò)失訪病人的記錄 記錄任何劑量或治療改變 確保所有不良事件、伴隨用藥和受試者健康狀態(tài)的改變都被記錄病例報告表病例報告表（CRF）書面記錄系統(tǒng)數(shù)據(jù)收集工具記錄受試者按方案要求的所有信息電子病例報告表（eCRF） 填寫要求只有那些被指定的研究人員可以在CRF上 填寫或更正數(shù)據(jù)，通常這一工作由臨床研究協(xié)調(diào)員承擔(dān)。將原始數(shù)據(jù)抄寫在病例報告表時，應(yīng)該格外仔細(xì)，以保證可讀性，這一點非常重要應(yīng)在受試者訪視后盡早完成病例報告表容易出現(xiàn)的問題原始資料/

23、記錄表上的數(shù)據(jù)不支持病例報告表上的記錄數(shù)據(jù)丟失或不完整病例報告表上的數(shù)據(jù)不正確數(shù)據(jù)填錯了地方數(shù)據(jù)填錯了地方數(shù)據(jù)抄錯數(shù)據(jù)抄錯未按時間要求提交 只有被授權(quán)的人可以填寫病例報告表改正指導(dǎo)正確方法正確方法:在錯誤記錄上劃一橫線在錯誤記錄上劃一橫線填寫正確的數(shù)據(jù)填寫正確的數(shù)據(jù)姓名縮寫簽字，簽日期姓名縮寫簽字，簽日期不要不要 涂改涂改, 或使用涂改液或其他任何可以遮蓋原始記或使用涂改液或其他任何可以遮蓋原始記錄的方法錄的方法錯誤方法錯誤方法:使用涂改液覆蓋和刮掉原始記錄使用涂改液覆蓋和刮掉原始記錄方案/GCP依從性研究者遵守研究方案和所有批準(zhǔn)的增補(bǔ)案, 確保每個受試者的原始資料已恰當(dāng)和充分地表明受試者符合

24、所有入組條件并且沒有違反入組條件確保同方案、標(biāo)準(zhǔn)操作程序和GCP的偏差被恰當(dāng)?shù)挠涗浐蜏贤〞嫱ㄖ獋惱砦瘑T會和監(jiān)查員任何同方案的偏差或方案的改變，并在管理文檔中保存相關(guān)往來記錄確保研究單位采取了適當(dāng)?shù)拇胧┓乐蛊畹脑俅伟l(fā)生確保研究者入組合格的病人存儲和清點運(yùn)送運(yùn)送收到日期、數(shù)量、接收人序號、批號或其它確認(rèn)號試驗藥情況及失效期、儲存符合藥物儲存條件 保證足夠的試驗藥物存放安全，限制人員接觸清點接收、發(fā)放和回收藥物數(shù)量的詳細(xì)記錄評估受試者是否正確使用藥物和是否存在依從性問題發(fā)生SAE時迅速找出懷疑藥物保存試驗藥物接收、發(fā)放、回收和處置的所有記錄藥物管理這一信息應(yīng)當(dāng)同時記錄在受試者的原始資料、病例報告

25、表、藥物清點和發(fā)放記錄上不良事件管理AE應(yīng)從簽署知情同意書開始算起AE包括癥狀、體征、疾病和實驗室檢查判斷實驗室檢查結(jié)果是否有臨床意義是根據(jù)醫(yī)生治病的角度還是從所做臨床試驗的角度考慮？哪些異常值標(biāo)為“有臨床意義”（CS） -服藥后發(fā)現(xiàn)的；或基線評估時存在，并在研究開始后加重的（伴隨臨床癥狀、使試驗用藥調(diào)整、改變伴隨用藥）AE記錄的要素：AE的醫(yī)學(xué)描述、開始日期、結(jié)束日期、與研究藥物的關(guān)系、是否需要治療、伴隨用藥等，在病歷和CRF上記錄，注意AE應(yīng)盡量使用診斷名稱而不是癥狀。AE隨訪管理文件更新和保管更新研究人員的簡歷，研究者協(xié)議，人員簽字頁和研究人員責(zé)任表完成并保管所有監(jiān)查員的訪視記錄(如，啟動訪視，監(jiān)查訪視等), 和保證監(jiān)查員和研究者在記錄上簽字完成并保管研究人員參加研究培訓(xùn)的記錄 (如研究者會，啟動訪視等)獲取最新的試驗室證書和試驗室正常值(恰當(dāng)?shù)?, 并在管理文檔中存檔根據(jù)需要保管儀器的校對和維護(hù)的記錄, 和保證其更新和準(zhǔn)確將與監(jiān)查員和倫理委員會的有關(guān)嚴(yán)重不良事件報告的聯(lián)絡(luò)記錄保存在管理文檔中; 其中應(yīng)該包括