干擾素與肝病-河北大三陽醫(yī)院課件

1、干擾素與肝病-河北大三陽醫(yī)院石家莊華山醫(yī)院第一頁，共三十四頁。干擾素與肝病-河北大三陽醫(yī)院第二頁，共三十四頁。干擾素與肝病-河北大三陽醫(yī)院清除或轉(zhuǎn)化(zhunhu)有毒物質(zhì): 氨 膽紅素 激素 藥物 毒素 貯藏(zhcng)功能: 葡萄糖 脂溶性維生素 葉酸 維生素B12 銅 鐵調(diào)節(jié)功能: 調(diào)節(jié)血糖 膽固醇合成和分泌: 白蛋白 凝血因子 轉(zhuǎn)運蛋白 膽固醇 膽汁 葡萄糖 補體第三頁，共三十四頁。干擾素與肝病-河北大三陽醫(yī)院肝炎肝炎(n yn)第四頁，共三十四頁。干擾素與肝病-河北大三陽醫(yī)院病毒性肝炎（Viral hepatitis） 一組以肝損害為主的傳染病一組以肝損害為主的傳染病多種多種嗜肝病

2、毒引起（甲、乙、丙、丁、戊）引起（甲、乙、丙、丁、戊）臨床特點：乏力、納差、肝腫大、肝功能異常臨床特點：乏力、納差、肝腫大、肝功能異常(ychng)、可有黃疸（無癥狀感染，常見）可有黃疸（無癥狀感染，常見）第五頁，共三十四頁。干擾素與肝病-河北大三陽醫(yī)院病理變化：肝臟炎癥和壞死為主。不同傳播途徑： 甲型、戊型 糞口 途徑傳播 乙型、丙型、丁型血液(xuy)、體液為主（胃腸外途徑傳播）不同的預后： 甲、戊型急性；乙、丙、丁型慢性，肝硬化和肝細胞癌。 第六頁，共三十四頁。干擾素與肝病-河北大三陽醫(yī)院病毒性肝炎病毒性肝炎(n yn)(n yn)在我國危害極大在我國危害極大我國乙肝病毒感染者逾我國乙肝

3、病毒感染者逾1.21.2億億 10%10%乙型肝炎患者乙型肝炎患者(hunzh)(hunzh)近近3 3千萬千萬每年近每年近 30 30萬萬 人死于肝炎人死于肝炎(n yn)(n yn)或肝癌或肝癌病毒性肝炎在我國各類傳染病中發(fā)病率最高病毒性肝炎在我國各類傳染病中發(fā)病率最高第七頁，共三十四頁。干擾素與肝病-河北大三陽醫(yī)院第八頁，共三十四頁。干擾素與肝病-河北大三陽醫(yī)院第九頁，共三十四頁。干擾素與肝病-河北大三陽醫(yī)院第十頁，共三十四頁。干擾素與肝病-河北大三陽醫(yī)院This Khmer woman died of hepatoma, four months after arriving in a

4、refugee camp in Thailand.第十一頁，共三十四頁。干擾素與肝病-河北大三陽醫(yī)院二、病毒性肝炎二、病毒性肝炎(n yn)的治療的治療治療原則：治療原則：在一般對癥支持治療的基礎在一般對癥支持治療的基礎(jch)上，有效的抗病上，有效的抗病 毒治療是關鍵。毒治療是關鍵。治療的最高目標（不是唯一目標）：乙肝治療的最高目標（不是唯一目標）：乙肝HBV DNA陰轉(zhuǎn)，陰轉(zhuǎn)， 肝臟肝臟病理病理(bngl)改變恢復，病情穩(wěn)定；丙肝改變恢復，病情穩(wěn)定；丙肝HCVRNA轉(zhuǎn)陰。轉(zhuǎn)陰。常用藥物常用藥物 -干擾素（干擾素（INF- ）拉米夫定拉米夫定(Lamivudine)（賀普?。ㄙR普丁）阿德

5、福韋酯、替比夫定、恩替卡韋阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋FDA批準批準（一）慢性乙肝的抗病毒治療（一）慢性乙肝的抗病毒治療第十二頁，共三十四頁。干擾素與肝病-河北大三陽醫(yī)院（二）慢性丙型病毒性肝炎（二）慢性丙型病毒性肝炎(n yn)的抗病毒治療的抗病毒治療 目前國際公認的藥物： INF- 宜大劑量(jling)、長療程（612個月） 療 效 急性丙肝的抗病毒治療與利巴韋林合用可能(knng)提高療效第十三頁，共三十四頁。干擾素與肝病-河北大三陽醫(yī)院第十四頁，共三十四頁。干擾素與肝病-河北大三陽醫(yī)院 在20世紀60年代,人們(rn men)根據(jù)IFN的來源以及其對酸耐受程度將干擾素分為型和型2類

6、。迄今為止,型干擾素已發(fā)現(xiàn)IFN-、IFN-、IFN-、IFN-、IFN-、IFN-6種類型,而型卻只發(fā)現(xiàn)IFN-1種。人們(rn men)還發(fā)現(xiàn)IFN-存在著多種結(jié)構序列不同的亞型,分別命名為1、2、3、 2a、2b等,目前已鑒定IFN-的亞型至少有23種。最近新發(fā)現(xiàn)的IFN-被認為是一族新的干擾素,國際最新分類標準里將它命名為型干擾素,它分為3種亞型,分別為IFN-1、IFN-2和IFN-3。第十五頁，共三十四頁。干擾素與肝病-河北大三陽醫(yī)院 干擾素的分子量為20100 kD,不能通過普通透析膜,但可通過濾器,比病毒顆粒小。干擾素一般在56、30 min不被滅活,-20可長期保存(bocn

7、)。型干擾素耐酸,在pH值為2.010.0中很穩(wěn)定。型干擾素有嚴格的種屬特異性,不耐酸,不耐熱,在pH值為2.0時極易破壞,在56、30 min即被破壞。第十六頁，共三十四頁。干擾素與肝病-河北大三陽醫(yī)院干擾素一般由150160個氨基酸組成,含17種氨基酸。干擾素的一般特性:干擾素屬于分泌性蛋白(dnbi);干擾素是誘生蛋白;干擾素具有廣譜性。第十七頁，共三十四頁。干擾素與肝病-河北大三陽醫(yī)院 IFN-各亞型均含有165166個氨基酸殘基,結(jié)構相似,無糖基,分子量約為19 kD左右,不同(b tn)種屬之間的同源性為70%左右。IFN-分子含有4個半胱氨酸(Cys),在第99和199位半胱氨酸

8、之間形成2個分子內(nèi)二硫鍵。第十八頁，共三十四頁。干擾素與肝病-河北大三陽醫(yī)院 IFN-主要由活化(huhu)的T淋巴細胞和NK細胞產(chǎn)生,絲裂原以及抗原特異性刺激T細胞克隆均可產(chǎn)生IFN-。在蛋白質(zhì)水平上,人成熟IFN-分子由143個氨基酸殘基組成,第十九頁，共三十四頁。干擾素與肝病-河北大三陽醫(yī)院 不同組織或細胞產(chǎn)生(chnshng)干擾素的多少以及產(chǎn)生(chnshng)干擾素的早晚與誘導物的種類有很大關系。脾、血液、腎、腦、肝臟、心肌、骨骼肌等的上皮細胞和成纖維細胞。第二十頁，共三十四頁。干擾素與肝病-河北大三陽醫(yī)院 干擾素的產(chǎn)生受細胞基因的控制,由于細胞DNA中干擾素基因抑制物與干擾素基因

9、結(jié)合,抑制復制系統(tǒng),因此,通常干擾素基因處于被抑制狀態(tài)。在誘生劑的作用下,抑制解脫(jitu),干擾素操縱子開始轉(zhuǎn)錄,合成mRNA, mRNA迅速轉(zhuǎn)移至細胞漿,在核糖體上轉(zhuǎn)譯成干擾素前體,切除信號肽后,成熟的干擾素分泌到細胞外。目前已知干擾素誘生劑可分為病毒誘生劑、雙鏈RNA誘生劑(如PHA-植物血凝素、ConA-刀豆素)、代謝物誘生劑和一些病原菌等。第二十一頁，共三十四頁。干擾素與肝病-河北大三陽醫(yī)院干擾素不是直接與靶分子發(fā)揮作用,而首先要與靶細胞表面的受體相結(jié)合,通過信號傳遞,引發(fā)一系列特定的生化反應,刺激細胞內(nèi)多種效應蛋白質(zhì)分子合成,從而發(fā)揮干擾素的功能(gngnng)。目前所知,干擾素

10、受體(IFNR)分為2類:一類為型IFN受體,即IFN-/受體;另一類為型IFN受體,即IFN-受體。第二十二頁，共三十四頁。干擾素與肝病-河北大三陽醫(yī)院抗病毒作用 干擾素具有廣譜抗病毒作用,但其本身并非直接抗病毒物質(zhì)。病毒感染首先導致干擾素的產(chǎn)生,同時病毒感染細胞導致被感染細胞的死亡、崩解,干擾素也隨之釋放,其分子向附近擴散,并隨血液循環(huán)(xu y xn hun)至全身。干擾素與周圍細胞膜上的受體結(jié)合,起著第一信號作用,活化細胞腺苷酸環(huán)化酶,促使cAMP的形成。cAMP作為第二信使,從而激活細胞內(nèi)抗病毒機制,產(chǎn)生一組抗病毒蛋白。蛋白激酶、磷酸二脂酶和2-5寡腺苷酸合成酶是第二信使。第二十三頁

11、，共三十四頁。干擾素與肝病-河北大三陽醫(yī)院抗病毒作用型干擾素的抗病毒作用最強,主要是通過旁分泌作用,病毒感染的細胞分泌干擾素保護鄰近細胞不再受感染,即干擾素使鄰近細胞處于抗病毒狀態(tài),而IFN-的抗病毒作用有種屬特異性。通常,作用于同一種屬的細胞時活性最強,其種屬屏障比IFN-、IFN-嚴格。IFN-能夠誘導病毒感染的細胞表達病毒抗原,增加(zngji)免疫系統(tǒng)識別和殺傷感染細胞的能力。第二十四頁，共三十四頁。干擾素與肝病-河北大三陽醫(yī)院免疫調(diào)節(jié)作用干擾素具有很強的免疫調(diào)節(jié)作用,尤其是IFN-是重要的免疫調(diào)節(jié)因子。干擾素可以調(diào)節(jié)T、B淋巴細胞的免疫功能,小劑量起促進作用,大劑量起抑制作用。干擾素

12、可增加(zngji)免疫球蛋白IgG的受體表達,從而有利于巨噬細胞對抗原的吞噬和K、NK細胞對靶細胞的殺傷以及T、B淋巴細胞的激活,增強機體的免疫應答能力。第二十五頁，共三十四頁。干擾素與肝病-河北大三陽醫(yī)院抗腫瘤作用主要表現(xiàn)在:抑制腫瘤(zhngli)的增殖,但需連續(xù)使用才有效;干擾素能改變瘤細胞表面的性能,誘發(fā)新的抗原,從而易被免疫監(jiān)視系統(tǒng)識別并加以排斥;抑制腫瘤細胞增生;通過免疫調(diào)節(jié),增強機體的抗腫瘤能力。第二十六頁，共三十四頁。干擾素與肝病-河北大三陽醫(yī)院其他生物學作用除了上述的主要功能外,干擾素還有其他的一些功能。如能抑制細胞生長,這種活性參與其對癌癥和感染的抑制作用。目前還未鑒定出

13、由干擾素誘導產(chǎn)生的,直接參與抗增殖活性的基因產(chǎn)物,但IFN-能針對細胞周期控制體中的特異因子發(fā)生作用,包括(boku)c-myc、Prb、D3和cdc25A蛋白來抑制細胞的增殖。干擾素具有抑制或促進細胞凋亡的雙重活性,發(fā)揮哪種活性取決于細胞的分化狀態(tài)等因素。第二十七頁，共三十四頁。干擾素與肝病-河北大三陽醫(yī)院IFN-對皮膚(p f)基底細胞癌和鱗狀上皮細胞癌的根除率分別達到80%90%和97%。IFN-是干擾素中抗HBV病毒最強的,是治療丙肝的首選藥物。IFN-適于治療多發(fā)性硬化。干擾素還應用于消化道癌、肝癌、生殖道沙眼衣原體感染、表淺膀胱癌、尖銳濕疣、皮膚(p f)病、血液系統(tǒng)疾病、艾滋病等

14、相關綜合治療。第二十八頁，共三十四頁。干擾素與肝病-河北大三陽醫(yī)院干擾素治療的絕對禁忌證包括：妊娠、精神病史 (如嚴重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病、治療前中性(zhngxng)粒細胞計數(shù)1.0109/L和治療前血小板計數(shù)50109/L。干擾素治療的相對禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、既往抑郁癥史、未控制的糖尿病、未控制的高血壓、總膽紅素51mol/L特別是以間接膽紅素為主者。第二十九頁，共三十四頁。干擾素與肝病-河北大三陽醫(yī)院1流感樣癥候群 表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN，或在注

15、射干擾素同時服用解熱鎮(zhèn)痛藥，以減輕流感樣癥狀。隨療程進展，此類癥狀可逐漸減輕或消失。2一過性骨髓抑制 主要表現(xiàn)為外周血白細胞 (中性粒細胞) 和血小板減少。如中性粒細胞絕對計數(shù)1.0109/L，血小板50109/L，應降低IFN 劑量；12周后復查，如恢復，則逐漸增加至原量。如中性粒細胞絕對計數(shù) 0.75109/L，血小板30109/L，則應停藥。對中性粒細胞明顯降低者，可試用粒細胞集落刺激因子(ynz)(G-CSF)或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(ynz) (GM-CSF)治療。第三十頁，共三十四頁。干擾素與肝病-河北大三陽醫(yī)院3精神異常 可表現(xiàn)為抑郁、妄想癥、重度焦慮等精神病癥狀。因此，使用

16、干擾素前應評估(pn )患者的精神狀況，治療過程中也應密切觀察?？挂钟羲幙删徑獯祟惒涣挤磻?，但對癥狀嚴重者，應及時停用IFN 。4干擾素可誘導產(chǎn)生自身抗體和自身免疫性疾病 包括抗甲狀腺抗體、抗核抗體和抗胰島素抗體。多數(shù)情況下無明顯臨床表現(xiàn)，部分患者可出現(xiàn)甲狀腺疾病 (甲狀腺功能減退或亢進)、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風濕性關節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等，嚴重者應停藥。 第三十一頁，共三十四頁。干擾素與肝病-河北大三陽醫(yī)院5其他少見的不良反應 包括腎臟損害(snhi) (間質(zhì)性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發(fā)癥 (心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等，發(fā)生上述反應時，應停止干擾素治療。第三十二頁，共三十四頁。干擾素與肝病-河北大三陽醫(yī)