從臨床批件到生產(chǎn)批件

1、從臨床批件到生產(chǎn)批件-制藥企業(yè)如何進(jìn)行新藥臨床研究(2011-11-0814:14:04)轉(zhuǎn)載標(biāo)簽：雜談?wù)拈_始王廷春：從臨床批件到生產(chǎn)批件-制藥企業(yè)如何進(jìn)行新藥臨床研究主持人：下面請廣州搏濟(jì)新藥臨床研究中心總經(jīng)理王廷春總經(jīng)理，他演講的題目是：從臨床批件到生產(chǎn)批件-制藥企業(yè)如何進(jìn)行新藥臨床研究。謝謝王總給我們報(bào)告。王延春：非常感謝受組委會邀請，就新藥臨床研究給大家做一個(gè)交流，我演講的題目是：從臨床批件到生產(chǎn)批件一一制藥企業(yè)如何進(jìn)行新藥臨床研究。大家都知道我們企業(yè)搞新藥，最終的目的是要拿到質(zhì)量證書和生產(chǎn)批文，然后上市銷售，只有到這個(gè)時(shí)候，才可以產(chǎn)生利潤，在以前所有的都是投入。作為企業(yè)如何進(jìn)行新藥

2、研發(fā)和臨床研究？大致分幾個(gè)問題跟大家交流：第一個(gè)怎么樣選臨床批件？第二個(gè)我拿到這張批件以后用什么樣方式進(jìn)行臨床研究？第三個(gè)我們?nèi)绾芜x擇CRO公司，第四個(gè)和CRO公司合作當(dāng)中應(yīng)該注意哪些問題？新藥開發(fā)是一個(gè)時(shí)間很長的過程，我們以前都說美國開發(fā)一個(gè)新藥需要十幾年的時(shí)間。在幾年以前，我們都覺得那是很長的時(shí)間，我都覺得是一個(gè)不可接受的時(shí)間。但是現(xiàn)在不知道大家有沒有感受，在中國如果你想搞一個(gè)創(chuàng)新藥物的話，沒有十年時(shí)間也是不可能出來的。所以根據(jù)這樣的情況，對于有一定實(shí)力的企業(yè)，尤其對于一些營銷企業(yè)來說，怎么樣走一個(gè)捷徑比較快的取得生產(chǎn)批文，利用別人已經(jīng)有的研究結(jié)果這是比較好的選擇。一個(gè)項(xiàng)目到立項(xiàng)到拿到臨床

3、批件大概需要四五年時(shí)間，如果拿到臨床批件以后選擇這個(gè)項(xiàng)目開始進(jìn)行后續(xù)的研究，實(shí)際上是為企業(yè)贏得了五年的時(shí)間。我們在選擇臨床批件的時(shí)候應(yīng)該注意的一些問題，第一個(gè)臨床研究批件是國家發(fā)的，有一段時(shí)間曾經(jīng)是兩年，但是后來藥品注射辦法修改以后，又改成三年，現(xiàn)在基本上認(rèn)為臨床研究批件從頒發(fā)至日起三年內(nèi)是有效的。如果臨床研究批件超過了這個(gè)有效期，是需要重新向SPDA申報(bào)的。我們在選擇臨床批件的時(shí)候，如果看到臨床批件超過了這個(gè)時(shí)限的話，應(yīng)該說是不能要的。大家看到這個(gè)批件日期是06年的，如果這個(gè)項(xiàng)目現(xiàn)在開始進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，應(yīng)該說是失效的。第一，操作這個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)的時(shí)候，很多醫(yī)院會告訴你，這個(gè)批件已經(jīng)過期了我們不做這

4、個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)。第二，如果能把這個(gè)環(huán)節(jié)躲過去，即使你做了臨床實(shí)驗(yàn)，你報(bào)到國家，他也可能會不接受你的臨床實(shí)驗(yàn)資料，或者說給你退審，這就是一個(gè)非常嚴(yán)重的問題。首先要把握臨床批件，一定是沒有過期的。當(dāng)然有些臨床批件雖然是過期了，但是它已經(jīng)進(jìn)行了一定的操作，通常大家用一種方法，先找了藥物臨床實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)，先定了方案，先在國家食品藥品監(jiān)督管理局進(jìn)行備案，如果這種前提下通常大家還是認(rèn)可的。第二，臨床前研究工藝資料與實(shí)際是否相一致。因?yàn)槲覀冃滤庨_發(fā)經(jīng)歷了幾個(gè)階段，尤其前些年是比較混亂的階段，那些天的臨床研究批件申報(bào)的資料和實(shí)際的工藝可能會有出入，特別是07年以前的臨床研究批件，這是我們需要注意的。現(xiàn)在任何一個(gè)項(xiàng)目，

5、你報(bào)產(chǎn)的時(shí)候，或者是批產(chǎn)的時(shí)候，會對你進(jìn)行現(xiàn)場核查，就是動態(tài)核查。按照你申報(bào)資料上寫的工藝，要求你做一遍，達(dá)到你的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的。如果他實(shí)際的工藝和申報(bào)的工藝是有出入的話，這個(gè)是不會給你發(fā)生產(chǎn)批文的。要采取措施，我們要選擇一個(gè)臨床批件，實(shí)際上最好的辦法是先跟他談一個(gè)初步的意向合同，或者哪怕先支付一些定金也好，讓他把工藝告訴你，你做一些驗(yàn)證，這樣是比較保險(xiǎn)的。第三，新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，在以往研究開發(fā)過程中，有些可能是對大生產(chǎn)情況不是特別了解，把質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)定得非常高。比如說有些中藥他買到了非常地道的藥材確實(shí)可以達(dá)到這樣的含量，但是大生產(chǎn)的時(shí)候是不一定能夠達(dá)到這樣的要求的，這也是一個(gè)要注意的問題。第四，穩(wěn)定性的

6、問題，不管是中藥，還是化藥都存在這個(gè)問題。按照我們的工藝生產(chǎn)出來的藥品，去檢驗(yàn)是沒有問題的，達(dá)到了我們的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。但是過了半年以后，或者一年以后，變了，比如說我們很多中藥里面含有揮發(fā)性成分這些東西，過了半年或者你在市場上正在銷售，你定的有效期兩年，藥檢所抽檢發(fā)現(xiàn)有效成分降低，判定不合格產(chǎn)品，這樣會受到很大的損失，有些化藥也是一樣的。第五，特殊設(shè)備問題，有些藥物尤其是很多高等院校這些老師們開發(fā)的品種，是根據(jù)學(xué)校的很多機(jī)器設(shè)備是比較先進(jìn)的，他采取了一些比較高精尖的儀器，這些情況可能在大生產(chǎn)的時(shí)候不一定能夠達(dá)得到，看上去是非常漂亮的項(xiàng)目，但是放在你的工廠是不一定合適的，這些都是需要注意的。第六

7、，臨床實(shí)驗(yàn)的難度，這一塊可能是很多人沒有想到的。剛才說的藥學(xué)方面的問題，可能在座的都能夠想得很多，但是買一個(gè)臨床批件，一定要考慮臨床實(shí)驗(yàn)的難度。這些包括幾個(gè)方面都要考慮，比如說病種的發(fā)病率，疾病的數(shù)量，疾病的療程，還有能力問題，對照藥問題，研究費(fèi)用的問題，這些都是需要我們購買臨床批件時(shí)候需要考慮的。例如：頭抱曲松鈉的臨床實(shí)驗(yàn)要求非常高的，雖然感染是高發(fā)的，但是符合國家要求的這些疾病是非常少的。比如要求復(fù)方抗生素，要求首先要有細(xì)菌，要培養(yǎng)良性，第二細(xì)菌要對單方要耐藥，第三這個(gè)細(xì)菌對復(fù)方藥敏感，第四先用單方用三天沒有效才可以用你的復(fù)方，這樣臨床實(shí)驗(yàn)難度就非常非常大了。又例如：雷諾嗪的批件，國家明確

8、要求按照一類型做臨床實(shí)驗(yàn)，要做一二三期，而且雷諾嗪治療冠心病的，要求做平板運(yùn)動，這樣造成臨床實(shí)驗(yàn)難度非常大，要病人在跑步機(jī)上做一些運(yùn)動，運(yùn)動到什么時(shí)間，就是出現(xiàn)心絞痛的癥狀，或者是出現(xiàn)心肌缺血心電圖表現(xiàn)為止，因?yàn)閺V州珠江醫(yī)院有人體檢懷疑他是冠心病，就讓他做這個(gè)運(yùn)動，做著做著這個(gè)人覺得不舒服，結(jié)果到ICU搶救，結(jié)果搶救沒過來，所以類似這樣的品種操作起來難度是非常大的。另外，癌癥要求的臨床實(shí)驗(yàn)是非常周的，不僅僅讓你觀察瘤體大小，有些病人還需要跟蹤到他死亡，然后看這個(gè)藥物和已經(jīng)上市的藥物比較有沒有延長這些腫瘤病人的生存時(shí)間，這樣的項(xiàng)目做起來也是非常難做的。這是氨酸納泰（音），在中國CT當(dāng)中要求參考利

9、來設(shè)計(jì)方案做這個(gè)實(shí)驗(yàn)，我們嘗試用這種方法做臨床實(shí)驗(yàn)，連續(xù)兩次就被卡住了，說不能用這種方案。糖尿病人如果吃口服藥物不好情況下要打這個(gè)藥，一組病人是打這個(gè)藥，另外一組病人打生理鹽水，打四個(gè)月到六個(gè)月，所以這樣的項(xiàng)目操作起來非常難的。第六，要收購一個(gè)臨床批件還要密切注意國外的一些動態(tài)，尤其是三類藥，這個(gè)藥品在國外使用情況好不好？療效好不好？醫(yī)生反映怎么樣？FDA有沒有一些新的消息？07年美國FDA發(fā)布的藥品警示中有很多被認(rèn)為是非常好的藥物也出現(xiàn)了一些不良反應(yīng)，比如說促紅素是治療貧血的，腎衰的病人貧血很難抑制的，用促紅素是可以得到很好的效果?，F(xiàn)在用于腫瘤病人，就是化療引起的貧血，但是這個(gè)促紅素現(xiàn)在就發(fā)

10、現(xiàn)高劑量可以引起心臟和血管的問題，目前我們正在操作一個(gè)項(xiàng)目，這個(gè)促紅素是治療腫瘤化療引起的貧血。本來我們以為這個(gè)項(xiàng)目是比較容易做的，但是做著做著，突然有一份雜志發(fā)表了一篇文章，說打這個(gè)促紅素可以促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移，臨床醫(yī)生看到這樣一份報(bào)告就不樂意做這個(gè)實(shí)驗(yàn)了，所以關(guān)注國外的動態(tài)對于選擇臨床批件也是非常重要的。第七，評估一下中藥臨床批件還要注意哪些？我想中藥1類新藥風(fēng)險(xiǎn)是很大的，通常是做成中藥注射劑，現(xiàn)在審批起來是難度非常大,要求你從研發(fā)每一個(gè)環(huán)節(jié)，包括臨床實(shí)驗(yàn)，你一定是細(xì)心又細(xì)心把各種可能的情況都要考慮清楚。另外，關(guān)于中藥臨床批件有五類和六類究竟選什么的問題，實(shí)際上六類更符合中醫(yī)理論的，就是中藥復(fù)

11、方制劑，五類就是從某一類藥里面提取的有效成分。六類可能有更好的療效，但是目前從科技部導(dǎo)向來說，還是更傾向于更純的藥物。另外八類、九類批件怎么樣取舍，中藥八類指改劑型。要判斷改劑型的藥物，或者仿制藥物有沒有必要投入進(jìn)行臨床二三期研究。第八，評估化藥新藥的一些藥品，買臨床批件，尤其是化藥要注意一些情況，尤其是三類藥（在國外上市，在國內(nèi)沒有上市的）。但是它上市的國家對能不能在中國獲得批準(zhǔn)是非常重要的。如果美國、日本、歐盟上市的，基本上在中國獲得批準(zhǔn)的可能性是80%,甚至?xí)?。但是如果在印度、韓國、包括俄羅斯這些國家上市的，在中國獲批準(zhǔn)的可能性就大大降低了。第二個(gè)問題化藥1.5類復(fù)方抗生素的研究風(fēng)險(xiǎn)

12、和難度是非常大的。第三個(gè)化藥3.2類復(fù)方臨床研究有特殊的要求，會造成研發(fā)成本增加。比如羅紅霉素分散片，最早拿到批件是03、04年，一直到最近才有一家獲批，核批的過程是非常艱難和曲折的。為什么？就是因?yàn)樗怯《壬鲜械漠a(chǎn)品，從項(xiàng)目本身來說是一個(gè)抗生素加上化痰藥，對呼吸系統(tǒng)疾病，細(xì)菌感染，然后伴有咳痰的癥狀是比較有效的。因?yàn)檫@是印度的產(chǎn)品，就是要額外增加更多的研究。頭抱嚷腭鈉，國家局為了這種復(fù)方抗生素專門出了一個(gè)文件，指導(dǎo)復(fù)方抗生素如何進(jìn)行研究，在這以前大家做的不是非常規(guī)范，但是這個(gè)文出來以后，如果按照文的要求來做，這樣一個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)的投入大概要超過一千萬，所以這也是一個(gè)很高的門檻，很多人就放棄這個(gè)項(xiàng)

13、目了。但是風(fēng)險(xiǎn)和機(jī)遇是并存的，頭抱嚷腭鈉-按照國家44號文第一個(gè)做出來的復(fù)方抗生素。獲得批準(zhǔn)以后，據(jù)說保證金可以收到幾千萬人民幣，這樣的一些項(xiàng)目確實(shí)是風(fēng)險(xiǎn)和機(jī)遇是并存的。第七，生物制品項(xiàng)目評估，生物制品比較特殊，生物制品從1類到12類都是要求進(jìn)行一到三期臨床實(shí)驗(yàn)，上市以后繼續(xù)進(jìn)行四期臨床實(shí)驗(yàn)，病例數(shù)是兩千例，這些是大家要注意的一些問題。然后13類到15類才是指定型三期臨床研究。如果你想買一個(gè)1類的生物制品，他很可能看到這個(gè)臨床批件，他只允許您做一期臨床研究，一類的生物制品國家通常是分期審批。大家看到這個(gè)批件是就是一個(gè)生物制品的7類，可能我做二期三期就行了，實(shí)際上也要做一二三期的，三次審批通常不

14、會低于三年時(shí)間。作為營銷企業(yè)如果想選臨床批件實(shí)驗(yàn)要注意一些問題，我們公司樓上我們鄰居其中有一些臨床實(shí)驗(yàn)是我們幫他們做的，確實(shí)取得很好的效益，但是也存在著一些問題，包括營銷企業(yè)怎么樣跟生產(chǎn)企業(yè)合作好的問題。所以，我覺得這些品種盡量要選擇新藥品種去做，不要選擇仿制和改劑型，有一個(gè)人是我很好的朋友，能不能把我落在企業(yè)幾個(gè)品種轉(zhuǎn)出去，我說為什么轉(zhuǎn)出去？他說這個(gè)藥廠兩個(gè)股東，兩個(gè)股東打起架來，鬧矛盾，所以現(xiàn)在生產(chǎn)藥品沒法生產(chǎn)也沒法銷售，想轉(zhuǎn)出來。后來我一看全是仿制和改劑型的，我說這樣的品種沒辦法轉(zhuǎn)出來，只有把這個(gè)企業(yè)收購掉，才有可能品種歸到你門下。但是新藥是可以安全新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓的要求來進(jìn)行轉(zhuǎn)讓，所以你選

15、擇新藥來做這些研究，再放到某個(gè)廠里面，即使將來給這個(gè)企業(yè)有什么矛盾，或者白己將來白己有藥廠，想轉(zhuǎn)到白己藥廠都是有途徑可以轉(zhuǎn)出來的。但是在這種情況下也要注意一些問題，你選擇這個(gè)企業(yè)要具備一些基本的條件，包括劑型吻合，能夠有相關(guān)的技術(shù)力量，這是很必要的，另外還要可靠。目前，中國情況生產(chǎn)企業(yè)只認(rèn)藥廠，不認(rèn)最后誰出的錢，誰投資的，都不認(rèn)，只能落在藥廠。還要可控，我們作為營銷企業(yè)你們一定有很多辦法可以控制，不能太離譜了。再一個(gè)，選擇這個(gè)藥最好有一定的美譽(yù)度，聲譽(yù)要比較好。第二個(gè)大問題，醫(yī)藥企業(yè)選擇了臨床批件以后怎么樣進(jìn)行臨床研究？有三種辦法可以做。第一種辦法白己做，這都是符合要求的，招一些監(jiān)察員開展臨床

16、研究，這些也是可以的。但是我覺得如果要這么做，首先，這個(gè)企業(yè)要有足夠的實(shí)力，第二，要有持續(xù)的后續(xù)項(xiàng)目，如果準(zhǔn)備未來幾年可能有十個(gè)項(xiàng)目，我就建議你白己招一批人馬這樣做，可能還是一個(gè)比較好的選擇。第三，就是專業(yè)人才。這樣做的優(yōu)點(diǎn)，有利于你的醫(yī)院以及這些專家建立比較好的關(guān)系，通過臨床實(shí)驗(yàn)，確實(shí)提前可以和這些專家把關(guān)系建立起來，有利于以后的一些銷售，也可能會節(jié)省一些成本。缺點(diǎn)就是開始的時(shí)候肯定是經(jīng)驗(yàn)不足，進(jìn)度也不盡理想，風(fēng)險(xiǎn)還是比較大的。第二種辦法，委托銷售公司進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，目前在中國委托基本上是完全委托，跟其他公司簽了合同以后，藥廠基本上不太介入臨床研究的事情，這是一種方式。CRO公司有比較專業(yè)化的

17、隊(duì)伍和網(wǎng)絡(luò)資源比較豐富，通常比藥廠白己做研究周期會有所縮短。僅憑CRO公司，他通常和我們藥廠定期的匯報(bào)，如果只聽這些匯報(bào)的話，你可能不能了解這個(gè)項(xiàng)目的全貌，有些什么問題你可能也不能夠及時(shí)地發(fā)現(xiàn)。我們推薦的方式還是和CRO公司合作的方式，整個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)組織和監(jiān)察由CRO來做，但是我們藥廠一定要有白己人員和CRO公司對接，協(xié)調(diào)，甚至要對CRO這些工作狀況和成果進(jìn)行稽查，這是非常必要的。目前CRO公司還是比較多的，大體可以分為幾類，第一類外資的CRO公司，比如目前在中國有昆泰，有PPD,總部在美國排上市公司，昆泰每年?duì)I業(yè)收入八九十億美元，跨國公司全球一百多個(gè)國家都有它的辦事機(jī)構(gòu)，確實(shí)實(shí)力非常強(qiáng)大，這一

18、類外資公司在中國目前也有幾家。第二類就是合資類型的CRO公司，有一些人員是在國外待過的，對國際多中心，對國外臨床實(shí)驗(yàn)要求了解得比較多一些。應(yīng)該說也是一個(gè)很好的合作伙伴，但是他們的價(jià)格通常是比較高的，無論是外資公司和合資公司，這種價(jià)格通常是比較高的，甚至外資公司可以用其高來形容。第三類是本土優(yōu)秀的CRO公司，但是目前在中國不算非常多，我們認(rèn)為就是五到十家，甚至不超過五家，也有這樣的說法。第四類就是本土普通的CRO公司，有名有姓正在經(jīng)營的，有些已經(jīng)死掉了，沒有人在干活的可能就更多。在這么幾類CRO公司里面我們怎么樣選擇？主要看它綜合的實(shí)力，首先就是資金和規(guī)模，資金和規(guī)模是項(xiàng)目的保障。一個(gè)CRO公司

19、如果只是有幾個(gè)人或者十幾個(gè)人，實(shí)際上都是一個(gè)不穩(wěn)定的CRO公司，因?yàn)樾滤幣R床實(shí)驗(yàn)也是比較漫長的時(shí)間。如果進(jìn)行一二三期臨床的話，通常要三年到四年的時(shí)間，四年以后這個(gè)公司還會不會存在？這都是需要我們考慮的。另外CRO行業(yè)本身在蓬勃發(fā)展的行業(yè)，所以對人才的需要是非常多的，這樣造成CRO公司之間相互挖腳也是非常明顯的。CRO人員流動也是比較多的，這樣也是要注意的。如果一個(gè)項(xiàng)目委托給一個(gè)CRO公司，這個(gè)項(xiàng)目沒做完已經(jīng)換了三波人，這樣對項(xiàng)目的質(zhì)量也是有影響的。第三，要看專業(yè)性，首先是既往的經(jīng)驗(yàn)，看他已經(jīng)完成了多少項(xiàng)目，有沒有完成過同類的項(xiàng)目。一個(gè)CRO公司的經(jīng)驗(yàn)完全靠項(xiàng)目逐漸積累的。再一個(gè)就是團(tuán)隊(duì)，如果C

20、RO公司有一個(gè)完善的架構(gòu)，對它質(zhì)量的保證是非常有用處的，通常的CRO公司會有醫(yī)學(xué)部，有監(jiān)察部門，負(fù)責(zé)跟醫(yī)院溝通協(xié)調(diào)的，會有一個(gè)質(zhì)量控制部門，然后會有一個(gè)統(tǒng)計(jì)分析部門，分工非常明確的。這樣的環(huán)環(huán)相扣，相互制約，按照流水線，標(biāo)準(zhǔn)的SOP,按照SOP出來的這些東西通常不會有大問題的，如果是一個(gè)草臺班子那就確實(shí)不能保障了。另外CRO公司服務(wù)意識也非常重要的，CRO公司確實(shí)就是靠服務(wù)取勝，通過給藥廠或者我們新藥申報(bào)者提供服務(wù)來獲得白己的利潤和生存的空間，所以這個(gè)服務(wù)是非常重要的。以上我說的那些所有的方面，你不可以只聽CRO公司的營銷人員給你介紹，最好是你做一次實(shí)地的考察。所以我建議如果你想做一個(gè)新藥臨床

21、實(shí)驗(yàn)的項(xiàng)目，可以先通過電話，通過搜集一些CRO公司的信息，然后從里面挑出你認(rèn)為還可以的CRO公司進(jìn)行初步的溝通，再從里面挑出一些你認(rèn)為更好的，可以進(jìn)行一次實(shí)地考察，這樣最后再決定你要不要把項(xiàng)目放給誰。另外要提醒，如果你在百度上搜索CRO公司的話，我提醒大家注意的就是排名第一個(gè)的往往不是實(shí)力最強(qiáng)的那一個(gè)，因?yàn)楝F(xiàn)在百度競價(jià)排名搞得非常厲害，誰出錢多誰就可以跑到第一頁，這一塊是要提醒大家的。如果是國內(nèi)注冊的產(chǎn)品，如果這個(gè)產(chǎn)品在中國注冊，建議選國內(nèi)優(yōu)秀的CRO公司，我把分類的第三類，不建議選那些太小的CRO公司，如果希望在國外注冊，建議一定是要選擇外資的CRO公司，最起碼要選擇合資的CRO公司，他們可

22、能對外國，尤其是美國注冊的要求可能知道得會更清晰一些，這樣就不會走很多彎路。但是不管是選擇內(nèi)資CRO公司，還是外資CRO公司，都離不了我們企業(yè)需要有人做跟蹤和做稽查，不要過分的相信CRO公司。當(dāng)然對CRO公司來說，選擇了一個(gè)有規(guī)模的CRO公司，肯定是質(zhì)量的保證的一部分。第四個(gè)，醫(yī)藥企業(yè)如何跟CRO公司合作雙贏，剛才我聽王總的報(bào)告，這種項(xiàng)目的洽談實(shí)際上不是價(jià)格的談判，而是一個(gè)合作，我覺得非常好。我們研發(fā)一個(gè)項(xiàng)目，準(zhǔn)備買到臨床批件，是不是把合同簽到CRO公司就萬事大吉了，也不是的，確實(shí)合同簽了以后是合作的開始。首先，我介紹一下中國進(jìn)行臨床研究的現(xiàn)狀。目前，中國臨床研究可以分成幾個(gè)階段，在2000以

23、前就是起步階段，因?yàn)?7年、98年的時(shí)候才有新藥審批辦法，那時(shí)候國家藥監(jiān)局把地方的批藥權(quán)利收回國家所有，才要求進(jìn)行比較規(guī)范的臨床實(shí)驗(yàn)。所以2000年以前都是一個(gè)新藥臨床研究的起步階段，大家對什么是隨機(jī)，什么是雙盲，怎么樣模擬都不清楚。但是甚至連CRO公司都非常少，藥廠想做一個(gè)什么項(xiàng)目，找醫(yī)院，醫(yī)院的研究者也不知道該怎么做。當(dāng)時(shí)曾經(jīng)和這些醫(yī)生一起找資料，怎么樣確定這些方案，確實(shí)那時(shí)候是在探索階段。然后2000年一2006年實(shí)際上是一個(gè)發(fā)展階段，確實(shí)這個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)越來越多，但實(shí)際上也是一個(gè)最混亂的階段。200吟一200弭怎么混亂？我們當(dāng)初GDP定得非常好的，但是當(dāng)初國家藥監(jiān)局對臨床實(shí)驗(yàn)沒有嚴(yán)格監(jiān)管，

24、做了臨床實(shí)驗(yàn)以后，報(bào)告報(bào)給藥監(jiān)局，到新藥審批中心，報(bào)告寫得很漂亮，就批產(chǎn)了，當(dāng)時(shí)批產(chǎn)率是百分之百，所以當(dāng)時(shí)你這個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)只要做出來，都可以批，甚至你只要寫出來都可以批。因?yàn)闆]有監(jiān)管所以出現(xiàn)混亂狀況，有投機(jī)取巧，弄虛作假的，什么樣的情況都有。但是從07年以后，這個(gè)方向徹底變了。06、07年國家藥監(jiān)局有一個(gè)核查，就是大規(guī)模的核查，基本上對臨床前的進(jìn)行核查，對臨床實(shí)驗(yàn)劃了一個(gè)范圍，很多的項(xiàng)目都包含在這個(gè)為里面的進(jìn)行核查。通過這個(gè)核查以后，發(fā)現(xiàn)了很多的問題，然后從此一下子就變了。變成逐步的規(guī)范，我們覺得確實(shí)從07年到現(xiàn)在臨床實(shí)驗(yàn)規(guī)范多了，但是同時(shí)又有一個(gè)傾向，就是矯枉過正，國家藥監(jiān)局連白己審批的藥物臨

25、床實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)都不信任了，所以現(xiàn)在就導(dǎo)致你這個(gè)新藥一旦要上報(bào)產(chǎn)，首先要現(xiàn)場核查，做實(shí)驗(yàn)的醫(yī)院進(jìn)行核查，核查細(xì)致到什么程度呢？不是說填了CRO表就夠了，以前只看總結(jié)報(bào)告，現(xiàn)在除了看總結(jié)報(bào)告，要看統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告，還要看你的數(shù)據(jù)庫，還要到醫(yī)院看，醫(yī)院看什么呢？要看你填的CRF表，就是每個(gè)病人一本資料，還有看研究病例，如果是住院病例要檔案室把住院病例調(diào)出來，跟你前面填的CRF表是不是對的，要去核查。另外看CRF表上有驗(yàn)單，看了表還要看電腦里面是不是有存筆，現(xiàn)在核查得這么嚴(yán)格的程度。還有有受施者病人打電話，如果有兩三個(gè)人說沒做過，或者不知道，他就判你這個(gè)項(xiàng)目做假。我們曾經(jīng)有一個(gè)項(xiàng)目，我們做的阿昔洛市當(dāng)初做的生

26、殖器皰疹，有些病人說沒做過，他就說病人都不承認(rèn)，就沒想到你這個(gè)本身是一個(gè)性病，他可能來就診的時(shí)候，本身就留的電話就不真實(shí)。所以經(jīng)過我們反復(fù)溝通協(xié)調(diào)，這個(gè)項(xiàng)目保住了，但是電話和病人溝通這個(gè)傳統(tǒng)一直延續(xù)到現(xiàn)在，都沒有變。但是現(xiàn)在據(jù)我了解他們已經(jīng)把這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)降低了，打10個(gè)電話，如果有5個(gè)說是這樣的，他基本上不會再判你這個(gè)項(xiàng)目是做假了。從這個(gè)角度來看可以看到目前確實(shí)對臨床研究這一塊是矯枉過正，我僅僅舉這個(gè)例子是操作過程的矯枉過正過程。要找一個(gè)上市藥物對照，如果找出來跟上市藥物療效相當(dāng)，那認(rèn)為是要批的，但是現(xiàn)在不一樣了，現(xiàn)在如果想搞一個(gè)新藥，拿已經(jīng)上市的藥物對照，兩個(gè)藥效沒有差異，他就覺得你這個(gè)藥別上市

27、了。你一定要做出來比已經(jīng)上市的藥物有什么優(yōu)勢，要么你療效比他好，要么你副作用比它低，我感覺這一塊來講也是有點(diǎn)矯枉過正。國家要求這么嚴(yán)，研究基地怎么樣，國家目前臨床研究水平怎么樣？應(yīng)該說比07年以前是有大幅度的提高，但是實(shí)際來講中國的臨床研究水平與歐美發(fā)達(dá)國家比還是存在不小的差距。中國某個(gè)藥廠拿幾百萬做臨床實(shí)驗(yàn)了不得了，但是跨國公司一個(gè)新藥臨床要投入一億美金，兩億美金，這種投入是不一樣的。所以這種投入的不一樣，就導(dǎo)致了研究者對待項(xiàng)目的認(rèn)真程度也是不一樣的。我們做安定復(fù)位子（音），我們給醫(yī)院提供的費(fèi)用每例六千塊錢人民幣，感恩素（音）給的費(fèi)用記得差不多三千美金，當(dāng)時(shí)我記得匯率差不多是7,就是兩萬多塊

28、錢人民幣。研究者主要精力是看病，不是做這些工作，另外他認(rèn)為你給他的錢不夠多，所以他對這個(gè)事情上的用心程度是不夠的。另外，中國誠信體系欠缺，處罰機(jī)制不明確，實(shí)際上也是一個(gè)問題。目前在中國作為有關(guān)藥物出了問題找廠家，包括06、07年核查的時(shí)候很多項(xiàng)目被干掉了，這個(gè)責(zé)任誰來擔(dān)，藥廠來擔(dān)。這些基地，這些醫(yī)院沒有一家被處罰的。當(dāng)然國家曾經(jīng)想過取消某兩家醫(yī)院的藥物臨床實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)的資質(zhì)，但是對于不了了之，基本上沒有任何一家醫(yī)院因?yàn)樽龅牟灰?guī)范，或者出現(xiàn)虛假的資料被處罰的。所以這些我覺得也都是限制新藥臨床水平提高的一些因素，但是目前似乎這個(gè)有所改觀。據(jù)說現(xiàn)在有些醫(yī)院白己定出來的，如果臨床實(shí)驗(yàn)這個(gè)資料如果做假的話，

29、就取消這個(gè)職業(yè)醫(yī)師資格，所以現(xiàn)在還是好很多的。一個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)如果要想做好，跟CRO簽合同以后，還有許多事情是需要注意。首先作為我們申報(bào)者和CRO公司你要明確責(zé)任，各司其職，不要認(rèn)為我這個(gè)項(xiàng)目委托CRO了，我就萬事大吉了。臨床實(shí)驗(yàn)責(zé)任由誰承擔(dān)，事情由誰促進(jìn)，都需要有一個(gè)明確的責(zé)任。在中國有一個(gè)特殊性，臨床方案設(shè)計(jì)由CRO公司來完成的，在歐美國家這類臨床實(shí)驗(yàn)由藥廠由藥廠來確定的。中國很多藥廠如果借助于研究者力量定這個(gè)方案，這個(gè)方案確實(shí)還是不錯(cuò)的。但是研究者對這個(gè)法規(guī)的把握往往并不是非常的到位，再加上研究者不愿意花很多精力去考慮這個(gè)方案，所以最后定這個(gè)方案也不一定是最好的方案。目前中國CRO公司要承擔(dān)

30、一個(gè)額外責(zé)任，幫企業(yè)把臨床實(shí)驗(yàn)關(guān)。另外，進(jìn)度，如果委托CRO公司的話，是由CRO公司來做的。第二點(diǎn)，建立順暢的溝通渠道。臨床研究確實(shí)是個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)工程，這個(gè)過程中出現(xiàn)各種各樣的問題，申報(bào)者和CRO公司最好各指定一個(gè)項(xiàng)目負(fù)責(zé)人由他們進(jìn)行溝通，如果必要兩個(gè)項(xiàng)目負(fù)責(zé)人都可以直接匯報(bào)給雙方的高層，這樣發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)解決。第三，事實(shí)上共擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)，開發(fā)新藥一定有它固有的風(fēng)險(xiǎn)，這些風(fēng)險(xiǎn)有時(shí)候不是通過委托，或者是一些其他的方式可以規(guī)避的。所以一定要實(shí)事求是分擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)，不要寄希望于通過一紙合同就把所有的風(fēng)險(xiǎn)推給CRO公司了，那也是不現(xiàn)實(shí)的。有些藥廠給你多少錢，你保我拿到證書，這是沒辦法的，這個(gè)過程中會遇到很多問題，包括療效的問題，包括副作用的問題，甚至包括你想不到的問題，只能按照法規(guī)的要求對現(xiàn)在審評人員進(jìn)行把握，但是兩三年做出來之后可能它的要求又變了，這也都是需要我們注意的。但是有一個(gè)原則，收益和風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該呈正比，一定要活楚新藥開發(fā)成功是我們生產(chǎn)企業(yè)或者銷售企業(yè)我們是得到了利潤的大頭，所以理應(yīng)我們在承擔(dān)更多的風(fēng)險(xiǎn)。第四，給予CRO公司合理的利潤空間，高價(jià)格并不一定有高質(zhì)量。不要認(rèn)為我給他一個(gè)其高的價(jià)格就給你