保肝藥物思美泰作用和機制探討

1、關(guān)于保肝藥物思美泰作用和機制探討現(xiàn)在學習的是第一頁，共19頁肝細胞攝取、轉(zhuǎn)運功能膽汁粘稠性膽管阻塞微粒體功能膽酸羥化肝細胞膜結(jié)構(gòu)改變、膜流動性 Na+-K+ -ATP酶 肝細胞骨架功能和完整性受損毛細膽管收縮無力膽汁淤積膽汁淤積許國銘 中華消化雜志 2000；20（5）：336現(xiàn)在學習的是第二頁，共19頁Arias IM. Ion transport into and out of the liver; 1983現(xiàn)在學習的是第三頁，共19頁現(xiàn)在學習的是第四頁，共19頁微管破壞微絲破壞連接系統(tǒng)受損現(xiàn)在學習的是第五頁，共19頁S-腺苷蛋氨酸（SAMe）已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了近50年。人們對它的認識已經(jīng)從“甲基

2、供體”逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)檎{(diào)控肝細胞生長、凋亡和分化的重要代謝物。SAMe對于生物體進程有著廣泛的影響，從金屬解毒和兒茶酚胺的代謝，到膜流動性、基因表達、細胞生長、分化以及凋亡，所有這些被Cantoni稱之為“S-腺苷蛋氨酸的王國” 現(xiàn)在學習的是第六頁，共19頁與含CBS結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)結(jié)合SAMe基反應甲基反應與mRNA核開關(guān)結(jié)合多胺合成SAMe（思美泰）的分子結(jié)構(gòu)現(xiàn)在學習的是第七頁，共19頁THF:四氫葉酸；5,10-MTHF:5,10-亞甲基四氫葉酸；5-MTHF:5-甲基四氫葉酸 ; NADP-:輔酶；NADPH:還原性輔酶；SAH:S-腺苷同型半胱氨酸; MTA:S-腺苷蛋氨酸 現(xiàn)在學習的是第八

3、頁，共19頁SAMe對于細胞生長、凋亡，腫瘤壞死因子表達的種種作用，MTA(甲硫腺苷)也能夠起到相同的作用。SAMe在體外非常不穩(wěn)定，半衰期很短，很快就轉(zhuǎn)變成MTA。相反的是，MTA非常穩(wěn)定，很快被吸收。SAMe是甲基供體，多胺合成的前體，而MTA則抑制甲基化和多胺合成。 現(xiàn)在學習的是第九頁，共19頁HGFAMP脂肪酸合成酶肝細胞生長因子代謝SAMeAMPK PSAMe可能通過調(diào)節(jié)AMPK的磷酸化，從而來調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)及糖類代謝平衡以及肝細胞的生長。 HGF:肝細胞生長因子AMP：腺苷一磷酸AMPK:AMP激活蛋白激酶現(xiàn)在學習的是第十頁，共19頁HGPAMPK磷酸化HuR細胞周期蛋白D1DNA合

4、成激活SAMe蛋白磷酸酶激活抑制HGP：肝細胞生長因子；AMPK:腺苷一磷酸激活蛋白激酶外源性的SAMe的攝入，可以防止肝切除術(shù)后SAMe的急速下降，此時肝臟DNA的合成被抑制。此外，外源性SAMe還能防止大鼠肝細胞癌的發(fā)生，抑制肝癌細胞的生長，阻斷肝細胞生長因子的促有絲分裂作用。 在肝細胞中，SAMe的水平和細胞分化狀態(tài)有關(guān)，靜息狀態(tài)細胞SAMe含量高，而增值殖的肝細胞中SAMe的含量低。 現(xiàn)在學習的是第十一頁，共19頁SAMe和MTA對于正常肝細胞和肝癌細胞凋亡不同作用的兩種機制。 PP1分解亞基mRNASR蛋白去磷酸化調(diào)控SAMe MTA誘導肝細胞Bcl-xL抗細胞凋亡誘導肝癌細胞(He

5、pG2)Bcl-xs促細胞凋亡目標基因拼接甜菜堿甲基轉(zhuǎn)移酶甲硫氨酸抑制現(xiàn)在學習的是第十二頁，共19頁氧化應激、CYP4502E1線粒體功能肝損傷（肝癌、脂肪肝）基因敲出小鼠模型顯示，肝臟長期缺少SAMe會使肝臟易于發(fā)生損傷，出現(xiàn)脂肪性肝炎以及肝細胞癌MAT活性SAMe現(xiàn)在學習的是第十三頁，共19頁動物試驗證明SAMe可用于：治療酒精性肝病，減少GSH的損耗及肝損傷；改善半乳糖、對乙酰氨基酚以及硫代乙酰胺誘導的肝臟毒性和以及缺血再灌注誘導的肝損傷；減少四氯化碳所造成的肝纖維化；減少動物肝細胞癌模型肝細胞增生?，F(xiàn)在學習的是第十四頁，共19頁醫(yī)療保健研究和質(zhì)量機構(gòu)支持SAMe用于：減輕瘙癢癥；妊娠期膽汁淤積；其它原因的高膽紅素血癥?，F(xiàn)在學習的是第十五頁，共19頁Gnmt基因敲除小鼠和GNMT基因突變的病人中，均顯示出SAMe代謝的減弱，這一現(xiàn)象會導致脂肪性肝炎，加劇肝細胞凋亡，纖維化，發(fā)生肝細胞癌癥。GNMT的多態(tài)性（1289位的胞嘧啶突變?yōu)樾叵汆奏ぃ┡c肝細胞癌相關(guān)。 肝臟需要維持一定數(shù)量的SAMe，SAMe太多或太少都將導致肝損傷。 現(xiàn)在學習的是第十六頁，共19頁闡明SAMe代謝減弱是如何導致肝損傷的分子機制，那么這將有助于找出SAMe的新靶點 ；研究SAMe藥理劑量的作用機制以及哪些作用是由MTA介導的；SAMe的作用（可能是MTA）在化學預防肝細胞癌上