干擾素出現(xiàn)的背景

1、干擾素出現(xiàn)的背景病毒肆虐的年代1918年流感病毒大爆發(fā)時(shí)場(chǎng)景就像弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素一樣，干擾素的出現(xiàn)也充滿了神奇和偶然色彩， 50年代之前由病毒造成的傳染病大流行嚴(yán)重影響了人類(lèi)的健康，僅1918年的一次全球爆發(fā)的流感大流行就造成了4千萬(wàn)人的死亡，此外天花、麻疹、脊髓灰質(zhì)炎等病毒引起的傳染病也是非常流行，然而，人類(lèi)一直沒(méi)有找到一個(gè)象對(duì)抗細(xì)菌感染一樣對(duì)抗病毒的有力武器，索性當(dāng)時(shí)免疫學(xué)的發(fā)展促成了人類(lèi)疫苗的研制成功，通過(guò)疫苗人們成功的抵御住了天花、麻疹、脊髓灰質(zhì)炎的侵襲，然而，對(duì)于流感病毒感染卻一直沒(méi)有取得很好的突破，由于流感病毒容易變種的原因，流感疫苗一直未能研發(fā)成功，但仍有很多科學(xué)家在不遺余力的進(jìn)

2、行著流感病毒疫苗及其免疫接種等相關(guān)的研究。干擾素之源干擾素發(fā)明者Alick IsaacsAlick IsaacsAlick Isaacs1921出生于英國(guó)格拉斯哥，1944年畢業(yè)于格拉斯哥大學(xué)藥學(xué)系。畢業(yè)之后，Isaacs 一直在從事病毒相關(guān)的基礎(chǔ)研究，與當(dāng)時(shí)的很多病毒學(xué)家一樣，Isaacs 也將很大的精力投入到了流感病毒相關(guān)的研究，并曾擔(dān)任世界流感中心主任。在1957年Alick Isaacs 和Jean Lindenmann在進(jìn)行流感病毒試驗(yàn)時(shí)發(fā)現(xiàn)雞胚中注射滅活流感病毒后發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)雞胚細(xì)胞膜中生成了一種物質(zhì)，這種物質(zhì)具有“干擾”（英文：interfere）流感病毒感染的作用，當(dāng)時(shí)Isaacs

3、就將這種物質(zhì)稱(chēng)之為“interferon”，也就是我們說(shuō)的干擾素。1957年之后，Isaacs在倫敦國(guó)家醫(yī)學(xué)研究院繼續(xù)從事干擾素相關(guān)研究，而且后續(xù)很多圍繞干擾素進(jìn)行研究并取得一定成就的專(zhuān)家都有與Isaacs共事或在在Isaacs 的研究室（Mill Hill）學(xué)習(xí)的經(jīng)歷，從這個(gè)意義上講，Isaacs可謂是干擾素之源。Isaacs之后的主要研究方向?yàn)楦蓴_素的提純和分離，干擾素的活化機(jī)制，以及干擾素的生化、物理特性等。在1960年代早期，saacs的健康狀況惡化，但他仍堅(jiān)持干擾素相關(guān)研究，直至1967年病逝。殊途同歸干擾素發(fā)現(xiàn)之爭(zhēng)Dr.Yasuichi Nagano1954年，日本東京大學(xué)感染研究

4、所的病毒生物學(xué)家Yasu-ichi Nagano和Yasuhiko Kojima在進(jìn)行牛痘疫苗研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，在將經(jīng)紫外線滅活的牛痘病毒注射到家兔的皮下，之后提取家兔的血液勻漿，再將該勻漿注射給未感染牛痘病毒的家兔，發(fā)現(xiàn)這種勻漿可以使家兔避免牛痘病毒的感染病毒，也就是牛痘病毒的生長(zhǎng)受到了抑制。這種具有病毒抑制作用的勻漿出現(xiàn)在接種病毒后3-5天，后來(lái)他們將這種病毒借種5天后出現(xiàn)具有病毒抑制作用的物質(zhì)稱(chēng)之為“病毒抑制因子”（Virus inhibitory factor），并將該結(jié)果發(fā)表于法國(guó)雜志Journal de la Société de Biologie之上。但之后，兩位生

5、物學(xué)家并未非常重視這方面的研究，文章發(fā)表在法文雜志上，閱讀到此文獻(xiàn)的人也非常有限。更為重要的是有很多后續(xù)的學(xué)者認(rèn)為他們只是發(fā)現(xiàn)了病毒干擾現(xiàn)象，而且當(dāng)時(shí)這兩位生物學(xué)家出現(xiàn)了一個(gè)比較嚴(yán)重的錯(cuò)誤就是認(rèn)為這種“病毒抑制因子”應(yīng)該是一種碳水化合物，當(dāng)然這也與當(dāng)時(shí)他們采用了動(dòng)物體內(nèi)研究的模型而當(dāng)時(shí)缺乏物質(zhì)純化或克隆技術(shù)有關(guān)。干擾素抗病毒作用機(jī)理的探索歷程Robert M. Friedman繼Isaacs發(fā)現(xiàn)干擾素之后，人們對(duì)干擾素抗病毒作用機(jī)理的探索又經(jīng)歷了一個(gè)喜劇而漫長(zhǎng)的過(guò)程，在這個(gè)過(guò)程中，一個(gè)非常重要的人物就是Robert M. Friedman。1958年Friedman畢業(yè)于紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院，在紐約

6、大學(xué)醫(yī)學(xué)院期間，F(xiàn)riedman就對(duì)微生物學(xué)具有非常濃厚的興趣，在其大學(xué)即將畢業(yè)的最后一年，F(xiàn)riedman面臨著一個(gè)重要抉擇選擇一個(gè)適合自己的職業(yè)生涯。當(dāng)時(shí)，很多年輕人最熱衷的選擇就是參軍做軍醫(yī)，但Friedman還是有些困惑。當(dāng)Friedman將其困惑和其老師進(jìn)行溝通后，其老師將其推薦給美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）負(fù)責(zé)微生物研究的Sam Baron博士。Sam Baron博士安排了Friedman在其研究室進(jìn)行面試，面試過(guò)程非常有趣，Sam Baron一邊進(jìn)行自己的實(shí)驗(yàn)，一面與Friedman進(jìn)行交談，期間Friedman幾乎未講

7、一句話，僅僅是在Sam的詢問(wèn)下重復(fù)了兩次自己的名字，然而Sam卻說(shuō)“你的想法非常好，也許我們可以錄用你”。之后，F(xiàn)riedman和Sam共同致力于動(dòng)物從病毒感染中恢復(fù)健康的機(jī)理研究。研究過(guò)程中，他們發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物可以在不產(chǎn)生針對(duì)性抗體的情況下從病毒感染中痊愈，而似乎與與疫苗接種生成保護(hù)性抗體的機(jī)理完全不同。這時(shí)Sam突然決定，要與Friedman一起到英國(guó)倫敦與Isaacs共同研究干擾素，這在當(dāng)時(shí)卻是Friedman第一次聽(tīng)說(shuō)Isaacs和干擾素。之后Friedman在Isaacs的研究室Mill Hill以訪問(wèn)學(xué)者的身份進(jìn)行了兩年的研究，在此期間，F(xiàn)riedman發(fā)現(xiàn)干擾素在動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生于病毒

8、感染的部位，并確定動(dòng)物之所以能從病毒感染中恢復(fù)也是由于干擾素的作用。之后，由于Isaacs受到了嚴(yán)重抑郁癥的影響，F(xiàn)riedman受到Isaacs的指導(dǎo)越來(lái)越少，然而Friedman對(duì)于干擾素的研究并未停止，并在1966到1971期間，發(fā)現(xiàn)干擾素對(duì)病毒的抑制作用主要是干擾素干擾了病毒信使RNA功能，而抑制了蛋白的合成。之后干擾素抗病毒作用的作用機(jī)理才被逐漸展開(kāi)。干擾素的抗病毒應(yīng)用從實(shí)驗(yàn)室研究到臨床實(shí)踐Derek C. Burke在干擾素50年的早期發(fā)展歷程上另外一個(gè)重要人物就是Derek C. Burke，Burke畢業(yè)于美國(guó)耶魯大學(xué)，在其畢業(yè)之后，Burke面臨著與Friedman同樣的困惑

9、，要么參軍，要么工作，在工作方面Burke面臨著兩個(gè)選擇，一個(gè)是進(jìn)行火箭燃料研究，一個(gè)是到位于Mill Hill的國(guó)家衛(wèi)生研究院（National Institute for Medical Research，NIMR）進(jìn)行有關(guān)病毒的生物化學(xué)研究。最后Burke選擇了進(jìn)行病毒學(xué)研究，并在Mill Hill結(jié)識(shí)了Isaacs。在確定自己的研究方向時(shí)，Burke征求了Isaacs的建議，當(dāng)時(shí)Burke本來(lái)想進(jìn)行有關(guān)流感病毒的提純及其發(fā)病過(guò)程等的相關(guān)研究，然而，Isaacs卻建議Burke協(xié)助他一起進(jìn)行干擾素的研究。當(dāng)時(shí)人們對(duì)干擾素的熱情正處于高漲時(shí)期，很多學(xué)者已經(jīng)在考慮如何將干擾素轉(zhuǎn)化為實(shí)際應(yīng)用。

10、當(dāng)時(shí)人們就在設(shè)想是否會(huì)有希望將干擾素發(fā)展成為一個(gè)對(duì)抗病毒感染的抗生素。而且在50年代的英國(guó)還盛傳著另外一個(gè)關(guān)于盤(pán)尼西林的故事盤(pán)尼西林由英國(guó)人發(fā)明，傳到了美國(guó)進(jìn)行了工業(yè)化生產(chǎn)并注冊(cè)了版權(quán)。因此很多英國(guó)學(xué)者就不希望在干擾素領(lǐng)域再發(fā)生這樣的問(wèn)題，因此，很學(xué)者包括Derek C. Burke把精力投入到干擾素的生產(chǎn)流程的研究，也的確在1980左右實(shí)現(xiàn)了通過(guò)人類(lèi)白細(xì)胞進(jìn)行干擾素量化生產(chǎn)，雖然這種生產(chǎn)方式無(wú)法與基因技術(shù)出現(xiàn)后的生物工程生產(chǎn)方式相比，但對(duì)干擾素從實(shí)驗(yàn)室成功的走向臨床卻是有著非常重要的意義。干擾素的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制： 一個(gè)誕生于年休假的傳奇故事Samuel BaronSamuel Baron畢業(yè)于

11、紐約大學(xué)，在其畢業(yè)后的25年間（19551975）一直在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）進(jìn)行宿主免疫防御對(duì)于抵抗感染的相關(guān)研究。1960年，一個(gè)純屬偶然的機(jī)會(huì)，使其研究興趣完全轉(zhuǎn)到了干擾素和人體免疫系統(tǒng)的研究。本來(lái)，Samuel Baron到英國(guó)Mill Hill是去會(huì)見(jiàn)流感病毒的發(fā)現(xiàn)者Andrew博士，并以訪問(wèn)學(xué)者的身份與其共事，然而當(dāng)Samuel Baron到達(dá)英國(guó)的時(shí)候，Andrew博士卻告訴他計(jì)劃有所改變，Andrew博士要退休，并問(wèn)他是否樂(lè)意與Alick Isaacs共事，當(dāng)時(shí)與Isaacs共同發(fā)現(xiàn)干擾素的Jean Linnde

12、nmann已經(jīng)回到了瑞士，不在Mill Hill工作。在這樣的背景下，Samuel Baron將其重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到了干擾素與機(jī)體免疫系統(tǒng)相關(guān)研究之上。也是Samuel Baron與Isaacs的共同研究證實(shí)了干擾素在機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)抗病毒感染中的起著非常重要的作用，也正是他們的研究為干擾素在臨床的應(yīng)用提供了更多的證據(jù)，并為干擾素抗病毒的雙重作用機(jī)理奠定了基礎(chǔ)。使干擾素的臨床應(yīng)用成為可能固執(zhí)的老頭Sidney PestkaSidney Pestka1962年，在完成醫(yī)學(xué)實(shí)習(xí)生的學(xué)業(yè)后，Sidney Pestka進(jìn)入美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）進(jìn)

13、行博士后的工作，在NIH進(jìn)行博士后工作的過(guò)程中，Pestka博士被Samuel Baron等進(jìn)行的干擾素相關(guān)研究工作深深吸引，并于離開(kāi)NIH，進(jìn)入羅氏在新澤西新成立的羅氏研究院之后立即著手展開(kāi)了干擾素的相關(guān)研究。雖然當(dāng)時(shí)人們已經(jīng)知道干擾素是一種蛋白質(zhì)，但對(duì)干擾素的化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)成還一無(wú)所知。基于Pestka實(shí)驗(yàn)室處理mRNA的豐富經(jīng)驗(yàn)，Pestka成功分離出了干擾素的mRNA。1975年，重組DNA技術(shù)得以攻破，Pestka意識(shí)到可以通過(guò)IFN mRNA克隆其cDNA，然后用于干擾素的生物合成。在此同時(shí)，羅氏研究院主席委派Stan Stein和Menachem Rubinstein共同支持Pes

14、tka的研究。在干擾素的提純過(guò)程中，他們遇到一個(gè)問(wèn)題，提純出來(lái)的干擾素粘附在管壁上無(wú)法用傳統(tǒng)的方法如甲醇、乙醇溶解，這時(shí)Pestka建議另兩位化學(xué)家大吃一驚用丙醇溶解，因?yàn)楫?dāng)時(shí)每個(gè)人都知道蛋白質(zhì)不能溶于有機(jī)溶液。然而他們都知道Pestka是一個(gè)非常固執(zhí)的人，如果他提出建議別人不采納，他會(huì)將其交給另外一個(gè)人去執(zhí)行。因此，Stan Stein和Menachem Rubinstein還是決定自己執(zhí)行，結(jié)果他們成功了。1978年，他們將結(jié)果發(fā)表在了Science雜志上。兩個(gè)月之后Pestka等在一個(gè)樣本中成功同時(shí)克隆出干擾素a和干擾素b，并很快與Genentech（羅氏致力于生物工程技術(shù)的子公司）簽訂協(xié)議進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)，也成為第一個(gè)通過(guò)基因工程生產(chǎn)的干擾素，并于1986年獲FDA的認(rèn)可。此后，干擾素分別于1988被FDA批準(zhǔn)用于尖銳濕疣（由疣狀病毒引起的一種病變）的治療，1991年被FDA批準(zhǔn)用于丙型肝炎的治療，1992年被FDA批準(zhǔn)用于乙型肝炎的治療，也成為治療乙肝最早的藥物，至此，乙肝抗病毒治療的序幕正式展開(kāi)。參考文獻(xiàn)：The History of Interferon:An Interview with Sid Pestkahttp:/www.is