周廣喜抗凝藥物治療和預(yù)防缺血性卒中歷史、現(xiàn)狀與進(jìn)展

1、周廣喜抗凝藥物治療和預(yù)防缺血性卒中歷史、現(xiàn)狀與進(jìn)展缺血性卒中抗栓的特異性治療缺血性卒中抗栓的特異性治療 抗血小板抗血小板 溶溶 栓栓 抗凝治療抗凝治療抗凝藥物的作用靶點(diǎn)及發(fā)展歷史抗凝藥物的作用靶點(diǎn)及發(fā)展歷史2008年年 p.o和和 因子抑制劑因子抑制劑20022002年年 磺達(dá)肝素磺達(dá)肝素 iviv（AT+aAT+a）1990年阿加曲班年阿加曲班 iv （）19801980年低分子肝素年低分子肝素 ihih（ AT+a +aAT+a +a）19401940年華法令年華法令 p.o( p.o( , , ,C,S)C,S)19351935年普通肝素年普通肝素 iviv（ AT+a +aAT+a +

2、a）多多靶靶點(diǎn)點(diǎn)向向單單一一靶靶點(diǎn)點(diǎn)發(fā)發(fā)展展抗凝藥物在腦梗死急性期應(yīng)用歷史n19161916年年Jaw McleanJaw Mclean和和 William Henry Howell William Henry Howell 發(fā)明了肝發(fā)明了肝素，素，19351935年年-1937-1937年首次應(yīng)用于抗凝的臨床試驗(yàn)，年首次應(yīng)用于抗凝的臨床試驗(yàn)，1960s1960s廣泛應(yīng)用于各種血栓性疾病。廣泛應(yīng)用于各種血栓性疾病。n19781978年低分子肝素問(wèn)世，年低分子肝素問(wèn)世，19871987年被美國(guó)年被美國(guó)FDAFDA批準(zhǔn)上市批準(zhǔn)上市，與普通肝素相比更安全，生物半衰期長(zhǎng)，不易引，與普通肝素相比更安全，

3、生物半衰期長(zhǎng)，不易引起出血并發(fā)癥等。起出血并發(fā)癥等。急性腦梗死抗凝治療的作用機(jī)制q預(yù)防早期卒中復(fù)發(fā)預(yù)防早期卒中復(fù)發(fā)( (再血再血栓栓塞栓栓塞) )，q阻止神經(jīng)癥狀的惡化阻止神經(jīng)癥狀的惡化( (防防止血栓延長(zhǎng)止血栓延長(zhǎng)) )q改善卒中預(yù)后改善卒中預(yù)后( (改善微循改善微循環(huán)和血供環(huán)和血供) )急性腦梗死抗凝治療的現(xiàn)狀n盡管指南沒有推薦, 抗凝治療急性腦梗死在國(guó)外仍然十分普遍。n1998年Brass教授通過(guò)一項(xiàng)臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)在美國(guó)的教學(xué)醫(yī)院仍使用肝素抗凝療法的占10%，而在其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)竟達(dá)90%以上。n 36 北美醫(yī)學(xué)中心的調(diào)查顯示共有497例急性腦梗死的患者使用了靜脈肝素治療，占同期病人的29%，

4、不同醫(yī)院分布率 （0%-88%)。 使用靜脈肝素的神經(jīng)病學(xué)家美國(guó)280人，加拿大270人。 Stroke. 2006;37:3054-3055.抗凝治療急性腦梗死的爭(zhēng)論焦點(diǎn)n抗凝治療缺血性腦卒中是否無(wú)效？n對(duì)不同的卒中亞型是否應(yīng)區(qū)別對(duì)待？n與傳統(tǒng)抗凝藥物相比較，新型抗凝藥是否安全有效？近年來(lái)不斷涌現(xiàn)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)近年來(lái)不斷涌現(xiàn)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為卒中急性期的治療提供診治依據(jù)為卒中急性期的治療提供診治依據(jù)循證循證指南指南實(shí)踐實(shí)踐現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式ADVANCEWARSSMATCHATROCAPSPARCL系列亞組系列亞組ASAPSPARCL三個(gè)大樣本、隨機(jī)、對(duì)照肝素和低分子肝素治療急性腦梗死的

5、臨床試驗(yàn)結(jié)果 NO IST 4895例例CAST 10320 例例 TOAST 628例例急性腦梗死抗凝治療療效分析急性腦梗死抗凝治療療效分析StudiesRef. MedicationsControlPt #BenefitRetrospectiveDuke at al. 1986IV heparinPlacebo225NoTOASTJAMA 1998IV danaparoidPlacebo1268NoHAESTLancet 2000SQ dalteparinASA449NoTAISTLancet 2001SQ TinzaparinASA1486NoTOPASStroke 2001SQ cer

6、toparinDosing404NoFISSNEJM 1995SQ nadroparinPlacebo 312yesFISS-bisCerebrovascular Dis 1998SQ nadroparinPlacebo 766NoLarge artery occlusive diseaseLancet Neurol. 2007 SQ nadroparinASA353NoCardioembolic Stroke(Meta-Analysis)Paciaroni et al. Stroke 2007Heparin or LMWHPlacebo 4624NoCochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果

7、納入納入24RCT24RCT，共，共2374823748例患者，藥物包括普例患者，藥物包括普通肝素、低分子肝素、類肝素、口服抗凝劑等通肝素、低分子肝素、類肝素、口服抗凝劑等，其，其MetaMeta分析顯示，抗凝治療不能降低隨訪期分析顯示，抗凝治療不能降低隨訪期的病死率和致殘率，能降低腦卒中的復(fù)發(fā)率肺的病死率和致殘率，能降低腦卒中的復(fù)發(fā)率肺栓塞及深靜脈血栓形成，但被癥狀性出血所抵栓塞及深靜脈血栓形成，但被癥狀性出血所抵消。消。 Cochrane Database Syst Rev 2008大動(dòng)脈粥樣硬化亞型分析（大動(dòng)脈粥樣硬化亞型分析（TOAST)（N=230） Percent with fav

8、orable outcome 50-99% occlusionDanaparoid 77.3 55.3Placebo 66.1 38.0p = 0.18 P = 0.15中國(guó)急性缺血卒中有關(guān)抗凝的推薦意見n對(duì)大多數(shù)急性缺血性腦卒中患者，不推薦無(wú)選擇地早期進(jìn)行抗凝治療（級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）n關(guān)于少數(shù)特殊患者的抗凝治療，可在謹(jǐn)慎評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，效益比后慎重選擇（級(jí)推薦，級(jí)證據(jù)）n特殊情況下溶栓后還需抗凝治療的患者，應(yīng)在24小時(shí)后使用抗凝劑 （ 級(jí)推薦， B級(jí)證據(jù) ）2007年年AHA/ASA指南建議指南建議q不建議使用緊急抗凝來(lái)預(yù)防早期卒中復(fù)發(fā)、阻止神經(jīng)功能惡化或改善預(yù)后。q但如果其他資料證實(shí)早期抗凝治療

9、對(duì)大動(dòng)脈血栓形成或心源性腦栓塞有效，該建議將會(huì)改變。急性腦梗死療效評(píng)價(jià)急性腦梗死療效評(píng)價(jià)直接凝血酶抑制劑直接凝血酶抑制劑新選擇新選擇 主要特點(diǎn)主要特點(diǎn)分子量小527，抑制血凝塊中的凝血酶半衰期短，停藥恢復(fù)快直接抑制凝血酶，不受AT影響與肝素抗體無(wú)交叉反應(yīng)，不引起HIT 靜脈用藥后靜脈用藥后1-3小時(shí)，可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥小時(shí)，可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。濃度。很短（終端清除半衰期為很短（終端清除半衰期為39-51min），停藥），停藥后短期后短期APTT或者或者ACT即可恢復(fù)。即可恢復(fù)。肝臟代謝，通過(guò)膽汁糞便排出，不受腎功能肝臟代謝，通過(guò)膽汁糞便排出，不受腎功能的影響。肝功能不全時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，并適當(dāng)?shù)挠绊?。肝?/p>

10、能不全時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，并適當(dāng)減量。減量。Pathophysiol Haemost Thromb 2002;32(suppl 3):2328肝素肝素低分子肝素低分子肝素分子量527120005000左右抑制血栓中凝血酶+00抗凝血酶依賴非依賴依賴依賴半衰期3951分鐘受劑量影響3.5h作用方式可逆不可逆不可逆清除部位肝臟腎臟腎臟出血傾向弱強(qiáng)弱治療30天內(nèi)，阿加曲班高、低劑量組顱內(nèi)出血發(fā)生率與安慰劑組相似。結(jié)論：阿加曲班能夠?yàn)榧毙匀毖阅X卒中患者提供安全的抗凝。Stroke. 2004;35:1677-1682凝血酶抑制劑，如阿加曲班，與肝素相比具有直凝血酶抑制劑，如阿加曲班，與肝素相比具有直接抑制

11、血塊中的凝血酶、起效較快、作用時(shí)間短、接抑制血塊中的凝血酶、起效較快、作用時(shí)間短、出血傾向小、無(wú)免疫源性等潛在優(yōu)點(diǎn)。出血傾向小、無(wú)免疫源性等潛在優(yōu)點(diǎn)。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示癥狀性顱內(nèi)出一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示癥狀性顱內(nèi)出血無(wú)顯著性增高，提示安全。血無(wú)顯著性增高，提示安全。自自20062006年年5 5月月20072007年年1212月，全國(guó)月，全國(guó)1919家醫(yī)院開展了阿加曲班治療急性缺家醫(yī)院開展了阿加曲班治療急性缺血性腦卒中安全性和有效性的多中心、血性腦卒中安全性和有效性的多中心、隨機(jī)、開放性臨床研究。結(jié)果表明，隨機(jī)、開放性臨床研究。結(jié)果表明，阿加曲班可以改善急性缺血性腦

12、卒中阿加曲班可以改善急性缺血性腦卒中患者的預(yù)后及生活質(zhì)量，并具有較高患者的預(yù)后及生活質(zhì)量，并具有較高的安全性。阿加曲班適用于發(fā)病的安全性。阿加曲班適用于發(fā)病48 25,000 patients in post-op, DVT, PE and ACS patientsRivaroxabanRivaroxabanFibrinFibrinogenX XIXIXaVIIIaVaIIAdapted from Weitz et al, 2005; 2008利伐沙班與華法令療效的比較利伐沙班與華法令療效的比較終點(diǎn)事件發(fā)生率終點(diǎn)事件發(fā)生率Event Rates are per 100 patient-year

13、sBased on Protocol Compliant on Treatment PopulationNo. at risk:Rivaroxaban 6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634Warfarin 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655WarfarinHR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96)P-value Non-Inferiority: 2 g/dL 輸血 ( 2 單位) 重要器官出血 出血導(dǎo)致死亡3.602.771.650.820.243.452.261.321.1

14、80.481.04 (0.90, 1.20)1.22 (1.03, 1.44)1.25 (1.01, 1.55)0.69 (0.53, 0.91)0.50 (0.31, 0.79)0.5760.0190.0440.0070.003顱內(nèi)出血 55 (0.49)84 (0.74)0.67 (0.47, 0.94)0.019 腦實(shí)質(zhì)37 (0.33)56 (0.49)0.67 (0.44, 1.02)0.060 腦室內(nèi)2 (0.02)4 (0.04) 硬膜下14 (0.13)27 (0.27)0.53 (0.28, 1.00)0.051 蛛網(wǎng)膜下腔4 (0.04)1 (0.01) 事件發(fā)生率為每10

15、0病例每年，基于治療人群的安全性利伐沙班組和華法林組在安全性的比較N Engl J Med 2011; 365:883-891SummarynEfficacy:qRivaroxaban was non-inferior to warfarin for prevention of stroke and non-CNS embolism.qRivaroxaban was superior to warfarin while patients were taking study drug.qBy intention-to-treat, rivaroxaban was non-inferior to warfarin