氯霉素工藝驗(yàn)證方案

1、2009年氯霉素工藝驗(yàn)證編號(hào)：STP-YZ-Y005-022009年氯 霉 素 工 藝 驗(yàn) 證 方 案南 京 白 敬 宇 制 藥 有 限 責(zé) 任 公 司方案起草起草人簽名日期原料事業(yè)部 曹寶龍方案審核審核人簽名日期原料事業(yè)部技術(shù) 朱軍國(guó)際注冊(cè)經(jīng)理 邢亞菲方案批準(zhǔn)批準(zhǔn)人簽名批準(zhǔn)日期原料事業(yè)部生產(chǎn) 仇愛(ài)友質(zhì)量總監(jiān) 白堅(jiān)目 錄1. 目的2. 范圍3. 驗(yàn)證的產(chǎn)品4. 驗(yàn)證地點(diǎn)5. 責(zé)任分工6. 設(shè)備7. 驗(yàn)證8. 取樣計(jì)劃及可接受標(biāo)準(zhǔn) 9.驗(yàn)證結(jié)果10.附加研究11. 最終評(píng)價(jià)與結(jié)論12. 再驗(yàn)證條件及周期13.附錄:檢驗(yàn)原始數(shù)據(jù)1. 目的氯霉素原料藥成品工藝原設(shè)計(jì)能力每月最大產(chǎn)量35噸，由于工藝技

2、術(shù)人員的努力，這幾年該產(chǎn)品質(zhì)量越來(lái)越好，市場(chǎng)份額也隨之不斷擴(kuò)大，為了滿足市場(chǎng)需求，同時(shí)也為了降低制造成本，決定對(duì)設(shè)備進(jìn)行調(diào)整，氯霉素增加一臺(tái)二氯乙酰化釜1500L、二氯乙?；?00L變更為1500L、2臺(tái)1000L水析釜變2000L，增加2臺(tái)2000L冷凍釜，增加1臺(tái)冷凝器，1臺(tái)吊帶式離心機(jī)換成4臺(tái)SB-800離心機(jī)，增加1臺(tái)200L不銹鋼純化水罐，增加1臺(tái)沸騰干燥機(jī)，甲醇300L計(jì)量罐變更為750L,增加2個(gè)地缸4000L，母液回收增加1臺(tái)1500L反應(yīng)釜，這樣每月最大產(chǎn)量增加到60噸。另外考慮到成本因素以及發(fā)展循環(huán)經(jīng)濟(jì)，成本不斷降低為原則。在不降低氯霉素成品質(zhì)量的前提下回收氨基二醇，這樣

3、能降低成本。此次驗(yàn)證主要對(duì)設(shè)備擴(kuò)大后的生產(chǎn)過(guò)程中及對(duì)回收的氨基二醇可能影響產(chǎn)品最終質(zhì)量的各種生產(chǎn)工藝變化的因素，確認(rèn)生產(chǎn)工藝、工藝質(zhì)量控制點(diǎn)、確認(rèn)驗(yàn)證質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2.范圍本次驗(yàn)證的工序: 氯霉素二氯乙?；?水析、離心過(guò)濾、干燥、過(guò)篩、混合、粉碎、包裝，以及氨基二醇回收工序。3.驗(yàn)證的產(chǎn)品原料藥氯霉素4.驗(yàn)證地點(diǎn)氯霉素生產(chǎn)合成區(qū)、潔凈區(qū)5.責(zé)任分工5.1驗(yàn)證人員職責(zé)分工姓 名部 門職 務(wù)職責(zé)分工楊倬英質(zhì)量管理部總 監(jiān)組織驗(yàn)證，批準(zhǔn)驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告李曄質(zhì)量管理部QC經(jīng)理對(duì)本品涉及的標(biāo)準(zhǔn)、方法進(jìn)行確認(rèn)，組織人員按方案取樣檢驗(yàn)邢亞飛質(zhì)量管理部國(guó)際注冊(cè)經(jīng)理對(duì)驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告進(jìn)行形式審核朱世琴質(zhì)量管理

4、部QA對(duì)驗(yàn)證活動(dòng)進(jìn)行監(jiān)控、指導(dǎo)朱軍原料事業(yè)部技術(shù)總監(jiān)對(duì)驗(yàn)證活動(dòng)進(jìn)行指導(dǎo)，審核驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告謝后奇原料事業(yè)部設(shè)備總監(jiān)組織人員對(duì)涉及的廠房、設(shè)備、公用設(shè)施進(jìn)行確認(rèn)和跟蹤監(jiān)控仇愛(ài)友原料事業(yè)部生產(chǎn)總監(jiān)組織人員按驗(yàn)證方案進(jìn)行生產(chǎn)呂重陽(yáng)原料事業(yè)部生產(chǎn)經(jīng)理按照驗(yàn)證方案安排生產(chǎn)曹寶龍?jiān)鲜聵I(yè)部工藝經(jīng)理起草驗(yàn)證方案和報(bào)告，韓為柱原料事業(yè)部生產(chǎn)工序組長(zhǎng)驗(yàn)證的現(xiàn)場(chǎng)實(shí)施，并對(duì)參加驗(yàn)證操作人員進(jìn)行培訓(xùn)，驗(yàn)證數(shù)據(jù)和報(bào)告的整理匯總王平原料事業(yè)部生產(chǎn)工序組長(zhǎng)驗(yàn)證的現(xiàn)場(chǎng)實(shí)施，并對(duì)參加驗(yàn)證操作人員進(jìn)行培訓(xùn)，驗(yàn)證數(shù)據(jù)和報(bào)告的整理匯總5. 2驗(yàn)證小組職責(zé)制定驗(yàn)證方案，參與驗(yàn)證全過(guò)程，并對(duì)主要工藝、和質(zhì)量控制點(diǎn)把關(guān)，做好數(shù)據(jù)收集，

5、保證數(shù)據(jù)完整，驗(yàn)證文檔管理。把好檢驗(yàn)關(guān)，對(duì)驗(yàn)證產(chǎn)品留樣，做好穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)和加速留樣考察。6.驗(yàn)證所用設(shè)備： 序號(hào)設(shè)備名稱設(shè)備編號(hào)設(shè)備數(shù)量設(shè)備型號(hào)1二氯乙?；?1500L2壓濾器13水析釜22000L4水析冷凍釜22000L5回收離心機(jī)4SS-8006沸騰干燥機(jī)1FG-2007成品離心機(jī)4SB-8009料斗混合機(jī)1HZD-100011電子臺(tái)秤1JPC75kg24一中釜11000L25二中釜11000L26亞胺釜11000L7.驗(yàn)證：7.1驗(yàn)證前確認(rèn)：本驗(yàn)證必須在空氣凈化系統(tǒng)、純化水制備系統(tǒng)、設(shè)備系統(tǒng)、設(shè)備清洗驗(yàn)證完成確認(rèn)合格后進(jìn)行。7.1.1氯霉素工藝驗(yàn)證 氯霉素崗位標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 氯霉素生產(chǎn)線設(shè)

6、備清洗驗(yàn)證。所用原輔料符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。檢查確認(rèn)人： 確認(rèn)日期:7.1.2檢驗(yàn)儀器的確認(rèn)儀器名稱儀器編號(hào)最近校正日期結(jié)論有效期至熔點(diǎn)儀快速水份測(cè)定儀分析天平氣相色譜儀酸度計(jì)液相分析儀檢查確認(rèn)人： 確認(rèn)日期:生產(chǎn)日期 驗(yàn)證精品批號(hào)驗(yàn)證成品批號(hào)7.2驗(yàn)證批號(hào):7.3驗(yàn)證批號(hào)使用的原料:原料名稱物料代碼檢查項(xiàng)目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)精制左旋氨基物(STP-ZL-Y014-03)301004901外 觀微黃色無(wú)定形結(jié)晶性粉末要給出相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)號(hào)熔 點(diǎn)160含 量96水 份0.3比旋度28.33°鐵 鹽20ppm熾灼殘?jiān)?.3二氯乙酸甲酯(STP-ZL-Y004-03)301004601外 觀無(wú)色透明液體水

7、份0.2含 量一氯乙酸甲酯1二氯乙酸甲酯98三氯乙酸甲酯0.2活性炭（702型）(STP-ZL-Y017-03)301002901外 觀黑色細(xì)微粉末氯化物250ppm脫色力12ml氫氧化鈉（片堿）(STP-ZL-Y011-03)301003201外 觀白色干燥薄片含 量96苯甲醛(STP-ZL-Y012-03)301004401外 觀無(wú)色透明液體，具有杏仁香味含 量96甲醇(STP-ZL-Y013-03)301007401外 觀無(wú)色透明液體沸 距收集6466餾份98.8水 份0.2澄明度加兩倍體積蒸餾水混合后應(yīng)澄明鹽酸(STP-ZL-Y006-03)301007301外 觀無(wú)色或微黃色發(fā)煙澄明

8、液體含 量317.3.2原料質(zhì)量驗(yàn)證批號(hào)原料名稱原料批號(hào)原料熔點(diǎn)()含量 7.4 驗(yàn)證內(nèi)容 氯霉素增加一臺(tái)二氯乙?；?500L、二氯乙?；?00L變更為1500L、2臺(tái)1000L水析釜變2000L，增加2臺(tái)2000L冷凍釜，增加1臺(tái)冷凝器，1臺(tái)吊帶式離心機(jī)換成4臺(tái)SB-800離心機(jī)，增加1臺(tái)200L不銹鋼純化水罐，增加1臺(tái)沸騰干燥機(jī)，甲醇300L計(jì)量罐變更為750L,增加2個(gè)地缸4000L，母液回收增加1臺(tái)1500L反應(yīng)釜，這樣每月最大產(chǎn)量35噸增加到60噸，回收的氨基二醇的使用不影響產(chǎn)品最終質(zhì)量。本次驗(yàn)證須增加檢測(cè)項(xiàng)目，具體如下:7.4.1本次驗(yàn)證須增加檢測(cè)項(xiàng)目，具體如下7.4.1.1小

9、試研究(酰化反應(yīng)溫度驗(yàn)證范圍加大)7.4.1.2?；磻?yīng)終點(diǎn)判斷(轉(zhuǎn)化率)、雜質(zhì)分布(三批附圖并注明檢測(cè)方式)7.4.1.3離心機(jī)要進(jìn)行效率驗(yàn)證7.4.1.4干燥時(shí)間驗(yàn)證，分段取樣檢測(cè)7.4.1.5混合均一性驗(yàn)證(粒度、晶形分布圖表)7.4.1.6回收精左雜質(zhì)分布7.4.2 工藝簡(jiǎn)圖及物料平衡 精制左旋氨基物，甲醇 二氯乙酸甲酯 活性炭二氯乙?；磻?yīng)壓濾 炭渣 水析 純化水 甩濾成品母液回收干燥薄膜濃縮過(guò)篩NaOH亞胺回收苯甲醛缺少混合均勻性的驗(yàn)證甩濾得亞胺物混合投料 水,HCl,C中和包裝NaOH甩濾料液中和NaOH甩濾回收精左干燥要有反應(yīng)方程式及每步收率計(jì)算？物料平衡：二氯乙?；磻?yīng)分子量

10、：分子量： 氨基物：212.21 二氯乙酸甲酯：142.98 甲醇 氯霉素：300.7（收率93）總收率計(jì)算公式：7.4.3關(guān)鍵工藝參數(shù)工藝步驟編號(hào)關(guān)鍵工藝參數(shù)描述關(guān)鍵參數(shù)限度目標(biāo)控制值驗(yàn)證范圍應(yīng)比控制范圍大關(guān)鍵參數(shù)要畫分布圖監(jiān)控控制原因1二氯乙?；读吓浔?#177;0精制左旋氨基物：二氯乙酸甲酯：甲醇= 1：0.752：1.3888 產(chǎn)品外觀2二氯乙酰化反應(yīng)溫度65-67（）65-67（）產(chǎn)品熔點(diǎn)3一次水析結(jié)晶釜內(nèi)溫度52-54（）52-54（）產(chǎn)品質(zhì)量4加水的流速12-14L/M12-14L/M產(chǎn)品的晶形5二次水析結(jié)晶釜內(nèi)溫度48-50（）48-50（）產(chǎn)品質(zhì)量6加水的流速10L/M10

11、L/M產(chǎn)品的晶形7精品離心溫度5-8（）5-8（）產(chǎn)品收率7.4.4驗(yàn)證操作7.4.4.1本次驗(yàn)證工藝配方二氯乙?；磻?yīng)投料量及配料比原料名稱物料代碼化學(xué)名投料量重量比精制左旋氨基物301004901DL- 1-對(duì)硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇350 kg +10 kg（回收）1二氯乙酸甲酯301004601271kg0.752甲醇301007401397 kg (500L)1.09純化水1440kg4活性炭（702型）3010029015kg0.01387.4.4.2工藝操作過(guò)程將甲醇500L, 二氯乙酸甲脂271kg,計(jì)量后加入干燥的反應(yīng)釜中，攪拌下加精制左旋氨基物360kg，加熱升溫

12、至45關(guān)汽閥，自然升溫至6567回流反應(yīng)1小時(shí)。無(wú)終點(diǎn)判定？至少驗(yàn)證時(shí)要驗(yàn)證反應(yīng)轉(zhuǎn)化率，及雜質(zhì)分布7.4.4.2.1保溫結(jié)束，壓濾至預(yù)熱的水析釜中，濾液確認(rèn)無(wú)析出時(shí)分二次加純化水進(jìn)行一次水析（加水約570L）水析后反應(yīng)釜內(nèi)溫度為52-54 ，二次（加水約870L）水析，水析后反應(yīng)釜內(nèi)溫度為48-50。7.4.4.2.2用水汽和循環(huán)水依次降溫，降溫至35，保溫養(yǎng)晶15分鐘，抽濾到冷凍釜，冷凍降溫至5-8，保溫半小時(shí)， 甩濾（濾餅用5純化水沖洗兩次，每次60L左右，濾液進(jìn)地缸待濃縮回收），將出機(jī)的潮品稱重1. 離心機(jī)要進(jìn)行效率驗(yàn)證，一般離心后每一機(jī)濕料至少取一個(gè)樣品，測(cè)定色譜純度等項(xiàng)目，以證明每機(jī)

13、離心濾餅中的殘留溶劑、有機(jī)物雜質(zhì)、無(wú)機(jī)物雜質(zhì)、固體懸浮物等是否達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)要求后倒入干燥料斗,沸騰干燥設(shè)定進(jìn)風(fēng)溫度85,頻率40,抖袋120秒三次,干燥時(shí)間40分鐘，干燥中水份指標(biāo)的演變過(guò)程驗(yàn)證，確定最佳干燥時(shí)間冷卻降溫到25，用固定提升料斗整粒機(jī)，整粒過(guò)篩，要驗(yàn)證雜質(zhì)組成，晶型及粒度分布最后經(jīng)總混機(jī)混合20分鐘后，入桶，取樣，送檢，稱重，包裝。7.4.4.2.3成品母液回收：母液不套用？7.4.4.2.4常用薄膜濃縮器打開轉(zhuǎn)子流量器的控制閥門，使母液的流量控制在400-600 升/小時(shí)，用0.020.04MPa 蒸汽加熱。濃縮終點(diǎn)，用比重控制？7.4.4.2.5濃縮后的母液，用真空泵抽至亞胺反應(yīng)

14、釜，加堿調(diào)pH=10-12，冷凍降溫，降溫至5-10加苯甲醛8kg，攪拌10-14小時(shí)后離心過(guò)濾，得亞胺物。7.4.4.2.6將亞胺物投入到一中釜，加飲用水量約為投料量干重的4倍，升溫加鹽酸調(diào)pH=1，減壓蒸餾至釜內(nèi)無(wú)苯甲醛為止。降溫至65加活性炭10kg，保溫30分鐘，加液堿中和調(diào)終點(diǎn)判斷都要寫明檢測(cè)方式并有相應(yīng)的記錄支持pH=7.5-8.5，復(fù)測(cè)后離心過(guò)濾。7.4.4.2.7料液抽入二中釜在45時(shí)加堿，使酚酞指示劑成粉紅色，復(fù)測(cè)后降溫至35離心過(guò)濾，干燥，取樣，化驗(yàn)，裝袋，得回收精制左旋氨基物要檢測(cè)含量及雜質(zhì)分布。8.取樣計(jì)劃及可接受標(biāo)準(zhǔn)缺一偏差處理記錄表8.1取樣計(jì)劃:詳細(xì)記錄驗(yàn)證品種，

15、所涉及的原輔料、包材、中間體、成品及驗(yàn)證內(nèi)容所列的驗(yàn)證項(xiàng)目取樣情況。除常規(guī)取樣外增加加速試驗(yàn)、高溫試驗(yàn)的取樣，按藥典規(guī)定留樣數(shù)量取樣應(yīng)該用表格詳細(xì)說(shuō)明取樣位置及取樣時(shí)間及取樣量及檢測(cè)指標(biāo)，8.1.1取樣計(jì)劃表格日期名稱取樣批號(hào)取樣量取樣人崗位檢測(cè)項(xiàng)目8.1.2取樣規(guī)定:按成品批號(hào)每桶取樣，回收到的氨基二醇每桶取樣，其它也應(yīng)每桶(或袋)取樣達(dá)到內(nèi)控原料標(biāo)準(zhǔn)。8.2內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)原料原料名稱檢查項(xiàng)目質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)精制左旋氨基物外 觀微黃色無(wú)定形結(jié)晶性粉末熔 點(diǎn)160含 量96水 份0.3比旋度28.33°鐵 鹽20ppm熾灼殘?jiān)?.3回收精制左旋氨基物外 觀黃色無(wú)定性結(jié)晶性粉末熔 點(diǎn)155水 份0.

16、5%鐵 鹽150ppm比旋度27.14°不溶物(新增)0.5%成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn):檢驗(yàn)項(xiàng)目法定標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)性 狀本品為白色至灰白色或黃白色細(xì)微結(jié)晶性粉末或細(xì)小針狀或長(zhǎng)片狀結(jié)晶粉末；在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。熔 點(diǎn)149 153比旋度+18.5° +21.5°+18.5° +20.0°鑒 別、均呈正反應(yīng)檢查酸堿度pH： 4.57.55.07.5干燥失重0.5%0.4%熾灼殘?jiān)?.1%含量測(cè)定98.0102.0%98.5102.0%檢驗(yàn)項(xiàng)目檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)微生物限度應(yīng)符合規(guī)定8.2.3氯霉素成品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn):中國(guó)藥典20059.驗(yàn)證結(jié)果9.1小試

17、研究(酰化反應(yīng)溫度驗(yàn)證范圍加大)序號(hào)投料量(克)反應(yīng)溫度得量熔點(diǎn)含量120063-65185220065-67187320067-69185結(jié)論 檢驗(yàn)人： 日期： 復(fù)核人： 日期： 9.2?；磻?yīng)終點(diǎn)判斷:9.2.1轉(zhuǎn)化率驗(yàn)證批號(hào)轉(zhuǎn)化率9.2.2雜質(zhì)分布(三批附圖并注明檢測(cè)方式)附錄結(jié)論 檢驗(yàn)人： 日期： 復(fù)核人： 日期： 9.3離心機(jī)要進(jìn)行效率驗(yàn)證批號(hào)離心機(jī)次殘留溶劑有機(jī)物無(wú)機(jī)物水份結(jié)論 檢驗(yàn)人： 日期： 復(fù)核人： 日期： 9.4干燥時(shí)間分段取樣檢測(cè)批號(hào)溫度時(shí)間水份%852040508525405585304050結(jié)論 檢驗(yàn)人： 日期： 復(fù)核人： 日期： 9.5混合均一性驗(yàn)證批號(hào)混合時(shí)間熔點(diǎn)

18、含量外觀溶解比色102030152025182022結(jié)論 檢驗(yàn)人： 日期： 復(fù)核人： 日期： 9.6過(guò)篩后晶形、粒度分布9.6.1粒度分布（1）、本公司氯霉素產(chǎn)品有普粉，一次微粉，二次微粉三種。現(xiàn)將粒度分布情況介紹如下： 普粉粒度分布：在841m420m約占20% 在420m150m約占50% 在150m58m約占30%（2）、本公司生產(chǎn)的氯霉素連續(xù)三批產(chǎn)品粒度分布表及粒度分布圖篩號(hào)目數(shù)篩孔內(nèi)徑m通過(guò)百分比（%）批號(hào)批號(hào)批號(hào)1208412305903404204503555603006801807100150812012591401001016085111808012200751325058注：檢測(cè)方法為篩分法，檢測(cè)儀器為中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)篩。補(bǔ)充分布圖，附錄一次微粉（批號(hào)）加工后粒度分布圖補(bǔ)充分布圖附錄二次微粉（批號(hào)）加工后粒度分布補(bǔ)充分布圖附錄9.6.2晶形分布(電子顯微掃描附圖三