醫(yī)學(xué)專(zhuān)題—變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病(ABPA)課件

1、醫(yī)學(xué)專(zhuān)題變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病(ABPA) 變態(tài)反應(yīng)(bin ti fn yng)性支氣管肺曲菌病(ABPA) 第一頁(yè)，共三十一頁(yè)。醫(yī)學(xué)專(zhuān)題變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病(ABPA)定義(dngy) 變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病，又稱(chēng)為變應(yīng)性支氣管肺曲霉病(ABPA)，是一種由煙曲霉誘導(dǎo)，發(fā)生于非免疫受損個(gè)體的超敏性疾病，以機(jī)體對(duì)寄生于支氣管內(nèi)的煙曲霉(Af)發(fā)生變態(tài)反應(yīng)為主要特點(diǎn)，其特征為對(duì)存在于支氣管分支的煙曲霉抗原呈現(xiàn)免疫應(yīng)答，并引起肺浸潤(rùn)和近端支氣管擴(kuò)張。ABPA常常成為(chngwi)臨床上哮喘難以控制的因素之一，有研究結(jié)果顯示，重癥哮喘與真菌感染存在著密切的關(guān)系。 第二頁(yè)，共三十一頁(yè)。醫(yī)學(xué)

2、專(zhuān)題變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病(ABPA)流行病學(xué)特征(tzhng)好發(fā)人群： 1.最常見(jiàn)于哮喘和囊性纖維化的患者中，在支氣管哮喘病人中(rnzhng)約占1 20%，在難治性哮喘病人占的構(gòu)成比可達(dá)7-14%，在肺囊性纖維化(CF)病人中約占2 15%。 2. 發(fā)病年齡：臨床上以20-40歲多見(jiàn)，性別無(wú)明顯差異。 3. 發(fā)病季節(jié)：濕潤(rùn)、溫暖氣候或冬季室內(nèi)條件下高發(fā)。 4. 多數(shù)患者有特異性體質(zhì)，對(duì)多種食物及藥物過(guò)敏。 第三頁(yè)，共三十一頁(yè)。醫(yī)學(xué)專(zhuān)題變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病(ABPA)病因和發(fā)病(f bng)機(jī)制：1.變應(yīng)原的刺激作用：曲霉是引起ABPA的主要致病菌，尤其以煙曲霉最常見(jiàn)，對(duì)曲霉敏感的

3、特應(yīng)質(zhì)個(gè)體吸入高濃度煙曲霉的孢子，進(jìn)入氣道后發(fā)育長(zhǎng)出菌絲，菌體釋放出變應(yīng)原和蛋白酶，損害黏液纖毛的清除功能，破壞氣道上皮細(xì)胞，并激活肺的天然免疫，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，激發(fā)速發(fā)相和遲發(fā)相的炎癥反應(yīng)。真菌被證實(shí)可誘發(fā)呼吸道變態(tài)反應(yīng)疾病。世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的致敏真菌為交鏈孢霉、芽枝菌、曲霉和青霉。其中曲霉是導(dǎo)致哮喘發(fā)作的重要因素，曲霉菌為條件致病菌，引起人類(lèi)感染的曲霉菌中以煙曲霉為最常見(jiàn)，約占80 %90%。、煙曲霉菌孢子在環(huán)境中廣泛分布并能導(dǎo)致人類(lèi)各種疾病，可表現(xiàn)為侵襲性支氣管肺曲菌病、過(guò)敏性支氣管肺曲霉病，肺曲霉菌球等，以及(yj)各種形式的討敏性疾病如哮喘樣反應(yīng)和曲霉菌性哮喘。第四頁(yè)，共三十一頁(yè)

4、。醫(yī)學(xué)專(zhuān)題變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病(ABPA)2免疫反應(yīng)機(jī)制：上述炎癥反應(yīng)可促進(jìn)細(xì)胞因子、趨化因子和生長(zhǎng)因子的大量釋放，同時(shí)曲霉抗原遞呈給T細(xì)胞，激活Th2細(xì)胞反應(yīng)。釋放的Th2細(xì)胞因子可促進(jìn)曲霉特異性IgE的合成(hchng)、肥大細(xì)胞脫顆粒及顯著的嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)，從而介導(dǎo)組織損傷以及氣道的修復(fù)、重塑等病理過(guò)程。3遺傳易感性：研究結(jié)果顯示，人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)DR-2的存在及HLA-DQ2序列的缺失與ABPA的發(fā)病有相關(guān)性。此外，IL-10啟動(dòng)子多態(tài)性、表面蛋白A基因多態(tài)性、IL-4鏈?zhǔn)荏w多態(tài)性等也與ABPA的易感性及發(fā)病有關(guān)。第五頁(yè)，共三十一頁(yè)。醫(yī)學(xué)專(zhuān)題變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病(ABP

5、A)臨床表現(xiàn)： 1. 一般具有特應(yīng)性，有曲霉菌抱子、陰暗、潮濕和通風(fēng)不良環(huán)境接觸史。 2. 首先表現(xiàn)有感冒樣癥狀，如發(fā)熱、寒戰(zhàn)(hnzhn)、 頭痛、肌痛、乏力等。典型的發(fā)作常見(jiàn)癥狀有喘息、咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、低熱及消瘦等。有31-69的患者可咳出褐色或黑色黏液痰栓。在ABPA加重時(shí)常出現(xiàn)難以控制的哮喘癥狀。第六頁(yè)，共三十一頁(yè)。醫(yī)學(xué)專(zhuān)題變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病(ABPA)3.查體：輕癥和緩解期ABPA患者(hunzh)可無(wú)明顯異常，重癥和發(fā)作期時(shí)可聽(tīng)到哮鳴音，15患者可聽(tīng)到粗濕啰音，少數(shù)患者可有杵狀指。重癥患者可出現(xiàn)肺實(shí)變、肺不張、肺動(dòng)脈高壓、呼吸衰竭等并發(fā)癥的體征。第七頁(yè)，共三十一頁(yè)。醫(yī)

6、學(xué)專(zhuān)題變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病(ABPA)實(shí)驗(yàn)室檢查(jinch)1.外周血象：嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)升高(shn o)，在未經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療的患者中為10-25%。2.Af抗原皮內(nèi)試驗(yàn)：雙相反應(yīng)，包括20分鐘內(nèi)見(jiàn)到一典型速發(fā)相的風(fēng)團(tuán)和紅暈，消退后，接著在4-8小時(shí)后出現(xiàn)一紅斑和硬結(jié)，24小時(shí)后消退，這些遲發(fā)相反應(yīng)處活檢報(bào)告有IgG, IgA和C3，提示有III型變態(tài)反應(yīng)存在。第八頁(yè)，共三十一頁(yè)。醫(yī)學(xué)專(zhuān)題變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病(ABPA)實(shí)驗(yàn)室檢查(jinch) 3.血清Af沉淀抗體陽(yáng)性，血清總IgE水平及IgE-Af,IgG-Af升高。其中血清總1gE水平與病情活動(dòng)密切相關(guān)。 4.痰液檢查：（1）痰

7、的性狀：典型的痰為堅(jiān)實(shí)的棕色粘液痰栓，痰中可檢出嗜酸粒細(xì)胞和夏科結(jié)晶。（2）細(xì)胞學(xué)檢查：痰嗜酸粒細(xì)胞增多，約60%的ABPA患者痰栓中可檢出曲霉。（3）確診的ABPA患者，痰曲霉培養(yǎng)的陽(yáng)性率不很高，只略高于50%。有痰中分離培養(yǎng)出來(lái)(ch li)的由霉屬不能診斷為體內(nèi)形成的菌落或侵襲性霉菌，因?yàn)楸茄是缓蛯?shí)驗(yàn)室污染經(jīng)常發(fā)生。第九頁(yè)，共三十一頁(yè)。醫(yī)學(xué)專(zhuān)題變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病(ABPA)影像學(xué)檢查(jinch)： 胸部X線示：:游走(yu zu)性的浸潤(rùn)影，均勻?qū)嵶冇?。局限肺不張及“牙膏”樣、“指套”樣陰?多提示中心性支氣管擴(kuò)張)等。 CT示：中心性支氣管擴(kuò)張，表現(xiàn)為病變局限在中線內(nèi)側(cè)2/ 3

8、肺野內(nèi)，可呈串珠樣改變;印戒環(huán)形改變;念珠狀管樣實(shí)變;支氣管壁增厚;雙軌征;支氣管內(nèi)液平面。病變主要發(fā)生于上葉，右側(cè)多于左側(cè)。第十頁(yè)，共三十一頁(yè)。醫(yī)學(xué)專(zhuān)題變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病(ABPA)肺功能(gngnng)檢查表現(xiàn)為阻塞性或限制性通氣功能障礙，在疾病初期(chq)疾病緩解后肺功能可恢復(fù)到原來(lái)水平，但隨著病程延長(zhǎng)，一秒用力呼吸容積（FEV1）不斷下降。未經(jīng)治療者，60 %-70%發(fā)生支氣管壁慢性炎癥、管壁增厚、管腔阻塞和廣汗性肺纖維化。 第十一頁(yè)，共三十一頁(yè)。醫(yī)學(xué)專(zhuān)題變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病(ABPA)肺活檢(hu jin)： 在臨床、血清學(xué)和胸部影像學(xué)檢查均不能作出ABPA的診斷時(shí)，進(jìn)行

9、肺活檢是必要的。ABPA病理學(xué)特征：富含嗜酸細(xì)胞的非干酪(gnlo)性肉芽腫和中心性支氣管擴(kuò)張。由于疾病的反復(fù)發(fā)作，常導(dǎo)致受累的段或亞段支氣管呈囊性擴(kuò)張而遠(yuǎn)端支氣管正常的中心性支氣管擴(kuò)張，擴(kuò)張的支氣管內(nèi)充滿粘液和纖維，管腔內(nèi)有曲霉菌絲，但無(wú)菌絲侵入氣道壁及肺組織。支氣管及肺組織中可有嗜酸細(xì)胞、單核細(xì)胞的浸潤(rùn)，但周?chē)苎缀茌p，血管壁也沒(méi)有抗體及免疫復(fù)合物的沉積。第十二頁(yè)，共三十一頁(yè)。醫(yī)學(xué)專(zhuān)題變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病(ABPA)診斷(zhndun)標(biāo)準(zhǔn) (1)哮喘史；(2)Af抗原皮內(nèi)試驗(yàn)即刻反應(yīng)陽(yáng)性；(3)血清總IgE水平升高 (417 kUL)；(4)Af沉淀抗體陽(yáng)性；(5)影像學(xué)檢查：發(fā)現(xiàn)

10、固定或游走的肺部浸潤(rùn)影；（6）在出現(xiàn)肺部浸潤(rùn)影時(shí)，外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(j sh)升高 (1.0 109L)；(7)血清IgE-Af和或IgG-Af水平升高；(8) 中心型支氣管擴(kuò)張 第十三頁(yè)，共三十一頁(yè)。醫(yī)學(xué)專(zhuān)題變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病(ABPA) 分類(lèi)：根據(jù)有無(wú)第8項(xiàng)，分為：血清(xuqng)陽(yáng)性型(ABPA-S)和中心性支氣管擴(kuò)張型(ABPA. CB)。ABPA-S符合第1-7項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)，最低的主要標(biāo)準(zhǔn)：(1)哮喘史(2) Af抗原皮內(nèi)試驗(yàn)速發(fā)反應(yīng)陽(yáng)性;(3)血清總IgE水平升高;(4)與有哮喘而不伴有ABPA的患者比較，血清IgE-Af、IgG-Af水平升高。 第十四頁(yè)，共三十一頁(yè)。

11、醫(yī)學(xué)專(zhuān)題變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病(ABPA)第十五頁(yè)，共三十一頁(yè)。醫(yī)學(xué)專(zhuān)題變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病(ABPA)診斷流程：(1)對(duì)所有哮喘患者都應(yīng)常規(guī)進(jìn)行曲霉過(guò)敏原皮試檢查，皮試陰性者繼續(xù)隨訪，每2年重復(fù)皮試檢查；(2)皮試陽(yáng)性者繼續(xù)查血清總gE水平，按照1000 IVml、5001000 IUml和1000 IUml的患者，應(yīng)通過(guò)x線胸片、高分辨率CT、煙曲霉特異性IgGIgE、外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、煙曲霉沉淀抗體以及肺功能(gngnng)檢查等以明確ABPA的診斷，并進(jìn)行相應(yīng)的治療；(4)500 IUml血清總IgE1000 IUml的患者，應(yīng)繼續(xù)檢查煙曲霉特異性IgGIgE，如果明顯增高應(yīng)

12、當(dāng)密切隨訪，每6周復(fù)查一次血清總gE水平，如果其升高至1000 IUml以上可按照ABPA進(jìn)行治療；(5)如果上一步驟中煙曲霉特異性IgGIgE水平不高，或者血清總IgE0.1；(3)除哮喘和藥物過(guò)敏反應(yīng)外的過(guò)敏史。肺嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)癥：由變應(yīng)性疾病、寄生蟲(chóng)感染、腫瘤或藥物等引起大量EOS集聚到肺，造成肺組織EOS的廣泛浸潤(rùn)，也稱(chēng)為肺EOS增多綜合征。臨床癥狀有咳嗽、胸悶、氣促和哮喘樣發(fā)作。胸部影像學(xué)表現(xiàn)為肺部片狀或云霧狀浸潤(rùn)陰影，并以一過(guò)性、游走性陰影為多見(jiàn)。第十七頁(yè)，共三十一頁(yè)。醫(yī)學(xué)專(zhuān)題變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病(ABPA)外源性變應(yīng)性肺泡炎：又稱(chēng)變應(yīng)性肺炎，是一組免疫(miny)介導(dǎo)的肺疾病

13、。易感者反復(fù)吸人致敏物質(zhì)引起肺組織過(guò)敏反應(yīng)，形成肉芽腫病變，可發(fā)展為肺間質(zhì)纖維化。診斷EAA的重要依據(jù)是患者的職業(yè)史、家庭史以及環(huán)境中變應(yīng)原接觸史。支氣管肺泡灌洗液中以CD8+為主的淋巴細(xì)胞顯著增多是本病的特征性改變。肺活檢顯示肺間質(zhì)彌漫性淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，可見(jiàn)非壞死性肉芽腫形成。同時(shí)結(jié)合影像學(xué)改變、肺功能及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查可明確診斷。第十八頁(yè)，共三十一頁(yè)。醫(yī)學(xué)專(zhuān)題變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病(ABPA)分期(fn q)：I期:急性期。具備本病的各種典型改變，潑尼松治療效果好；II期:緩解期。胸部X線所見(jiàn)和血清總IgE維持正常6個(gè)月以上，患者的哮喘癥狀多數(shù)僅靠支氣管擴(kuò)張劑及吸

14、糖皮質(zhì)激素即可控制；III期:復(fù)發(fā)加重期。可表現(xiàn)為急性發(fā)作癥狀，但約33%的患者復(fù)發(fā)是無(wú)癥狀的.僅出現(xiàn)血清總IgG的成倍升高或肺部浸潤(rùn)影；IV期:激素依賴(lài)哮喘期。患者進(jìn)入此期后，哮喘癥狀必須依靠口服糖皮質(zhì)激素來(lái)控制，即使癥狀緩解也難以停藥；V期:肺間質(zhì)纖維化期?；颊呔霈F(xiàn)不可逆的肺損害(snhi)，包括不可逆的肺功能異常、慢性支氣管炎癥狀和肺纖維化，最終多因呼吸衰竭或肺心病而死亡。第十九頁(yè)，共三十一頁(yè)。醫(yī)學(xué)專(zhuān)題變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病(ABPA)臨床表現(xiàn)和胸部影像改變?nèi)狈﹃P(guān)聯(lián)，病人可能前來(lái)就診時(shí)就己經(jīng)發(fā)生包括支氣管擴(kuò)張?jiān)趦?nèi)的不可逆肺損傷。而早期(zoq)診斷和治療急性發(fā)作可能減少不可逆肺損傷的

15、發(fā)生。第二十頁(yè)，共三十一頁(yè)。醫(yī)學(xué)專(zhuān)題變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病(ABPA)治療(zhlio)： 治療目的：保護(hù)氣道和肺組織的正常結(jié)構(gòu)及功能，包括控制急性癥狀、抑制機(jī)體對(duì)Af抗原(kngyun)的變態(tài)反應(yīng)、在Af定居于氣道內(nèi)前將其清除等。 治療原則：早期診斷與治療發(fā)作期ABPA，防止支氣管擴(kuò)張的發(fā)生。第二十一頁(yè)，共三十一頁(yè)。醫(yī)學(xué)專(zhuān)題變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病(ABPA)治療(zhlio)方法1. 糖皮質(zhì)激素。首選口服(kuf)：既可抑制亢進(jìn)的免疫反應(yīng)，又可有效控制炎癥，為ABPA急性期最有效的常規(guī)治療藥物。(1)治療方案：目前尚無(wú)統(tǒng)一的治療劑量及療程。文獻(xiàn)報(bào)道了2種有效的治療方案，第1種方案為潑尼松

16、0.5mgkg-1d-1，治療l-2周后改為隔日1次再持續(xù)6-8周，然后每2周減量5l0mg至停藥，每68周復(fù)查血清總IgE水平和x線胸片，以觀察療效；第2種方案為潑尼松0.75 mgkg-1d-1，持續(xù)6周，然后05 mgkg-1d-1 持續(xù)6周，之后每隔6周減量5 mg，持續(xù)治療總療程至少6一12個(gè)月，每6-8周復(fù)查1次血清總IgE水平并持續(xù)1年，從而確定患者血清IgE濃度的基線值。對(duì)于不能停用激素的期患者應(yīng)盡可能使用最小劑量，可采用隔日給藥的方式維持。第二十二頁(yè)，共三十一頁(yè)。醫(yī)學(xué)專(zhuān)題變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病(ABPA)(2)隨訪和監(jiān)測(cè)：給予糖皮質(zhì)激素治療(zhlio)后，應(yīng)每6周隨訪1次

17、并檢測(cè)血清總IgE水平和x線胸片。治療的目標(biāo)并非使血清總IgE降為正常，因?yàn)榧词笰BPA患者完全緩解，也只有少數(shù)人血清Ig恢復(fù)至正常。治療后患者血清的總IgE水平較治療前降低35一50即提示治療反應(yīng)滿意。治療過(guò)程中應(yīng)當(dāng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，預(yù)防糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)。達(dá)到完全緩解的患者應(yīng)每6個(gè)月復(fù)查一次血清IgE，1年后每年復(fù)查1次血清IgE。當(dāng)血清IgE水平升高到基線值的2倍時(shí)提示ABPA復(fù)發(fā)加重。第二十三頁(yè)，共三十一頁(yè)。醫(yī)學(xué)專(zhuān)題變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病(ABPA)吸入性皮質(zhì)激素：和其他哮喘(xiochun)患者不同，ABPA對(duì)于常規(guī)劑量的吸人性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)并不滿意。目前臨床常用的吸入糖皮質(zhì)激素布地奈德

18、和氟替卡松對(duì)ABPA 的療效并不清楚。吸入性糖皮質(zhì)激素具有潛在的增加氣道真菌寄生的可能，同時(shí)也可能會(huì)增加機(jī)體對(duì)Af的致敏性。第二十四頁(yè)，共三十一頁(yè)。醫(yī)學(xué)專(zhuān)題變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病(ABPA)2.抗真菌治療(zhlio)伊曲康唑?yàn)槭走x藥物。伊曲康唑有糖皮質(zhì)激素減量作用，研究證實(shí)200 mg伊曲康唑每日頓服、16周可以較安慰劑組糖皮質(zhì)激素用量減少50%，血清總IgE降低至少25%，目前多適用于糖皮質(zhì)激素療效不佳者。但是也有研究顯示，應(yīng)用伊曲康唑治療變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病可以提高患者的整體療效，降低血清IgE水平，但對(duì)于患者肺功能的改善、減少口服激素的劑量及增加患者運(yùn)動(dòng)耐量的效果尚不確定，仍需

19、更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí)。如患者胃酸低，伊曲康唑的吸收將會(huì)減少，因而在飯前1小時(shí)或飯后2小時(shí)服用(f yn)，效果較佳。一項(xiàng)回顧性分析提示：伏立康唑?qū)Ψ文倚岳w維化合并ABPA有效，可減少糖皮質(zhì)激素用量和降低IgE水平，但對(duì)肺功能的影響似乎不明顯。尚未見(jiàn)到卡泊芬凈和米卡芬凈用于ABPA的報(bào)道。第二十五頁(yè)，共三十一頁(yè)。醫(yī)學(xué)專(zhuān)題變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病(ABPA)3.其他(qt)治療：一般治療：祛痰劑、抗變態(tài)反應(yīng)類(lèi)藥物和其它口服或吸入型藥物及體位引流對(duì)清除支氣管分泌物也有效；另外，支氣管灌洗治療可清除痰栓?？刂葡篈BPA患者很多有哮喘病史，除了之前提到的吸人糖皮質(zhì)激素，支氣管擴(kuò)張劑也常常使用

20、。但無(wú)哮喘患者常用的白三烯受體拮抗劑的使用經(jīng)驗(yàn)?？笽gE單克隆抗體：IgE顯著升高是ABPA的一個(gè)重要特征，抗IgE抗體 (omalizumab)具有潛在治療價(jià)值。個(gè)案報(bào)告(bogo)顯示在肺囊性纖維化患者合并的ABPA，使用抗 IgE單克隆抗體可明顯改善患者的臨床癥狀和肺功能。第二十六頁(yè)，共三十一頁(yè)。醫(yī)學(xué)專(zhuān)題變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲菌病(ABPA) 紅霉素：曾有文獻(xiàn)報(bào)道，1例拒絕使用激素的日本(r bn)ABPA婦女，病情急性惡化時(shí)經(jīng)紅霉素治療后癥狀緩解，后在繼續(xù)使用紅霉素基礎(chǔ)上口服伊曲康唑，共16個(gè)月，痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，且隨訪7年無(wú)復(fù)發(fā)。 免疫治療：因曲霉抗原的種類(lèi)繁多，且尚有其它抗原可參與ABPA的發(fā)病，導(dǎo)致傳統(tǒng)的注射過(guò)敏原啟動(dòng)主動(dòng)免疫的脫