孤獨癥譜系障礙的研究進展

1、孤獨癥譜系障礙的研究進展 【摘 要】本文以精神疾病診斷與統(tǒng)計手冊為基礎，對孤獨癥譜系障礙的診斷起源、病因和治療3個方面進行綜述。未來孤獨癥譜系障礙的研究仍任重而道遠，明確孤獨癥譜系障礙的病因，完善診斷康復服務體系刻不容緩。 【關鍵詞】孤獨癥；ASD；譜系障礙 【Abstract】This paper to The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders as the foundation， the origins of diagnosis of autism spectrum disorders， etiology and t

2、reatment of three aspects were reviewed. Future autism spectrum disorders research still allow to weigh and the responsibilities， clear the etiology of autism spectrum disorders， good diagnosis rehabilitation service system without delay. 【Key words】Autism； ASD； Spectrum disorder 0 引言 孤獨癥譜系障礙（autism

3、 spectrum disorder，ASD）作為一種由遺傳因素和不明環(huán)境因素共同作用所導致的病因不明的腦發(fā)育異常疾病，已被公認為是一種起病于兒童童年早期的廣泛性神經(jīng)發(fā)育障礙。據(jù)統(tǒng)計報道數(shù)據(jù)顯示，孤獨癥譜系障礙的發(fā)病群體多見于男性兒童，男女比例高達411，其軀體癥狀主要表現(xiàn)為社會交往方面的缺陷、語言交流方面的障礙和重復刻板的行為等。據(jù)最新的流行病學調查數(shù)據(jù)結果顯示，全世界孤獨癥譜系障礙的患病率已達到0.6%2，并呈現(xiàn)逐年遞增的趨勢。僅2011年，英國孤獨癥兒童的患病率就高達1.6%3。 1 ASD的診斷起源 早在1943年，美國的精神科醫(yī)生Leo Kenner教授首次提出并確定了“自閉癥”這一

4、概念，“自閉癥”和“孤獨癥”的譯名為Autism，源自于希臘語中“Auter”（自我）一詞。Kenner教授在Autistic disturbances of affective contact中首次指出11名兒童是帶著和他人產(chǎn)生先天不足的情感連結而來到世界上的。這11名兒童的主要表現(xiàn)為言語發(fā)育遲緩，性格孤立，行動簡單重復，能力缺失，存在同一性的強迫性要求，行為孤獨并難以發(fā)展正常的人際交往關系。由此Kenner教授將之命名為“早發(fā)性嬰兒孤獨癥（early infantile autism）”。此后，其他國家的學者也相繼對類似的病例進行了研究并報道，使用了如“童年精神分裂癥”、 “共生性精神病”

5、、“童年精神病”及“嬰兒精神病”等多個診斷名稱。1968年，英國發(fā)展心理學家Rutter在Kenner描述的基礎上加以總結并修正，提出符合孤獨癥患兒的四項基本特征：（1）起病早；（2）言語損傷；（3）行為怪異；（4）缺乏社交。 1977年，WHO在ICD-9首次引用了“童年期特有的精神病嬰兒孤獨癥”這一診斷概念。1980 年， DSM-4又提出將屬于童年期特有的精神病嬰兒孤獨癥歸為“廣泛性發(fā)育障礙（pervasive developmental disorder）”。由此可以得知，ASD作為發(fā)育障礙性疾病首次得到正式認可。1987年，DSM-R進一步用“孤獨癥”取代“嬰兒孤獨癥”， 在此基礎上

6、提出了16條具體的標準，并將其歸為“未分類的廣泛性發(fā)育障礙”（PDD-NOS）。1992年，ICD-10又在此基礎上提出了屬于廣泛性發(fā)育障礙類別的“童年孤獨癥（childhood autism）”。該診斷包涵兒童孤獨性障礙、嬰兒孤獨癥、嬰幼兒精神病及 Kenner氏綜合征四個診斷概念。1994年修訂的DSM-5及2000年的DSM-TR6則進一步細化廣泛性發(fā)育障礙（pervasive developmental disorder）這一診斷定義。并在數(shù)量擴充到了5個亞類。2013年，DSM-V7取消“廣泛性發(fā)育障礙”這一定義，將孤獨癥譜系障礙歸屬于神經(jīng)發(fā)育障礙的范疇，并強調必須發(fā)生在早期發(fā)育階段

7、。DSM-V把孤獨癥譜系障礙作為單一分類進行概念定義，將對ASD的診斷和治療產(chǎn)生深遠影響。 2 ASD的病因 2.1 生物學因素 國內外學者研究發(fā)現(xiàn)，遺傳因素導致ASD產(chǎn)生的重要原因之一。有關研究顯示，在雙生子中，同卵雙胞胎患病率（60%80%）要比異卵雙胞胎（3%10%）高出8倍8。通過對孤獨癥譜系障礙家族聚集性的研究顯示發(fā)現(xiàn)，孤獨癥同胞的患病率（5%10%）9也比正常群體高出許多。由此可知，孤獨癥譜系障礙存在很高的遺傳性。 細胞遺傳學研究發(fā)現(xiàn)，幾乎每條染色體上都有和孤獨癥譜系障礙有關的基因片段，如CDKL、CHD85、FOXP1、MBD5、ZNF507、TCF4、ZNF804A、PDE1O

8、A、GRIN2B以及ANK3基因等，數(shù)量多達100多個10。此外，通過對小鼠模型的試驗結果顯示，7q3132易感基因座1上的CADPS2基因的缺失可能是造成孤獨癥譜系障礙小鼠模型的易感性發(fā)生的原因之一11。同時還有研究數(shù)據(jù)顯示，SLA25A12基因的多態(tài)性與孤獨癥患兒也存在一定的關聯(lián)性。催產(chǎn)素受體（OXTR）基因在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調控中與社會認知功能有著密切的關系，它具有提高積極評估的準確性，減少對于負性社交信息的選擇性注意分配以及增強對社交情感信息的記憶等功能12。2008年，Weiss等在全基因組拷貝數(shù)變異（CNV）的研究中，發(fā)現(xiàn)染色體16pl1.2區(qū)間約500 kb的新發(fā)拷貝數(shù)缺失和重復也

9、與孤獨癥譜系障礙的易感性有關。這些基因在神經(jīng)生物學中發(fā)揮的作用可能就是引起孤獨癥譜系障礙的發(fā)病原因之一13。 2.2 母體孕期因素 大量資料研究顯示，母體孕期藥物感染、重金屬中毒等都與ASD的患病有關14。利物浦和曼徹斯特發(fā)育小組15對于母體孕期如果長期接觸丙戊酸鈉藥物所生育的約600名患兒進行長期的隨訪發(fā)現(xiàn)，孕期暴露于丙戊酸鈉的母體生育的兒童患孤獨癥的概率是正常人的七倍。此外，母親孕期疾病史；助產(chǎn)技術；新生兒低體重早產(chǎn)；抗分娩藥物；新生兒因為缺氧、黃疸等外界因素也可能引發(fā)孤獨癥譜系障礙疾病的產(chǎn)生。母體孕期缺乏葉酸和維生素D等或者長期處于高壓緊張的狀態(tài)也可能與ASD有關。另外，母體自身長期暴露

10、在二手煙環(huán)境或者孕期吸煙也可引起胎兒在發(fā)育過程中腦部缺氧，從而引起大腦發(fā)育障礙16。 2.3 其他因素 關于孤獨癥譜系障礙患兒的病因研究至今尚未清楚。有學者通過大量研究表示，因社會心理因素及其父母教養(yǎng)方式不當?shù)纫矔鹩變汗陋毎Y譜系障礙的產(chǎn)生。馬居飛等17對79例孤獨癥譜系障礙兒童父母性格特征和家庭環(huán)境的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，孤獨癥譜系障礙患兒的父母性格以及其家庭環(huán)境與其孤獨癥譜系障礙的發(fā)病有著一定的關系。父母的家庭教養(yǎng)方式由于收到父母親的性格及其受教育程度等影響，在親子互動和撫養(yǎng)過程中，因為父母親的情感淡漠、對兒童的教育方式方法不得當或者居住環(huán)境惡劣等原因，導致兒童對外界的環(huán)境產(chǎn)生恐慌畏懼的心理

11、，甚至產(chǎn)生退縮或者敵對的情緒，從而導致ASD的產(chǎn)生。此外，還有研究顯示，孤獨癥譜系障礙患兒機體存在過敏現(xiàn)象以及不良的胃腸道功能紊亂癥狀18，這可能與患兒機體自身某些金屬元素如鐵、鈣等代謝功能障礙等有關。 3 ASD的治療 3.1 藥物治療 3.1.1 利培酮 利培酮（risperidone，商品名為維思通）為苯丙異惡唑類衍生物，屬于選擇性單胺能拮抗劑，與5-羥色胺2A受體（5-HT2A）和多巴胺D2受體有著較高的親和力，能與1-腎上腺素受體結合，但不能與膽堿能受體結合。是繼氯氮平之后開發(fā)出的第一個非典型抗精神病藥。1997年在中國上市后主要用于精神分裂癥的治療，療效穩(wěn)定，安全性高19。2006

12、年利培酮被美國食品及藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準應用于5-16歲孤獨癥患兒的攻擊、自傷行為以及易怒情緒等癥狀，也是第一個被用于治療孤獨癥譜系障礙患兒的新型抗精神病性藥物20。 陳德昌21通過對1例用維思通治療孤獨癥患兒的臨床療效進行研究；郭蘭婷22也通過對8例410歲孤獨癥患兒進行開放式的治療研究；郭海燕等23對50例514歲孤獨癥患兒進行了利培酮口服液治療的療效分析研究；以及焦云等24對11例孤獨癥患兒使用利培酮治療進行了研究；謝琴等25對32例412歲的孤獨癥患兒進行了為期12周利培酮治療的療效及安全性進行了研究。通過以上國內的研究治療

13、結果可以證明利培酮在治療孤獨癥的過程中起效快、療效好，其中，對治療孤獨癥譜系障礙患兒否攻擊和自傷行為、部分精神病性癥狀以及睡眠障礙的效果較好，起到顯著的改善作用，并對患兒的易怒、多動以及注意力不集中等癥狀也有部分效果。孤獨癥譜系障礙患兒在服用利培酮后個別可能會產(chǎn)生輕微的藥物副作用，包括藥物使用初期出現(xiàn)的不良反應，部分孤獨癥譜系障礙患兒會出現(xiàn)少量體質量變化及尿潴留癥狀，但隨著藥物使用劑量穩(wěn)定后，副作用均可逐漸消失。 3.1.2 阿立哌唑 阿立哌唑作為第三代非典型性抗精神病性藥物，是多巴胺D2受體和5-HT1A受體的部分激動劑以及5-HT2A受體的拮抗劑，具有獨特的受體結合特性，于2009年被美國

14、FDA批準主要應用于治療617歲孤獨癥譜系障礙患兒的易怒癥狀。2007年，舒暢等26對26名孤獨癥患兒使用阿立哌唑主要治療其攻擊行為的研究；2013年，謝琴等27對35例孤獨癥患兒使用阿立哌唑治療的療效及其安全性進行臨床研究。通過以上研究發(fā)現(xiàn)，孤獨癥譜系障礙患兒在用藥兩周后出現(xiàn)改善情況，四周后改善結果與之前相比有明顯改善，尤其對治療孤獨癥譜系障礙患兒的沖動、攻擊行為等有著良好的改善作用，且患兒在服藥后產(chǎn)生的副作用較少，少部分患兒會出現(xiàn)嗜睡、嘔吐等不適反應，但隨著用藥穩(wěn)定后均以緩解，這可能與患兒的個體差異有關。 3.1.3 布美他尼 布美他尼作為臨床上廣泛使用髓袢利尿藥物，目前主要被用于如心源性

15、水腫、腎性水腫、肝硬化腹水等水腫性疾病。近年來也有研究表明，通過布美他尼的治療，可以有效的降低孤獨癥大鼠模型血清GABA（-氨基丁酸）及其5HT的水平，對孤獨癥的相關癥狀有著明顯的改善作用28。Lemonnier等29對5例孤獨癥患兒通過為期三個月的口服布美他尼的方法治療研究發(fā)現(xiàn)，治療后ASD患兒的主要指標均出現(xiàn)了改善的跡象，而且患兒的年齡越小服用布美他尼后的效果越明顯。隨后，國內的研究30也進一步證實了布美他尼可改善孤獨癥患兒的相關癥狀，并且沒有出現(xiàn)明顯的副作用。 3.1.4 維生素 D 治療 維生素在人體生長和發(fā)育的過程中起到了至關重要的關鍵作用。作為人和動物體內維持機體正常的生理功能所必

16、需的微量有機物質，維生素D的主要依賴于機體自身合成，而從食物中的獲得的量較少31。有研究顯示，維生素D除了能夠起到機體自身鈣磷等微量元素的代謝調節(jié)作用，還對促進兒童腦部發(fā)育起到了極為重要的影響32。維生素D能夠對機體的免疫調節(jié)機制33起到關鍵作用。國內外多項研究結果顯示，孤獨癥譜系障礙患兒體內的普遍存在維生素D 缺乏34。Fernell等35研究表明，瑞典的孤獨癥患兒存在著機體維生素D的大量缺乏。Grant 等36對美國 617 歲孤獨癥的患病率與太陽紫外線照射量的生態(tài)研究顯示，暴露于太陽紫外線下照射量越大的兒童，其孤獨癥的患病機率越低。 最近學者通過丙戊酸鈉（VPA）孤獨癥大鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)

17、，大鼠模型體內存在著維生素D缺乏的現(xiàn)象37。母體的維生素D的缺乏所導致的胎兒在發(fā)育的過程中影響了其正常發(fā)育早期腦的正常發(fā)育，出現(xiàn)了免疫異常、神經(jīng)遞質以及繼發(fā)性的遺傳學異常等機制，從而引發(fā)孤獨癥譜系障礙的產(chǎn)生。最新研究表明38，通過補充維生素D可以對孤獨癥譜系障礙的核心癥狀起到一定的改善作用。 3.1.5 中醫(yī)中藥治療 中醫(yī)認為孤獨癥譜系障礙的臨床癥狀表現(xiàn)較為復雜，傳統(tǒng)的中醫(yī)醫(yī)學認為孤獨癥譜系障礙的病位主要位于大腦，并且與患兒的肝腎功能有關系，治療時一般使用天麻、白芍、水牛角、酸棗仁、五味子、甘草等藥物配合現(xiàn)代西醫(yī)康復治療手段，對改善癥狀大有好處。此外中藥配合針灸療法，通過針灸如百會、內關、風池

18、等穴位，對患兒腦部血液供應，提高社會認知，改善行為障礙起到了一定的作用。如嚴愉芬39等通過中藥加味溫膽湯配合行為矯正治療對25例孤獨癥患兒的行為障礙起到了較好的改善作用。周青蕊等40通過頭針治療與綜合教育康復對孤獨癥患兒的療效觀察發(fā)現(xiàn)，頭針治療能夠輔助綜合教育康復起到提高治療效果，改善孤獨癥譜系障礙患兒的典型癥狀，改善其社會適應能力等作用。 3.1.6 其他方面的治療 此外，促進大腦功能發(fā)育的益智類藥物，抗抑郁藥物，硫酸鎂，葉酸，維生素B6等對改善孤獨癥患兒的認知、行為和學習記憶有著一定的作用。田慧玲41對孤獨癥譜系障礙患兒使用吡拉西坦腦蛋白水解物（康腦靈片）治療后發(fā)現(xiàn)，其在語言表達方面有所改

19、善。 3.2 高壓氧治療 高壓氧治療（hyperbaric oxygen therapy，HBOT）在孤獨癥患兒的治療，在近幾年也是學者研究的熱點。高壓氧治療是指將患者置于高于1個大氣壓，并且含氧量達到100% 的高壓氧艙中，通過提高血氧分壓、抑制氧化應激等機制進行治療的一種方法。Rossignol等42對18例孤獨癥患兒進行高壓氧治療研究發(fā)現(xiàn)，通過社會反應量表（SRS）及孤獨癥療效評估表（ATEC）進行癥狀評估，其語言表達能力、社交功能和認知意識能起到了改善的作用，且治療的耐受性好，沒有明顯的副作用。馮雪英等43通過常壓高氧對丙戊酸鈉誘導的孤獨癥大鼠模型學習記憶及海馬CA1區(qū)NF-KB陽性神

20、經(jīng)元表達的影響研究結果發(fā)現(xiàn)，高壓氧的干預可以有效降低孤獨癥大鼠模型的海馬CA1區(qū)NF-KB陽性神經(jīng)元的表達水平，并且可以改善孤獨癥大鼠的學習記憶能力，提示高壓氧的治療可能對孤獨癥譜系障礙患兒早期的改善起到了重要的作用。2015年，劉仕成等44通過高壓氧對孤獨癥大鼠模型行為及外周血IL-1、IL-6和IL-10水平的影響研究發(fā)現(xiàn)，高壓氧的治療可以起到改善孤獨癥大鼠模型的生長發(fā)育狀況以及社會行為的重要作用。 3.3 行為治療 此外，還可以通過感知覺訓練、言語鍛煉、社交訓練、教育訓練、海豚接觸等在藥物的作用下，起到了輔助治療的作用。錢樂瓊等45通過對孤獨癥譜系障礙兒童的早期干預方法研究發(fā)現(xiàn)，行為干預

21、如應用行為分析（applied behavior analysis，ABA）、社會交往干預如地板時光療法（floor time）和人際交往發(fā)展干預方案（Relationship Development Intervention，RDI）、感知覺干預如感覺統(tǒng)合訓練（Sensory Integration Therapy，SIT）和聽覺統(tǒng)合訓練（Auditory Integration Training，AIT）、認知干預和綜合干預者六中干預方法，能夠對孤獨癥患兒的典型癥狀起到一定的作用。靳彥琴等46通過對120例30個月齡前后的孤獨癥患兒治療效果分析顯示，患兒通過規(guī)范的行為治療后康復效果較好。并

22、且患兒的年齡越小，恢復程度越快越快。 通過一系列有效的行為治療，可以起到緩解孤獨癥譜系障礙的核心癥狀，提高患兒的認知、語言表達能力和理解能力，促使孤獨癥譜系障礙患兒能夠盡快融入社會，促進其社交能力和語言等各項機能的改善。與此同時，在行為治療的過程中根據(jù)孤獨癥患兒的自身特點進行相關的心理干預是非常必要的。有針對性的心理干預可以對孤獨癥患兒的康復、生活自理能力以及社會適應學習能力在孤獨癥患兒的康復過程中起到了舉足輕重的作用。 【參考文獻】 1李秋燕，林偉權，王培席.兒童孤獨癥的研究進展J.職業(yè)與健康，2015，31（8）：1135-1141. 2Elsabbagh M，Divan G，Koh YJ

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