納米生物與仿生材料第四章

1、藥物輸送機(jī)理納米藥物控釋緩釋藥物載體靶向藥物載體智能藥物載體納米藥物載體納米藥物釋控 藥物的控制釋放 藥物的控制釋放是指藉由適當(dāng)?shù)乃幬飩鬏敺绞剑瑢⑺幬镞m時(shí)、適量地應(yīng)用到給定目標(biāo)，并且在傳輸過(guò)程中避免藥物的分解及不必要的預(yù)期外效應(yīng)。 通常，從藥物的形式以及效能發(fā)揮特點(diǎn)等出發(fā)，人們將藥物劑型基本分為四代：第一代為膏丹丸散；第二代為片劑和注射劑及膠囊與氣霧劑等；第三代則為緩釋和控釋劑型；第四代藥物新劑型是靶向給藥系統(tǒng)。人體組織人體的基本構(gòu)造和機(jī)能細(xì)胞：60100組織：上皮組織，神經(jīng)組織 上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞epithelial cell：?jiǎn)螌由掀ぜ?xì)胞 肺泡多層上皮細(xì)胞扁平上皮細(xì)胞 立方上皮細(xì)胞圓柱上皮

2、細(xì)胞單層扁平，肺泡，皮膚，口腔，食道，直腸下部多層扁平，胃腸 圓柱上皮細(xì)胞endothelium cellendothelial cell 血管，淋巴管內(nèi)表面細(xì)胞是單層扁平上皮 物質(zhì) 藥物輸送人體組織 器官（臟器）和器官系統(tǒng)循環(huán)系統(tǒng) 消化系統(tǒng) 呼吸系統(tǒng) 排泄系統(tǒng) 體液和循環(huán)系統(tǒng)：血液循環(huán)和淋巴循環(huán)人體組織 淋巴循環(huán)循環(huán)速度是血液循環(huán)的1/2001/500感染，癌癥轉(zhuǎn)移，免疫疾病藥物的生物膜透過(guò)1膜構(gòu)造(脂質(zhì)雙層膜)主要由雙層磷脂質(zhì)構(gòu)成，中間部分是帶電荷的非極性區(qū)1)2)對(duì)於極性的水分子及子的通透性甚低水溶性物質(zhì)及帶電荷的大分子，容通透細(xì)胞膜 細(xì)胞為適應(yīng)吸收各項(xiàng)物質(zhì) 細(xì)胞膜上存在：1) 水通道（

3、aquaporin）2) 各種子通道蛋白（ion channel proterin）3) 載體蛋白（carrier protein） 運(yùn)輸同的物質(zhì)物質(zhì)的透過(guò)方式被動(dòng)輸送passivetransport對(duì)流輸送convection主動(dòng)輸送activetransport膜動(dòng)輸送cytosis藥物輸送機(jī)理藥物輸送機(jī)理 主動(dòng)輸送載體輸送與濃度差相反，利用能量1.primaryactivetransport能量直接利用輸送無(wú)機(jī)離子鈉鉀幫浦（NaKpump）, 質(zhì)子幫浦（Hpump）：2.secondaryactivetransport由primary形成的離子化學(xué)勢(shì)之差做驅(qū)動(dòng)力（能量間接被利用）。生物膜

4、中最普遍的輸送方式 glucoseaminoacid藥物ATP驅(qū)動(dòng)型幫浦（ATPdrivepump）e.g.小腸中Na+依賴性的葡萄糖輸送系統(tǒng)主動(dòng)輸送藥物輸送機(jī)理 被動(dòng)輸送利用濃度差的擴(kuò)散e.g.1.單純擴(kuò)散（simplediffusion）只要大小能直接通過(guò)親脂性脂雙層細(xì)胞膜的小分子、不帶電、非極性物質(zhì)，即可由濃度高往濃度低方向移動(dòng)，直到系統(tǒng)呈現(xiàn)擴(kuò)散平衡后，物質(zhì)仍保持動(dòng)態(tài)性雙向均衡擴(kuò)散。最基本的藥物透膜機(jī)構(gòu)： 脂質(zhì)膜孔路徑 重要水孔路徑優(yōu)點(diǎn)：對(duì)于脂溶性高，分子小的物質(zhì)輸送快e.g.2.促進(jìn)擴(kuò)散（facilitateddiffusion）必須藉由膜上之通道蛋白或載體蛋白完成擴(kuò)散作用，也是不耗能

5、，但速度比簡(jiǎn)單擴(kuò)散更快,驅(qū)動(dòng)力為濃度互配，對(duì)于特定物質(zhì)具有特異的膜輸送載體（carrier） 膜透過(guò)速度較單純的擴(kuò)散快被動(dòng)輸送藥物輸送機(jī)理 對(duì)流輸送由膜內(nèi)外的滲透壓差驅(qū)動(dòng)（溶劑牽引 solventdrag）透過(guò)生物膜或細(xì)胞間隙特點(diǎn)：透過(guò)效率受分子尺寸，孔徑大小滲透平衡等影響 大分子的透過(guò)受抑制，在膜輸送中占比例不大e.g.在腫瘤分子中，由于細(xì)胞間質(zhì)物質(zhì)的交換快，作用較大藥物輸送機(jī)理膜動(dòng)輸送 （cytosis）膜形成小泡細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)(endocytosis)細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞外 (exocytosis)特點(diǎn)：依賴能量，對(duì)于微粒子型，高分子復(fù)合型藥物尤為重要胞吞作用及胞吐作用1. 大分子物質(zhì)或顆有機(jī)物，用

6、上述方式，運(yùn)輸出入細(xì)胞2. 細(xì)胞用胞吞作用（endocytosis）及胞吐作用（exocytosis）所形成的囊泡運(yùn)輸物質(zhì)吞噬作用1. 一些動(dòng)物細(xì)胞接觸到固體狀或顆有機(jī)物質(zhì)（如細(xì)菌）時(shí)，部分細(xì)胞膜及細(xì)胞質(zhì)向外延伸，形成偽足，把顆包圍（吞噬）起來(lái)，形成小囊泡，此一膜囊就從細(xì)胞膜分離，進(jìn)入細(xì)胞中2. 人體的白血球藉此方法來(lái)消滅入侵的細(xì)菌胞飲作用細(xì)胞接觸到外界的水溶性大分子物質(zhì)時(shí)，細(xì)胞膜向內(nèi)陷形成小囊泡，再與細(xì)胞膜分離，進(jìn)入細(xì)胞中受體媒介的胞吞作用1.外界物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞前，須與膜上的受體結(jié)合，然后細(xì)胞膜內(nèi)陷形成小囊泡，再與細(xì)胞膜分離2.哺乳動(dòng)物就藉此作用吸收輸送膽固醇、維生素B12和激素等 受體媒介的

7、胞吞作用與受體有關(guān)，對(duì)輸送物質(zhì)比較有選擇性 吞噬作用與胞飲作用則沒(méi)有選擇性受體媒介的胞吞作用納米藥物控釋緩釋、控釋制劑的概念1緩釋制劑(sustained-release preparations)：是指通過(guò)延緩藥物從制劑中釋放速率，降低藥物進(jìn)入機(jī)體的速率從而延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間達(dá)到更好的治療效果的一類制劑。其中藥物釋放主要是一級(jí)速度過(guò)程，對(duì)于注射型制劑，藥物的釋放可持續(xù)數(shù)天至數(shù)月；口服劑型的持續(xù)時(shí)間根據(jù)其在消化道的滯留時(shí)間，一般以小時(shí)計(jì)2控釋制劑（controlledreleasepreparations)：藥物能夠在預(yù)定時(shí)間內(nèi)，以預(yù)定的速率釋放，使血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間維持在有效濃度范圍內(nèi)的一類制劑

8、。廣義的控釋制劑包括控制釋藥的速度、方向和時(shí)間，靶向制劑、透皮吸收制劑等都屬于控釋制劑的范疇。狹義的控釋制劑則一般是指在預(yù)定時(shí)間內(nèi)已零級(jí)或接近零級(jí)速度釋放藥物的制劑藥物釋放曲線普通制劑血中藥物濃度緩釋：sustainedrelease控釋：controlledreleased藥物釋放緩釋、控釋制劑的特點(diǎn)1.減少服藥次數(shù)對(duì)半衰期短的或需要頻繁給藥的藥物減少服藥次數(shù)；2.保持血藥濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象有利于降低藥物的毒副作用；3.減少用藥的總劑量藥物釋放發(fā)展概況20世紀(jì) 50年代:傳統(tǒng)藥物制劑50年代:緩釋型藥物制劑70年代:控釋型藥物制劑80年代以后:靶向型及智能型藥物制劑理想的藥物控制釋放控制

9、釋放功能:使血中藥物濃度維持在所需范圍藥物靶向功能:使藥物指輸送至治療目標(biāo)部位用量少毒副作用小服用方便,易于被接受一般環(huán)境下具有一腚的化學(xué),物理穩(wěn)定性釋藥原理與制劑形式 主要有溶出、擴(kuò)散、溶蝕、滲透壓或離子交換作用。 制劑形式:骨架型和貯庫(kù)型兩種 骨架型:藥物以分子、微晶、微粒的形式均勻分散在載體材料中 貯庫(kù)型:藥物被包裹在高分子聚合物膜內(nèi)則釋藥原理 溶出原理通過(guò)材料的緩慢的溶蝕（或溶解）特性來(lái)控制藥物的溶出速率，達(dá)到藥物緩釋與控釋的目的。在這類制劑中藥物的溶出是藥物釋放的限速步驟，制劑中的藥物溶出過(guò)程服從Noyeswhitney方程，即dCdt kDA(Cs Ct)公式中dC/dt：溶解速度

10、；kD：溶解速度常數(shù)；A： 表面積；Cs：藥物的飽和溶解度；Ct：藥物的濃度。具體調(diào)整溶解速率方法：1.制成溶解度小的鹽或酯2.與高分子化合物生成難溶性鹽3.控制粒子大小釋藥原理 制成溶解度小的鹽或酯：CS dC/dt與高分子化合物生成難溶性鹽 控制粒子大小：rDKD dC/dt釋藥原理 擴(kuò)散原理透膜擴(kuò)散膜材料控制型膜孔擴(kuò)散多孔膜控制型骨架材料擴(kuò)散孔道控制擴(kuò)散原理LADKdMdt C 原理： 式中：dM/dt為釋放速度； A為面積，D為擴(kuò)散系數(shù)，K為藥物在膜與囊心之間的分配系數(shù)，L為包衣層厚度，C為膜內(nèi)外藥物的濃度差。 若A、L、D、K與C保持恒定，則釋放速度就是常數(shù)，系零級(jí)釋放過(guò)程。零級(jí)釋放

11、零級(jí)釋放擴(kuò)散原理擴(kuò)散原理 以擴(kuò)散為主的緩、控釋制劑，藥物首先溶解成溶液以擴(kuò)散為主的緩、控釋制劑，藥物首先溶解成溶液后再?gòu)闹苿┲袛U(kuò)散出來(lái)進(jìn)入體液，其釋藥受擴(kuò)散速后再?gòu)闹苿┲袛U(kuò)散出來(lái)進(jìn)入體液，其釋藥受擴(kuò)散速率的控制。藥物的釋放以擴(kuò)散為主的結(jié)構(gòu)有以下幾率的控制。藥物的釋放以擴(kuò)散為主的結(jié)構(gòu)有以下幾種：種：1.水不溶性包衣膜水不溶性包衣膜2.含水性孔道的包衣膜含水性孔道的包衣膜3.骨架型的藥物擴(kuò)散骨架型的藥物擴(kuò)散Q=D(2ACs)Cst1/2K藥物的分配系數(shù)dM ADKCdt LdM ADCdt L不呈零級(jí)釋放，符合不呈零級(jí)釋放，符合Higuchi方程方程Q為為t時(shí)間內(nèi)單位面積藥物的釋放量；時(shí)間內(nèi)單位面

12、積藥物的釋放量；D為藥物在均一骨架制劑中的擴(kuò)散系數(shù)；為藥物在均一骨架制劑中的擴(kuò)散系數(shù)；A為單位體積骨架中藥物的含量；為單位體積骨架中藥物的含量；Cs為藥物在骨架制劑中的溶解度為藥物在骨架制劑中的溶解度溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合原理 原理：方法： 是通過(guò)化學(xué)鍵將藥物和聚合物直接結(jié)合：藥物通過(guò)水解或酶反應(yīng)從聚合物中釋放出來(lái)。此類系統(tǒng)載藥量很高，而且釋藥速率較易控制。 采用膨脹型控釋骨架：這種類型系統(tǒng)，藥物溶于聚合物中，聚合物為膨脹型的。首先水進(jìn)入骨架，藥物溶解，從膨脹的骨架中擴(kuò)散出來(lái)，其釋藥速度很大程度上取決于聚合物膨脹速率、藥物溶解度和骨架中可溶部分的大小。由于藥物釋放前，聚合物必須先膨脹，這種系統(tǒng)通

13、常可減小突釋效應(yīng)。制劑形式kACsLdMdt（水不溶性聚合物）（水不溶性聚合物）（水溶性藥物和水溶性聚（水溶性藥物和水溶性聚合物或其他輔料）合物或其他輔料）滲透壓原理 在片面上用激光開(kāi)一細(xì)孔。當(dāng)與水接觸后，水即通過(guò)半透膜進(jìn)入片芯，使藥物溶解成為飽和溶液，由于膜內(nèi)外滲透壓的差別，藥物飽和溶液由細(xì)孔持續(xù)以恒速流出，直到片芯內(nèi)的藥物溶解殆盡。激光開(kāi)孔激光開(kāi)孔滲透壓原理滲透壓制劑形式滲透壓制劑形式滲透壓原理優(yōu)點(diǎn) 只要膜內(nèi)藥物維持飽和溶液狀態(tài)，釋藥速率恒定，即以零級(jí)速率釋放藥物。 胃腸液中的離子不會(huì)滲透入半透膜，故滲透泵型片劑的釋藥速率與pH值無(wú)關(guān)，在胃中與腸中的釋藥速率相等。 此類系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)在于其可傳

14、遞體積較大，理論上，藥物的釋放與藥物的性質(zhì)無(wú)關(guān)，缺點(diǎn)是造價(jià)貴，另外對(duì)溶液狀態(tài)不穩(wěn)定的藥物不適用。離子交換作用 樹(shù)脂+藥物 +X樹(shù)脂+X+藥物 樹(shù)脂藥物+ +Y+樹(shù)脂Y+藥物+ X和Y+為消化道中的離子，交換后，游離的藥物從樹(shù)脂中擴(kuò)散出來(lái)脂質(zhì)體系藥物釋放原理 脂質(zhì)體(liposome):脂類化合物懸浮在水中形成的雙程風(fēng)必結(jié)構(gòu)泡囊結(jié)構(gòu)脂質(zhì)體系藥物釋放原理吸附(脂質(zhì)體作用開(kāi)始)脂交換(脂質(zhì)體之類與細(xì)胞膜之類)內(nèi)吞(主要作用機(jī)制)融合擴(kuò)散(脂質(zhì)體凝膠制劑/透皮吸收,腸道粘膜吸附,擴(kuò)散,融合釋放藥物)納米藥物納米藥物 藥劑學(xué)中的納米或稱納米載體與納米藥物，其尺寸界定于11000nm之間。 納米載體系指溶

15、解或分散有藥物的各種納米。 納米藥物則是指直接將原藥物加工成納米。 分類 緩釋藥物 靶向性藥物 智能性藥物納米藥物優(yōu)點(diǎn)納米藥物優(yōu)點(diǎn) 納米級(jí)藥物載體可以進(jìn)入毛細(xì)血管，在血液循環(huán)系統(tǒng)自由動(dòng)，還可穿過(guò)細(xì)胞，被組織與細(xì)胞以胞飲的方式吸收，提高生物用。 納米載體的比表面積高，水溶性差的藥物在納米載體中的溶解相對(duì)增強(qiáng)，克服無(wú)法通過(guò)常規(guī)方法制劑的難題。 納米載體經(jīng)特殊加工后可制成靶向定位系統(tǒng)，如磁性載藥納米微?？傻退幬飫p輕副作用。納米藥物優(yōu)點(diǎn)納米藥物優(yōu)點(diǎn) 延長(zhǎng)藥物的體內(nèi)半衰期，藉由控制聚合物在體內(nèi)的解速，能使半衰期短的藥物維持一定水平，可改善療效及低副作用，減少患者服藥次數(shù)。 可消除特殊生物屏障對(duì)藥物作用

16、的限制，如血腦屏障、血眼屏障及細(xì)胞生物膜屏障等，納米載體微可穿過(guò)這些屏障部位進(jìn)治療。納米藥物尺度的優(yōu)勢(shì)納米藥物尺度的優(yōu)勢(shì) 被動(dòng)靶向:根據(jù)粒子尺寸大小在身體內(nèi)的不同分布nm靶向性藥物靶向性藥物1234特異性，僅在特定細(xì)胞中表達(dá)表達(dá)穩(wěn)定均一、不產(chǎn)生分泌型抗原參與細(xì)胞凋亡/細(xì)胞生長(zhǎng)信號(hào)的調(diào)節(jié)結(jié)合后不會(huì)出現(xiàn)明顯的脫落靶靶抗抗原原的的選選擇擇被動(dòng)靶向 被動(dòng)靶向被動(dòng)靶向 即自然靶向，藥物以微粒給藥系統(tǒng)為載體即自然靶向，藥物以微粒給藥系統(tǒng)為載體(microparticles drug delivery systems)通過(guò)正常的生理過(guò)程運(yùn)通過(guò)正常的生理過(guò)程運(yùn)送至肝、脾、肺等器官；送至肝、脾、肺等器官；被動(dòng)靶

17、向制劑的體內(nèi)靶向性被動(dòng)靶向給藥制劑經(jīng)靜脈注射后，在體內(nèi)的分布首先取決于微粒的粒徑大小。 通常小于50nm的納米囊與納米球緩慢積集于骨髓； 小于7m時(shí)一般被肝、脾中的巨噬細(xì)胞攝取； 大于7m的微粒通常被肺的最小毛細(xì)血管床以機(jī)械濾過(guò)的方式截留，被單核白細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺氣泡。被動(dòng)靶向制劑的體內(nèi)靶向性除粒徑外，微粒表面的性質(zhì)除粒徑外，微粒表面的性質(zhì)如如 荷電性荷電性疏水性疏水性表面張力等表面張力等對(duì)藥物的體內(nèi)分布也起著重要作用。對(duì)藥物的體內(nèi)分布也起著重要作用。一般而言，表面帶負(fù)電荷的微粒已被肝臟攝??；一般而言，表面帶負(fù)電荷的微粒已被肝臟攝??；表面帶正電荷的微粒已被肺攝取。表面帶正電荷的微粒已被肺

18、攝取。主動(dòng)靶向 是指表面經(jīng)修飾后的藥物微粒給藥系統(tǒng)，不被免疫是指表面經(jīng)修飾后的藥物微粒給藥系統(tǒng)，不被免疫系統(tǒng)識(shí)別系統(tǒng)識(shí)別. PEG修飾 其上連接有特殊的配體，其上連接有特殊的配體， 使其能夠與靶細(xì)胞的受體結(jié)合使其能夠與靶細(xì)胞的受體結(jié)合CellMicroparticles主動(dòng)靶向制劑與靶細(xì)胞受體的結(jié)合主動(dòng)靶向制劑與靶細(xì)胞受體的結(jié)合CellMicroparticles主動(dòng)靶向制劑與細(xì)胞膜受體的結(jié)合主動(dòng)靶向制劑與細(xì)胞膜受體的結(jié)合主動(dòng)靶向制劑是用修飾的藥物載體作為“導(dǎo)彈”，將藥物定向地運(yùn)送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效的制劑。主動(dòng)靶向制劑包括：Modified liposomesModified micropaticlesModified nanoparticles修飾用配體受體的配體；單克隆抗體；高分子物質(zhì)（對(duì)某些化學(xué)物質(zhì)敏感）主動(dòng)靶向制劑粒徑小于4m的被動(dòng)靶向載藥微粒表面經(jīng)受體的配體、單克隆抗體或其他化學(xué)物質(zhì)修飾后，能避免巨噬細(xì)胞的攝取而到達(dá)特定的靶部位主動(dòng)靶向AdvancedDrugDeliveryReviews,64(13),14171435,2012主動(dòng)靶向性藥物Biomaterials,33(21),53635375,2012物理化學(xué)靶向制劑