注射用奧沙利鉑說明書VIP

1、注射用奧沙利鉗說明書【藥品名稱】通用名：注射用奧沙利鉗商品名：樂沙定？ELOXATIN?英文名：OxaliplatinforInjection漢語拼音：ZhusheyongAoshalibo【成份】主要成份奧沙利鉗化學(xué)名稱（1R,2R）（1,2-環(huán)己烷二胺-N,N'）乙二酸（2一）-O,。絡(luò)鉗結(jié)構(gòu)式分子式C8H14N204Pt分子量397.3CASNo.:61825-94-3輔料名稱：水合乳糖，注射用水【性狀】白色至類白色的凍干塊狀物或粉末【適應(yīng)癥】與5-氟尿喀咤和亞葉酸（甲酰四氫葉酸）聯(lián)合應(yīng)用：-一線應(yīng)用治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。-輔助治療原發(fā)腫瘤完全切除后的III期（Duke's

2、C期）結(jié)腸癌，用于該適應(yīng)癥是基于國外臨床研究結(jié)果?！疽?guī)格】50mg【用法用量】推薦劑量:限成人使用輔助治療結(jié)腸癌時(shí)，奧沙利鉗的推薦劑量為85mg/m2（靜脈滴注）每2周重復(fù)，共12個(gè)周期（6個(gè)月）。治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，奧沙利鉗的推薦劑量為85mg/m2（靜脈滴注）每2周重復(fù)一次，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性反應(yīng)。應(yīng)按照病人的耐受程度進(jìn)行劑量調(diào)整（見【注意事項(xiàng)】中特殊警告和特殊使用注意事巫”）。奧沙利柏應(yīng)在輸注氟尿喀嚏前給藥。將奧沙利鉗溶于5%葡萄糖溶液250ml至500ml中（以便達(dá)到0。2mg/ml及以上的濃度），持續(xù)靜脈滴注2-6小時(shí)。奧沙利鉗主要用于以5-氟尿喀咤持續(xù)輸注為基礎(chǔ)的聯(lián)合

3、方案中。在雙周重復(fù)治療方案中，5-氟尿喀咤采用推注與持續(xù)車注聯(lián)合的給藥方式危險(xiǎn)人群:腎功能受損者用奧沙利鉗（每2周靜脈輸注2小時(shí)，最多12個(gè)周期）聯(lián)合5FU/FA（FOLFOX4）治療有不同程度腎功能受損的胃腸道腫瘤患者，通過對平均肌酎清除率的評估顯示奧沙利鉗對腎功能臨床影響最小.（見【臨床試驗(yàn)】部分）在患者群之間的安全性數(shù)據(jù)相似。但腎功能受損的患者的暴露持續(xù)時(shí)間相對短，輕度、中度及重度腎功能受損患者的中位暴露持續(xù)時(shí)間分別為4、6和3個(gè)周期；腎功能正常的患者的暴露持續(xù)時(shí)間則為9個(gè)周期。在腎功能受損的患者群中更多的患者因不良反應(yīng)而終止治療.嚴(yán)重腎功能受損患者的奧沙利鉗起始劑量已降低至65mg/m

4、2。腎功能正?；蜉p度及中度腎功能受損的患者，奧沙利鉗的推薦劑量為85mg/m2；嚴(yán)重腎臟功能受損患者，奧沙利鉗推薦的起始劑量應(yīng)降低至65mg/m2（見【注意事項(xiàng)】中瘦殊警告和特殊使用注意事項(xiàng)”）。肝功能受損者在一項(xiàng)I期臨床研究中，包括了不同程度（從無到嚴(yán)重）肝功能受損的成年癌癥患者，這些患者接受了奧沙利鉗單一用藥，持續(xù)2小時(shí)輸注，每三周一個(gè)療程的治療.奧沙利鉗的初始劑量建立在肝臟功能異常程度基礎(chǔ)上，然后，不管肝臟功能受損的程度如何（從無到嚴(yán)重），均將給藥劑量增加到130mg/m2總體而言，所觀察到的毒性的嚴(yán)重程度和類型為奧沙利鉗應(yīng)用中所預(yù)期的毒性（見【不良反應(yīng)】）。沒有觀察到總體毒性增加與肝臟

5、功能惡化之間的相關(guān)性。在肝臟功能受損程度不同的各治療組之間，事件的發(fā)生率沒有任何差異。在臨床研究中，對肝功能異常者不需要進(jìn)行特別的劑量調(diào)整。老年患者對于年齡超過65歲的患者，奧沙利鉗作為單藥或與5-氟尿喀咤（5FU）聯(lián)合應(yīng)用，者B未見嚴(yán)重毒性反應(yīng)增加.因此，對于老年患者，沒有特殊的劑量調(diào)整。用法:奧沙利柏用于靜脈滴注。奧沙利鉗使用時(shí)無需水化.將奧沙利鉗溶于5%葡萄糖溶液250500ml中（以便達(dá)到0.2mg/ml及以上的濃度工通過外周或中央靜脈與亞葉酸靜脈輸注液（溶解在5%葡萄糖溶液中）同時(shí)滴注2-6小時(shí).奧沙利鉗必須在5氟尿喀咤前滴注.如果漏于血管外，必須立即終止給藥。使用指導(dǎo)奧沙利鉗必須在

6、使用前配制和進(jìn)一步稀釋。必須用規(guī)定的溶液來溶解和稀釋凍干粉制劑.使用操作說明象其他細(xì)胞毒藥物一樣，使用和配置奧沙利鉗必須遵照注意事項(xiàng)小心謹(jǐn)慎地進(jìn)行。操作指導(dǎo)醫(yī)務(wù)人員和護(hù)士在處置這一細(xì)胞毒藥物時(shí)，在每一個(gè)步驟都應(yīng)謹(jǐn)慎操作，以保證自己和周圍環(huán)境的安全。細(xì)胞毒藥物注射溶液的配制必須由經(jīng)過專業(yè)訓(xùn)練、并有醫(yī)藥知識(shí)的專業(yè)人士來進(jìn)行,以確保環(huán)境的安全，尤其是配制者自身的安全。為達(dá)到這一目的，需要一個(gè)專用的區(qū)域.在這一區(qū)域內(nèi)禁止吸煙、吃東西和喝水。配制者必須有良好的裝備。要有長袖的工作服、防護(hù)面具、帽子、防護(hù)眼鏡、一次性消毒手套，工作臺(tái)要有防護(hù)罩，廢棄物應(yīng)有專門的置放容器。病人的排泄物和嘔吐物必須妥善處理。懷

7、孕婦女應(yīng)避免接觸細(xì)胞毒藥物。任何打破的容器，必須當(dāng)作污染物同樣小心的處理。污染的廢物應(yīng)在貼有標(biāo)簽的硬質(zhì)容器中焚燒掉。見下面的廢棄物處理”部分.如果奧沙利鉗濃縮物、配制的溶液或注射液接觸到皮膚，應(yīng)立即用大量的水沖洗。如果奧沙利鉗濃縮物、配制的溶液或注射液接觸到粘膜，應(yīng)立即用大量的水沖洗.用時(shí)的特殊注意事項(xiàng)不得使用含鋁的注射材料未經(jīng)稀釋不得使用不得用鹽溶液配制或稀釋本品不要與其它任何藥物混合或經(jīng)同一個(gè)輸液通道同時(shí)使用，（特別是5氟尿喀咤，堿性溶液，氨丁三醇，和含輔料氨丁三醇的亞葉酸類藥品）。奧沙利鉗輸完后需沖洗輸液管道。奧沙利鉗與亞葉酸可通過在注射部位前使用Y型輸液管連接器同時(shí)給予，置Y形管于緊靠

8、靜脈穿刺端，但是兩種藥物不能混入同一個(gè)輸液袋中。亞葉酸不能含有輔料氨丁三醇并且只能用5%葡萄糖等滲溶液稀釋，不能用堿溶液或氯化鈉溶液或含氯離子溶液配制。輸注奧沙利柏后，需沖洗輸液管。只能使用推薦的溶劑（見后）。如果配制的溶液中有任何沉淀物，都不能再使用，且應(yīng)該按照法規(guī)要求對危險(xiǎn)品的處理原則進(jìn)行銷毀。溶液的配制配制溶液時(shí)應(yīng)使用注射用水或5%葡萄糖溶液.50mg包裝需加入10ml溶劑，使奧沙利鉗濃度達(dá)到5。0mg/ml。100mg包裝需加入20ml溶劑，使奧沙利鉗濃度達(dá)到5°0mg/ml。從微生物學(xué)和化學(xué)角度，配制的溶液必須立即用5%葡萄糖溶液稀釋.使用前應(yīng)檢查其透明度，只有澄清的沒有沉

9、淀的溶液才能使用。本品為單次使用，任何剩余的溶液應(yīng)丟棄掉。注射前稀釋從瓶中取出配制的溶液，立即用250500ml的5%的葡萄糖溶液稀釋成0.2mg/ml以上濃度的溶液，然后靜脈輸注。正常情況下，溶液的物理化學(xué)穩(wěn)定性在2c至ij8c之間可保持24小時(shí)。從微生物學(xué)角度看，此溶液應(yīng)立即使用。如果不立即使用，使用者必須保證使用前其貯存的時(shí)間和條件，正常情況下在2c到8c之間不應(yīng)超過24小時(shí)，除非稀釋是在可控、確認(rèn)無菌的條件下進(jìn)行。使用前應(yīng)檢查其透明度，只有澄清而無沉淀的溶液才能使用.本品為單次使用，任何剩余的溶液應(yīng)丟棄掉.不得用鹽溶液配制和稀釋本品.輸注奧沙利鉗應(yīng)用時(shí)不需要預(yù)先水化。奧沙利鉗用250-

10、500ml的5%的葡萄糖溶液稀釋成0.2mg/ml及以上濃度的溶液，必須通過外周或中央靜脈滴注26小時(shí).當(dāng)奧沙利鉗與5氟尿喀咤合用時(shí)，奧沙利鉗應(yīng)先于5-氟尿喀咤使用。廢棄物處理任何剩余藥品，以及用于配制、稀釋和注射用的所有物品，必須按照細(xì)胞毒藥物的標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)院程序和毒性廢棄物處理的現(xiàn)行法律規(guī)定進(jìn)行銷毀【不良反應(yīng)】奧沙利鉗與5-氟尿口咤/亞葉酸聯(lián)合使用期間，可觀察到的最常見的不良反應(yīng)為：胃腸道（腹瀉，惡心，嘔吐以及黏膜炎）、血液系統(tǒng)（中性粒細(xì)胞減少，血小板減少）以及神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)（急性，劑量累積性，外周感覺神經(jīng)病變）?？傮w上，這些不良反應(yīng)在奧沙利鉗與5氟尿喀咤/亞葉酸聯(lián)合使用時(shí)比單獨(dú)使用5氟尿口咤/亞

11、葉酸時(shí)更常見、更嚴(yán)重.下列表格中顯示的不良反應(yīng)發(fā)生率數(shù)據(jù)來自轉(zhuǎn)移癌治療和輔助治療所進(jìn)行的臨床研究（奧沙利鉗與5氟尿口咤/亞葉酸聯(lián)合治療組分別包括416和1108例患者），以及來自上市后經(jīng)驗(yàn)。表格中顯示的不良反應(yīng)CIOMS發(fā)生率是采用下列標(biāo)準(zhǔn)定義的：很常見（高0%），常見（汜,<10%）,不常見（用.1%,<1%）,少見（力。01%,<0.1%）以及極少見（V0。01%）,包括個(gè)例.未知（無法從已知數(shù)據(jù)中評估）表格后給出了更詳細(xì)的信息。根據(jù)系統(tǒng)器官分類的不良反應(yīng)很常見常見不常見少見給藥部位情況注射部位反應(yīng)+滲漏也可能引起局部疼痛和炎癥，后者可能很嚴(yán)重并引起包括壞疽在內(nèi)的并發(fā)癥，

12、尤其是當(dāng)奧沙利柏通過外周靜脈途徑輸注時(shí)（見【注意事項(xiàng)】中特殊警告和特殊使用注意事項(xiàng)”）。已有報(bào)道注射部位反應(yīng)包括局部疼痛、發(fā)紅、腫脹和血栓形成。自主神經(jīng)系統(tǒng)異常面色潮紅全身異常*發(fā)熱+,疲生寒戰(zhàn)（震顫），過敏/過敏性反應(yīng)+,無力，疼痛，體重增加（輔助治療）體重減輕（轉(zhuǎn)移癌治療）+很常見過敏反應(yīng)例如：皮疹（尤箕是尋麻疹），結(jié)膜炎，鼻炎。常見過敏反應(yīng)包括支氣管痙攣，血管性水腫，低血壓、胸痛感以及過敏性休克。+發(fā)熱很常見，由感染（伴或不伴中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱）或可能的免疫機(jī)制導(dǎo)致。中樞以及外周神經(jīng)系統(tǒng)異常*外周感覺神經(jīng)病變，頭痛，感覺異常頭昏，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)炎假性腦膜炎構(gòu)音障礙胃腸道異常腹瀉，惡心，嘔吐，

13、口腔炎/黏膜炎，腹痛，便秘消化不良，胃食道返流，胃腸道出血腸梗阻，小腸梗阻結(jié)腸炎，包括由艱難梭菌引起的腹瀉；胰腺炎代謝營養(yǎng)異常厭食脫水代謝性酸中毒肌肉骨骼和結(jié)締組織異常背痛（如果出現(xiàn)這樣的不良反應(yīng)，應(yīng)對罕見的溶血進(jìn)行檢查.）關(guān)節(jié)痛，骨痛血小板、出血及凝血異常鼻出血出血，血尿，深靜脈血栓，肺栓塞，直腸出血，血栓栓塞事件，高血壓精神異常抑郁，失眠緊張防御機(jī)W打異常感染呼吸、胸部及縱隔異常呼吸困難，咳嗽鼻炎，上呼吸道感染，呃逆急性間質(zhì)性肺病，有時(shí)致命；肺纖維化見【注意事項(xiàng)】中特殊警告和特殊使用注意事項(xiàng)”。肝膽異常極少見（W 1/10000 :肝竇阻塞綜合征，又稱為肝靜脈阻塞性疾病，或與此種肝臟異常相

14、關(guān)的病理表現(xiàn)，包括紫瘢性肝病、肝結(jié)節(jié)狀再生性增生和竇周纖維化在內(nèi)的組織學(xué)異常。臨床表現(xiàn)可能包括門靜脈高壓癥和/或轉(zhuǎn)氨酶升高.腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病極少見急性腎小管壞死、急性間質(zhì)性腎炎和急性腎功能衰竭。血液學(xué)毒性作用皮膚以及皮卜組織異常皮膚異常，脫發(fā)（v5%的患者，單一用約時(shí)）皮膚剝脫（例如手足綜合征），紅斑疹，皮疹，過度出汗，皮膚附屬組織異常影響其它感覺器官的異常味覺異常耳毒性耳及迷路異常：聾腎臟以及泌尿系統(tǒng)異常排尿困難，尿頻和排尿異常眼睛異常結(jié)膜炎，眼睛功能異常視力敏度一過性減低，影響視野的異常，視神經(jīng)炎.短暫性視覺喪失，在停止治療后可逆.異常實(shí)驗(yàn)室參數(shù)血液和淋巴系統(tǒng)*貧血*,中性粒細(xì)胞減少，血

15、小板減少*,白細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞減少.生化輕中度轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶水平升高，膽紅素升高,血糖異常，LDH#W,低鉀血癥，肝臟酶水平升高（SGPT/ALAT,SGOT/ASAT）血清鈉異常血液和淋巴系統(tǒng)*中性粒細(xì)胞減少合并發(fā)燒/中性粒細(xì)胞減少合并敗血癥（例如3/4級中性粒細(xì)胞減少以及明確的感染）生化血液肌酎水平升高血液和淋巴系統(tǒng)*免疫源性溶血性貧血和血小板減少*詳見下面部分發(fā)生各級別毒性的患者百分率奧沙利柏與與5氟尿喀咤/亞葉酸聯(lián)合使用每兩周劑量:85mg/m2轉(zhuǎn)移癌治療輔助治療所有級別3級4級所有級別3級4級貧血82.23<175.60.70。1中性粒細(xì)胞減少71。42814178.92

16、8.812。31血小板減少71.64<177.41.50.2中性粒細(xì)胞減少合并發(fā)燒5。03.61.40.70。70.0中性粒細(xì)胞減少合并敗血癥1.10。70。41.10.60.4與奧沙利鉗（130mg/m2,每3周1次）單一給藥相比，當(dāng)奧沙利鉗（85mg/m2,每2周1次）與5-FU+/-亞葉酸聯(lián)合給藥時(shí)，發(fā)生率出現(xiàn)增加，比如，貧血（80%vs60%）、中性粒細(xì)胞減少癥（70%vs15%）、血小板減少癥（80%vs40%）。當(dāng)奧沙利鉗單一給藥或與5FU聯(lián)合給藥時(shí)，嚴(yán)重貧血（血紅蛋白<8。0g/dl）或血小板減少癥（血小板50X109/D的發(fā)生率是相似的（<5%）.與奧沙利鉗單

17、一給藥時(shí)相比，當(dāng)奧沙利鉗與5-FU聯(lián)合給藥時(shí)，嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥（中性粒細(xì)胞<1。0X109/D的發(fā)生率更高（40%vs<3%）。胃腸道毒性發(fā)生各級別毒性的患者百分率奧沙利柏與與5-氟尿喀咤/亞葉酸聯(lián)合使用每兩周劑量：85mg/m2轉(zhuǎn)移癌治療輔助治療所有級別3級4級所有級別3級4級惡心69。98<173。74.80.3腹瀉60.89256.38。32。5嘔吐49.06147.25。30.5黏膜炎/口腔炎39。94142。12.80.1需要使用有效的止吐藥進(jìn)行預(yù)防和/或治療。嚴(yán)重的腹瀉和/或嘔吐可能引起脫水，腸梗阻，小腸阻塞，低鉀血癥，代謝性酸中毒和腎臟功能的損害，尤其當(dāng)奧沙

18、利鉗與5氟尿喀咤聯(lián)合使用時(shí)（見【注意事項(xiàng)】中特殊警告和特殊使用注意事項(xiàng)”）。神經(jīng)系統(tǒng)很常見?肢體末端感覺障礙/感覺異常和外周神經(jīng)病變奧沙利鉗的劑量限制性毒性反應(yīng)是神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng).主要表現(xiàn)在外周感覺神經(jīng)病變，表現(xiàn)為外周感覺障礙或/和感覺異常，伴或不伴有痛性痙攣，通常遇冷會(huì)激發(fā)（85%95%的患者）.在治療間歇期，癥狀通常會(huì)減輕，但隨著治療周期的增加，癥狀也會(huì)逐漸加重。疼痛和/或功能障礙的出現(xiàn)及其持續(xù)的時(shí)間是進(jìn)行劑量調(diào)整的指征，甚至有時(shí)需要中止治療（見【注意事項(xiàng)】中特殊警告和特殊使用注意事項(xiàng)”）。功能障礙包括不能完成精細(xì)動(dòng)作，這種癥狀可能與感覺障礙有關(guān)。當(dāng)累積劑量接近800mg/m2（即10個(gè)周

19、期）時(shí)，出現(xiàn)持續(xù)癥狀的危險(xiǎn)性接近15%或更少。當(dāng)累積劑量約為1020mg/m2（或12個(gè)周期）時(shí)，可達(dá)20%。在大多數(shù)情況下，神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀和體征在治療停止后可以得到改善。在結(jié)腸癌的輔助治療中，治療終止6個(gè)月后，87%患者不再有任何癥狀或者僅有中度癥狀。在超過3年的隨訪后，大約3%的患者仍存在持續(xù)的、中度的感覺異常（2。3%）或者仍有可能影響日?；顒?dòng)的感覺異常（0。5%）.?急性神經(jīng)感覺癥狀已有關(guān)于應(yīng)用奧沙利鉗后出現(xiàn)急性神經(jīng)感覺癥狀的報(bào)道（見【藥理毒理】中臨床前安全性研究資料”）.這些癥狀通常在輸注后2小時(shí)或幾小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)，其后數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)自動(dòng)減輕，在以后的治療周期中經(jīng)常再次出現(xiàn)。遇冷空氣或物

20、體時(shí)，會(huì)促進(jìn)或加重這些癥狀。癥狀特征表現(xiàn)為一過性感覺異常、感覺遲鈍或感覺減退。1-2%的患者會(huì)出現(xiàn)急性咽喉感覺異常綜合癥，主要特征是伴有吞咽困難或呼吸困難/窒息的主觀感覺，但并無任何呼吸困難的客觀征象（無發(fā)綃和缺氧癥發(fā)生），也不伴有喉痙攣或支氣管痙攣（無哮鳴和喘鳴）.可能伴隨出現(xiàn)其它偶爾觀察到的癥狀（特別是顱神經(jīng)功能障礙），這些癥狀可能伴有上述提到的事件，也可能單獨(dú)出現(xiàn)，包括上瞼下垂、復(fù)視、失聲/發(fā)聲困難/聲音嘶啞、有時(shí)被描述為聲帶麻痹的癥狀、舌部感覺異?；蛘Z言障礙、有時(shí)被描述為失語癥的癥狀、三叉神經(jīng)痛/面部疼痛/眼睛疼痛、視覺敏銳度減退、視野疾病.另外，觀察到以下癥狀：頜痙攣/肌肉痙攣/肌肉

21、不自主收縮/肌肉抽搐/肌陣攣、協(xié)調(diào)功能異常/步態(tài)異常/共濟(jì)失調(diào)/平衡疾病、喉嚨或胸悶/壓力感/不適/疼痛。雖然發(fā)生以上癥狀時(shí)，可以給予抗組胺藥和支氣管擴(kuò)張劑，但即使不做任何處理，這些癥狀也可以迅速逆轉(zhuǎn)。在以后的治療中延長輸注時(shí)間可以減少癥狀的發(fā)生率（見【注意事項(xiàng)】中特殊警告和特殊使用注意事項(xiàng)”）。?味覺異常少見奧沙利鉗治療期間還有其它神經(jīng)學(xué)上的癥狀如發(fā)音困難、腱反射消失、Lhermitte征及可逆性后部白質(zhì)腦病綜合癥（RPLS,也稱為PRES）（見【注意事項(xiàng)】）等的報(bào)道。還有視神經(jīng)炎的個(gè)例報(bào)道。過敏反應(yīng)：根據(jù)患者（）和級別的發(fā)生率奧沙利柏與與5-氟尿喀咤/亞葉酸聯(lián)合使用每兩周劑量：85mg/m

22、2轉(zhuǎn)移癌治療輔助治療所有級別3級4級所有級別3級4級過敏反應(yīng)/過敏9。11。110.32.30。6上市后經(jīng)驗(yàn)（發(fā)生率未知）血液和淋巴系統(tǒng)疾病稀血尿毒素綜合癥神經(jīng)系統(tǒng)疾病?原厥【禁忌】奧沙利鉗禁用于以下病人：已知對奧沙利柏過敏者；哺乳期婦女；在第1療程開始前已有骨髓抑制者，如：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<2X109/L和/或血小板計(jì)數(shù)100X109/L；在第1療程開始前有周圍感覺神經(jīng)病變伴功能障礙者；【注意事項(xiàng)】特殊警告和特殊使用注意事項(xiàng)奧沙利鉗應(yīng)在專門的腫瘤機(jī)構(gòu)內(nèi)應(yīng)用，并在有經(jīng)驗(yàn)的腫瘤醫(yī)生的監(jiān)督下使用。用于孕婦時(shí)，請參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】對重度腎功能不全病人應(yīng)用尚缺乏足夠的安全性研究的資料。因

23、此，此類病人用藥前應(yīng)該權(quán)衡利弊。此種情況下，必須密切監(jiān)測腎功能，并且奧沙利鉗推薦起始劑量為65mg/m2（見【用法用量】中危險(xiǎn)人群）。對于有鉗類化合物過敏史的病人，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測過敏癥狀.過敏癥狀可在任何周期發(fā)生。一旦發(fā)生任何過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停止給藥，并給予積極的對癥治療，并禁止在這些患者中再用奧沙利鉗.如有外滲發(fā)生，應(yīng)立即終止滴注并采取局部處理措施以改善癥狀。應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測奧沙利柏的感覺性外周神經(jīng)毒性，特別是與其它有特定神經(jīng)系統(tǒng)毒性的藥物合用時(shí)。每次治療前都要進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)檢查，以后定期復(fù)查如果以2小時(shí)內(nèi)滴注完奧沙利鉗的速度給藥時(shí)，病人出現(xiàn)急性喉痙攣（見【不良反應(yīng)】），下次滴注時(shí)，應(yīng)將滴注時(shí)間延長至6

24、小時(shí).為了防止出現(xiàn)這樣的痙攣，應(yīng)該告知患者，在奧沙利鉗給藥期間或給藥后數(shù)小時(shí)內(nèi)，避免暴露于冷環(huán)境中，避免進(jìn)食未加工的/冷的食物或/和冷飲。如果病人出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（感覺障礙、痙攣），那么依據(jù)癥狀持續(xù)的時(shí)間和嚴(yán)重程度推薦以下方法調(diào)整奧沙利柏的劑量。如果癥狀持續(xù)7天以上而且較嚴(yán)重，應(yīng)將奧沙利鉗的劑量從85mg/m2減至65mg/m2（晚期腫瘤化療）或至75mg/m2（輔助化療）。如果無功能損害的感覺異常一直持續(xù)到下一周期，奧沙利鉗的劑量從85減至65mg/m2（晚期腫瘤化療）或至75mg/m2（輔助化療）。如果出現(xiàn)功能不全的感覺異常一直持續(xù)到下一周期，應(yīng)停止應(yīng)用奧沙利鉗。如果在停止使用奧沙利鉗后，

25、這些癥狀有所改善，可考慮繼續(xù)奧沙利鉗治療.應(yīng)告知病人治療停止后，周圍感覺神經(jīng)病變癥狀可能持續(xù)存在。輔助治療停止后，局部，中度感覺異常或影響日?；顒?dòng)的感覺異常可能持續(xù)3年以上.可逆性后部白質(zhì)腦病綜合癥（RPLS,也稱為大腦后部可逆性腦病綜合癥，即PRES）的征兆和癥狀可能是頭痛、智力改變、癲癇、視力異常（模糊至失明卜伴或不伴高血壓（見【不良反應(yīng)】）。RPLS可通過腦部造影確診。胃腸道毒性，主要表現(xiàn)為惡心和嘔吐，建議給予預(yù)防性和/或治療性止吐用藥（見【不良反應(yīng)】）。嚴(yán)重的腹瀉和/或嘔吐可能會(huì)引起脫水、麻痹性腸梗阻、腸閉塞、低血鉀、代謝性酸中毒以及腎功能異常，特別當(dāng)奧沙利鉗與5-氟尿喀咤聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，

26、發(fā)生這些情況的可能性更大.如果在治療后出現(xiàn)血液學(xué)毒性（由基線血細(xì)胞計(jì)數(shù)數(shù)值證實(shí)，如中性粒細(xì)胞1。5X109/L或血小板75M09/L）,或者在開始治療前（第1周期）出現(xiàn)骨髓抑制，下一周期或第一周期的治療應(yīng)推遲，直到血液學(xué)指標(biāo)恢復(fù)到可接受的水平.在奧沙利鉗初次治療前和其后每個(gè)周期前要進(jìn)行含有白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)的全血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查。應(yīng)充分告知患者服用奧沙利鉗和5-氟尿喀咤后發(fā)生腹瀉/嘔吐、木膜炎/口腔炎及中性粒細(xì)胞減少等情況的危險(xiǎn)性，并與他們的醫(yī)師有密切接觸以保證一旦發(fā)生問題時(shí)能采取適當(dāng)?shù)拇胧┨幚碇?。如果發(fā)生粘膜炎/口腔炎，伴有或不伴有中性粒細(xì)胞減少，下次服藥應(yīng)推遲至粘膜炎/口腔炎恢復(fù)到至少1級，和/或

27、中性粒細(xì)胞水平>1.5X9/0。奧沙利鉗與5-氟尿口咤（聯(lián)合或不聯(lián)合亞葉酸（甲酰四氫葉酸）合用時(shí)，應(yīng)根據(jù)5-氟尿喀咤相關(guān)的毒性對其劑量作相應(yīng)的調(diào)整。當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重/威脅生命（4級）的腹瀉、嚴(yán)重（34級）的中性粒細(xì)胞減少癥（中性粒細(xì)胞1X109/1）,嚴(yán)重（34級）的血小板減少癥（血小板50X109/1）時(shí)，必須停用奧沙利鉗直至癥狀改善或解決，并且須將奧沙利鉗臨床應(yīng)用劑量從85降到65mg/m2（晚期腫瘤化療）或至75mg/m2（輔助化療），并且相應(yīng)降低5-氟尿喀咤應(yīng)用的劑量。如果有無法解釋的呼吸系統(tǒng)癥狀發(fā)生，如無痰性干咳、呼吸困難、肺泡羅音或可有放射影像學(xué)依據(jù)的肺浸潤，應(yīng)立即停止應(yīng)用該藥直到

28、進(jìn)一步肺部檢查確定已排除發(fā)生間質(zhì)性肺炎的可能為止（見不良反應(yīng)）。如果不能確定肝功能檢查結(jié)果的異常或門靜脈高壓癥是由肝轉(zhuǎn)移引起的，應(yīng)考慮由奧沙利鉗引起的極少見的肝血管異常的可能性。配伍禁忌不得與堿性藥物或溶液（特別是5-氟尿喀咤，堿性溶液，氨丁三醇，含輔料氨丁三醇的亞葉酸類藥品）。不要用鹽溶液配制和稀釋。不要與其它任何藥物混合或經(jīng)同一個(gè)輸液通道同時(shí)使用（見【用法用量】中使用時(shí)的特殊注意事項(xiàng)”）不要使用含鋁的注射材料對駕駛?cè)藛T及操縱機(jī)械人員的影響尚未對奧沙利鉗對駕駛和操縱機(jī)械的能力產(chǎn)生的效應(yīng)進(jìn)行研究。但是，奧沙利鉗治療可以導(dǎo)致頭暈、惡心和嘔吐危險(xiǎn)性的增加，可以導(dǎo)致能夠影響步態(tài)和平衡的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，

29、這可能對駕駛和操縱機(jī)械的能力產(chǎn)生輕度或中度影響。視覺異常，特別是短暫性視覺喪失（停止治療后可逆），可以影響患者駕駛和操縱機(jī)械的能力。因此，應(yīng)該警告患者，這些事件可能對駕駛或操縱機(jī)械的能力產(chǎn)生潛在效應(yīng)?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】迄今為止，尚無資料確定奧沙利鉗在孕婦中使用的安全性。根據(jù)臨床前的經(jīng)驗(yàn)，臨床推薦劑量的奧沙利鉗可以致死和/或致畸。因此，在孕婦中，不主張用奧沙利鉗。只有在對胎兒的危險(xiǎn)性進(jìn)行了充分的評價(jià)并征得了病人的同意后，方可考慮使用奧沙利鉗。既往未曾研究過該藥物是否會(huì)通過乳汁排泄.在使用奧沙利鉗期間應(yīng)當(dāng)避免哺乳。與其它細(xì)胞毒性藥物一樣，對于育齡婦女患者而言，在開始奧沙利鉗化療前，應(yīng)該采取有

30、效的避孕措施.【兒童用藥】目前尚無資料確定其在兒童中應(yīng)用的安全性.【老年用藥】對于年齡超過65歲的患者，奧沙利鉗作為單藥或與5氟尿喀咤聯(lián)合應(yīng)用，都未見急性毒性反應(yīng)的發(fā)生增加。因此，對于老年患者，沒有特殊的劑量調(diào)整。【藥物相互作用】在接受5-氟尿喀咤治療前已接受單劑量奧沙利鉗85mg/m2治療的病人，給予5-氟尿喀咤的藥物暴露劑量水平?jīng)]有什么變化。體外研究證明，下列藥物不影響奧沙利鉗與血漿蛋白的結(jié)合：紅霉素、水楊酸鹽、格拉司瓊、紫杉醇和丙戊酸鈉等?！舅幬镞^量】藥物過量尚無解毒劑可供使用。出現(xiàn)用藥過量時(shí)，不良反應(yīng)會(huì)加劇，應(yīng)開始血液學(xué)監(jiān)測，并進(jìn)行對癥治療?！九R床試驗(yàn)】在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，奧沙利鉗

31、與5氟尿口咤/亞葉酸聯(lián)合使用（85mg/m2,每兩周重復(fù)給藥）的療效已經(jīng)在三個(gè)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了報(bào)道：-作為一線治療藥物，在兩個(gè)治療組進(jìn)行的III期比較研究EFC2962中，420名患者被隨機(jī)接受5氟尿口咤/亞葉酸（LV5FU2,N=210）或者接受奧沙利鉗與5-氟尿口咤/亞葉酸聯(lián)合治療（FOLFOX4,N=210）.-在已接受過治療的患者中，在三個(gè)治療組進(jìn)行的III期比較研究EFC4584中，821例對伊立替康（CPT11）+5一氟尿口咤/亞葉酸聯(lián)合治療耐藥的患者,隨機(jī)接受5一氟尿口咤/亞葉酸治療（LV5FU2,N=275）,奧沙利鉗單藥治療（N=275）或奧沙利鉗/5-氟尿口咤/亞葉酸聯(lián)合治

32、療（FOLFOX4,N=271）。一在II期非對照研究EFC2964中，對單獨(dú)使用5氟尿口咤/亞葉酸治療耐藥的患者使用奧沙利鉗/5-氟尿口咤/亞葉酸聯(lián)合治療（FOLFOX4,N=57）。在兩項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)即作為一線治療藥物的EFC2962研究以及已接受過治療的患者中進(jìn)行的EFC4584研究中，與單獨(dú)使用5氟尿口咤/亞葉酸治療相比，聯(lián)合治療顯示出緩解率明顯增高以及無進(jìn)展生存/到進(jìn)展時(shí)間明顯增加。在耐藥、已接受過治療的患者中進(jìn)行的EFC4584研究顯示，奧沙利鉗聯(lián)合治療組和5氟尿口咤/亞葉酸治療組之間，其中位總生存時(shí)間數(shù)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。FOLFOX4vsLV5FU2的治療緩解率%治療緩解率（CI9

33、5%）獨(dú)立的放射學(xué)審查意向治療分析LV5FU2FOLFOX4單獨(dú)使用奧沙利鉗一線治療藥物EFC2962每8周對治療反應(yīng)進(jìn)行評價(jià)22(1627)49(4246)NAP=0.0001已接受過治療患者EFC4584（對CPT-11聯(lián)合5-氟尿喀咤/亞葉酸治療耐藥）每6周對治療反應(yīng)進(jìn)行評價(jià)0。7(0.0-2.7)11。1(7.6T5。5)1.1(0。2-3.2)P<0.0001已接受過治療患者EFC2964（5-氟尿口咤/亞葉酸治療耐藥）每12周對治療反應(yīng)進(jìn)行評價(jià)NA23(1336)NANA:不適用FOLFOX4vsLV5FU2的中位無進(jìn)展生存（PFS）/中位至腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）比較：無進(jìn)展

34、生存/到進(jìn)展時(shí)間中位數(shù)，月數(shù)（CI95%）獨(dú)立的放射學(xué)審查意向治療分析LV5FU2FOLFOX4單獨(dú)使用奧沙利鉗一線治療藥物EFC2962（PFS）6。0(5。5-6。5)8。2(7。2-8.8)NA對數(shù)秩檢驗(yàn)P=0。0003已接受過治療患者EFC4584（IIP）（對CPT-11聯(lián)合5-氟尿喀咤/亞葉酸治療耐藥）2.6(1.8-2.9)5。3(4。76.1)2。1(1.6-2。7)對數(shù)秩檢驗(yàn)P0.0001已接受過治療患者EFC2964（對5氟尿喀咤/亞葉酸治療耐藥）（PFS）NA5。1(3.1-5.7)NANA:不適用FOLFOX4和LV5FU2中位總生存數(shù)中位總生存數(shù)，月（CI95%）意響

35、治療分LV5FU2FOLFOX4單獨(dú)使用奧沙利鉗析一線治療藥物EFC296214。7(13。0T8。2)16.2(14.7-18.2)NA對數(shù)秩檢3僉P=0.12已接受過治療患者EFC4584*（對CPT-11聯(lián)合5一氟尿喀咤/亞葉酸治療耐藥8。8(7。3-9.3)9。9(9。1-10.5)8。1(7。2-8。7)對數(shù)秩檢驗(yàn)P=0。09已接受過治療患者EFC2964（又5氟尿口咤/亞葉酸治療耐藥）NA10.8(9。3-12.8)NANA:不適用在最初有癥狀、已接受過治療的患者中（EFC4584）,與那些接受5-氟尿口咤/亞葉酸單獨(dú)治療的患者相比，接受奧沙利鉗與5-氟尿口咤/亞葉酸聯(lián)合治療的患者

36、中，可觀察到有較高比例的患者疾病相關(guān)癥狀的明顯改善（27。7%versus14.6%,p=0.0033）。在未接受過治療的患者中（EFC2962），根據(jù)生活質(zhì)量指標(biāo)分析，兩治療組之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。然而，有關(guān)健康和疼痛的生活質(zhì)量評分，對照組通常較好；有關(guān)惡心和嘔吐方面，奧沙利柏治療較差.在輔助治療中，III期對比研究即MOSAIC,或EFC3313研究，2246例患者（899例II/DukesB2期和1347例III/DukesC期）在原發(fā)結(jié)腸癌完全切除以后，隨機(jī)分配入5-氟尿口咤/亞葉酸單獨(dú)?B療組（LV5FU2,N=1123（stageB2/C=448/675）或奧沙利鉗與5氟尿口咤/亞葉

37、酸聯(lián)合?B療組（FOLFOX4,N=1123（stageB2/C=451/672）中。EFC3313:總?cè)巳褐锌茣r(shí)無病生存（意向治療分析）*治療組LV5FU2FOLFOX43年無病生存率（95%CI）73.3(70。6-75。9)78.7(76。2-81.1)風(fēng)險(xiǎn)比（95%CI）0.76(0.64-0。89)分層對數(shù)秩檢驗(yàn)P=0。0008*隨訪期中位數(shù)44.2月（所有患者隨訪至少3年）.該研究顯示：根據(jù)3年無病生存率，奧沙利鉗與5氟尿喀咤/亞葉酸聯(lián)合治療（FOLFOX4）比5一氟尿口咤/亞葉酸單獨(dú)治療（LV5FU2）具有明顯的總體優(yōu)勢EFC3313:不同分期患者的3年無病生存（意向治療人群分析

38、*）患者分期分期II(Duke'sB2)分期III(Duke'sC)治療組LV5FU2FOLFOX4LV5FU2FOLFOX43年時(shí)無疾病生存白分?jǐn)?shù)（95%CI）84.3(80。9-87.7)87。4(84。3-90.5)65。8(62。2-69.5)72。8(69.4-76。2)風(fēng)險(xiǎn)比（95%CI）0。79(0.57T。09)0。75(0.62-0。90)LogranktestP=0。151P=0。002*隨訪中位數(shù)時(shí)間為44。2月（所有患者隨訪至少3年）?？偵妫ㄒ庀蛑委熑巳悍治觯涸贛OSAIC研究的主要終點(diǎn)即3年無病生存分析時(shí)，F(xiàn)OLFOX4治療組以及LV5FU2治療組

39、中分別有85.1%和83。8%的患者仍然存活。FOLFOX4治療組的死亡率總體減少10%,但沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（風(fēng)險(xiǎn)比=0。90）。在II期亞組（Duke'sB2）患者中，F(xiàn)OLFOX4和LV5FU2治療組的上述數(shù)值分別為92。2%和92。4%（風(fēng)險(xiǎn)比=1.01）,在III期亞組（Duke'sC患者中，F(xiàn)OLFOX4和LV5FU2治療組的上述數(shù)值分別為80。4%和78。1%（風(fēng)險(xiǎn)比=0.87）。兒童患者已經(jīng)在兩項(xiàng)臨床I期（69名患者）和兩項(xiàng)臨床II期（166名患者）研究中，對奧沙利鉗單一用藥進(jìn)行了評估。共有235名實(shí)體瘤兒童患者（7月齡到22歲）接受了治療。在一項(xiàng)臨床I/II研

40、究中，每四周為一個(gè)周期，在用藥第1、8和15天（1個(gè)周期中），將奧沙利鉗持續(xù)2小時(shí)輸注給43名難治性或復(fù)發(fā)f惡性實(shí)體瘤（主要為神經(jīng)母細(xì)胞瘤和骨肉瘤）患者，最多給予6個(gè)周期。28名兒童患者在臨床I期研究中接受了治療，該研究共有6個(gè)劑量水平，從40mg/m2開始，最高為110mg/m2。對于3名接受110mg/m2劑量的患者而言，2名患者出現(xiàn)了劑量限制性毒性（DLT）,這種DLT為外周感覺神經(jīng)性疾病。因此，推薦劑量（RD）被確定為90mg/m2,在第1、8和15天經(jīng)靜脈給藥，每四周為一個(gè)周期。15名患者接受了從臨床I期研究中獲得的推薦劑量90mg/m2靜脈給藥，感覺異常（60%,G3/4:6。7%

41、）、發(fā)熱（40%,G3/4:6.7%）和血小板減少癥（40%,G3/4:26.7%）為觀察到的主要不良事件。在第2項(xiàng)臨床I期研究中，每三周為一個(gè)周期，在第1天（1個(gè)周期中），將奧沙利鉗通過靜脈持續(xù)2小時(shí)輸注給26名兒童患者，該研究共有5個(gè)劑量水平，從100mg/m2開始，最高為160mg/m2,最多給予6個(gè)周期。在最后1個(gè)劑量水平時(shí)，每2周為一個(gè)周期，在第1天，給予奧沙利鉗85mg/m2,最多好周期?；颊呋加修D(zhuǎn)移性或不能切除的實(shí)體瘤（主要為神經(jīng)母細(xì)胞瘤和腎上腺神經(jīng)節(jié)神經(jīng)母細(xì)胞瘤），對于這些腫瘤而言，不存在標(biāo)準(zhǔn)的治療，或者標(biāo)準(zhǔn)治療不再有效。在2名接受160mg/m2奧沙利鉗的患者中，觀察到的DL

42、T為外周感覺性神經(jīng)疾病.推薦劑量為130mg/m2,每3周為一個(gè)周期。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)85mg/m2,每2周為一個(gè)周期的劑量是可以耐受的。基于這些研究，進(jìn)一步在臨床II期研究中，應(yīng)用了130mg/m2的奧沙利鉗，每3周為一個(gè)周期，在第1天（1個(gè)周期中）持續(xù)21、時(shí)經(jīng)靜脈輸注給藥。在一項(xiàng)臨床II期研究中，43名兒童患者因復(fù)發(fā)，f或難治性胚胎CNS腫瘤而接受治療，治療在未出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不可接受的毒性下，最長可達(dá)12個(gè)月。在體重低于10kg的患者中，所應(yīng)用的奧沙利鉗劑量為4.3mg/kgo被報(bào)告的最常見的不良事件為白細(xì)胞減少癥（67。4%,G3/4:11.6%）、貧血（65.1%,G3/4:4。7%）、血

43、小板減少癥（65.1%,G3/4:25.6%）、嘔吐（65。1%,G3/4:7。0%）、中性粒細(xì)胞減少癥（58.1%,G3/4:16.3%）和外周感覺神經(jīng)病（39。5%,G3/4:4。7%）。觀察到1例部分緩解病例（客觀緩解率：2.3%）。在第2項(xiàng)臨床II期研究中，123名兒童患者由于復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤、尤文氏肉瘤或外周PNET、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤而接受治療，最長治療12個(gè)月或17個(gè)周期在年齡小于12月齡的患者中，所應(yīng)用的奧沙利鉗劑量為4.3mg/kgo最常被報(bào)告的不良事件為外周感覺神經(jīng)?。?3。2%,G3/4:14.9%）、血小板減少癥（40。4%,G3/4:25。5%）、貧血（40

44、。4%,G3/4:14.9%）、嘔吐（31.9%、G3/4:0%）、惡心（29。8%,G3/4:2.1%）和AST增高（25.5%,G3/4:4.3%）。沒有觀察到緩解病例。在105名兒童患者中，對第1個(gè)周期中可超濾鉗的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行了評估.在兒童患者中，應(yīng)用群體藥代動(dòng)力學(xué)分析方法估計(jì)的平均清除率為4.70L/ho在兒童癌癥患者中，鉗清除率的患者間變異性為40.9%。在超濾液中，當(dāng)奧沙利鉗的劑量為85mg/m2時(shí)，鉗的平均藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下所示：Cmax為0.75+0。24mcg/mL,AUC048為7。52+5.07mcg.h/mL,AUCinf為8。83+1。57mcg.h/mL,當(dāng)奧

45、沙利鉗的劑量為130mg/m2時(shí),伯的平均藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下所示：Cmax為1。10+0。43mcg/mL,AUC0-48為9.74+2。52mcg。h/mL,AUCinf為17。30+5.34mcg。h/mL.在臨床II期研究中，對藥代動(dòng)力學(xué)可評估的43名兒童患者實(shí)施了藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)分析。結(jié)果顯示，在1兒童患者人群中，在AUC和安全性參數(shù)（胃腸道疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病或血液學(xué)疾?。┲g，不存在任何相關(guān)性.在上述兒童患者人群中，尚未確立奧沙利鉗單一藥物的有效性.由于缺乏腫瘤反應(yīng)，兩項(xiàng)臨床II期研究中的募集工作被停止。腎功能受損患者在不同程度腎功能患者中研究了奧沙利鉗的分布問

46、題。奧沙利鉗的消除與肌酎清除率顯著有關(guān)。與腎功能正常（肌酎清除率（Clcr）>80mL/min）的患者相比，腎功能受損患者的血漿超濾（PUF）鉗的總?cè)梭w血漿清除率降低，輕度腎功能受損患者（Clcr=5080mL/min）降低了34%,中度腎功能受損患者（Clcr=3049mL/min）降低了57%,重度腎功能受損患者（Clcr<30mL/min）降低了79%.隨著腎功能受損程度的增加尤其是在嚴(yán)重腎功能受損患者群中，砂口機(jī)漿超濾鉗的半衰期有增加的趨勢.然而，由于個(gè)體差異大以及嚴(yán)重腎功能受損患者人數(shù)少（4名），此結(jié)果還不具結(jié)論性。在嚴(yán)重腎功能受損患者中，鉗經(jīng)尿液排泄率及超濾鉗的腎臟清除

47、率也減少（見【用法用量】和【注意事項(xiàng)】部分）。【藥理毒理】藥效學(xué)特性細(xì)胞毒作用其它抗癌藥物ATC編號(hào)：L01XA03奧沙利鉗屬于新的鉗類抗癌藥，其中鉗原子與1,2二氨環(huán)己烷（DACH）及一個(gè)草酸基結(jié)合。奧沙利鉗是單一對映結(jié)構(gòu)體。順式一草酸（反式-1-11,2-DACH）鉗。奧沙利鉗在多種腫瘤模型系統(tǒng)，包括在人結(jié)直腸癌模型中，都表現(xiàn)出廣譜的體外細(xì)胞毒性及體內(nèi)抗腫瘤活性作用。體內(nèi)、體外試驗(yàn)也證實(shí)在順鉗耐藥的腫瘤模型中，它仍然有效。在體內(nèi)和體外研究中，均可觀察到奧沙利鉗與5氟尿喀咤聯(lián)合應(yīng)用的協(xié)同細(xì)胞毒作用。關(guān)于奧沙利鉗的作用機(jī)制，雖然尚未完全清楚，但已有研究表明，奧沙利鉗通過產(chǎn)生水化衍生物作用于DNA,形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，從而抑制DNA的合成，產(chǎn)生細(xì)胞毒作用和抗腫瘤活性。臨床前安全性研究資料在臨床前研究中，以單次給藥和多次重復(fù)給藥的方法對多種動(dòng)物（包括小鼠、大鼠、狗和/或猴）進(jìn)行研究時(shí)觀察的靶器官包括：骨髓、胃腸道系統(tǒng)、腎臟、睪丸、神經(jīng)系統(tǒng)，以及心臟等。在動(dòng)物中觀察到的靶器官毒性除了心臟以外，其它的毒性反應(yīng)與其它含鉗類藥物、和其他通過作用于DNA而用于