治療腫瘤的抗體藥物1課件

1、治療腫瘤的抗體藥物1抗體工程與抗體工程藥物 治療腫瘤的抗體藥物治療腫瘤的抗體藥物 治療腫瘤的抗體藥物1主要內(nèi)容主要內(nèi)容l抗體藥物的概念抗體藥物的概念l治療腫瘤抗體藥物發(fā)展歷史治療腫瘤抗體藥物發(fā)展歷史l惡性腫瘤惡性腫瘤l抗體藥物治療惡性腫瘤抗體藥物治療惡性腫瘤l靶向治療類抗體藥物靶向治療類抗體藥物l封閉類抗體藥物封閉類抗體藥物l效應子殺傷類抗體藥物效應子殺傷類抗體藥物l抗血管類抗體藥物抗血管類抗體藥物l發(fā)展趨勢和存在問題發(fā)展趨勢和存在問題治療腫瘤的抗體藥物1什么是抗體藥物什么是抗體藥物l抗體抗體是指機體在抗原性物質(zhì)刺激下所產(chǎn)生的一種免疫球蛋是指機體在抗原性物質(zhì)刺激下所產(chǎn)生的一種免疫球蛋白，能與細

2、菌、病毒或毒素等異源性物質(zhì)結合而發(fā)揮預防、白，能與細菌、病毒或毒素等異源性物質(zhì)結合而發(fā)揮預防、治療疾病的作用。治療疾病的作用。l抗體藥物的特點抗體藥物的特點l特異性特異性：抗體跟抗原表位的結合，是高度特異性的，一種：抗體跟抗原表位的結合，是高度特異性的，一種抗體只能與相對應的另一種抗原結合。所以，抗體藥物是抗體只能與相對應的另一種抗原結合。所以，抗體藥物是一種靶向藥物，對靶點抗原具有高度特異性，這使抗體藥一種靶向藥物，對靶點抗原具有高度特異性，這使抗體藥物在治療上非常有優(yōu)勢，可以高度專一性的治療某種疾病。物在治療上非常有優(yōu)勢，可以高度專一性的治療某種疾病?？鼓[瘤抗體藥物的研究表明，其特異性主要

3、表現(xiàn)為抗腫瘤抗體藥物的研究表明，其特異性主要表現(xiàn)為特異性特異性結合、選擇性殺傷靶細胞、體內(nèi)靶向性分布和具有更加強結合、選擇性殺傷靶細胞、體內(nèi)靶向性分布和具有更加強的療效。的療效。 治療腫瘤的抗體藥物1l多樣性多樣性：抗體藥物的多樣性主要表現(xiàn)在：抗體藥物的多樣性主要表現(xiàn)在靶抗原的多樣性、抗靶抗原的多樣性、抗體結構的多樣性和作用機制的多樣性體結構的多樣性和作用機制的多樣性等方面。可以用一個抗等方面。可以用一個抗體抑制一個靶點，也可以制造一個抗體來促進靶點的功能，體抑制一個靶點，也可以制造一個抗體來促進靶點的功能，還可以想辦法改造這個抗體，如在抗體上加一個彈頭，辦法還可以想辦法改造這個抗體，如在抗體

4、上加一個彈頭，辦法很多。很多。l定靶制備定靶制備：抗體藥物的優(yōu)點是可以：抗體藥物的優(yōu)點是可以定靶制備定靶制備，一旦找到一個，一旦找到一個靶點，可針對這個特定的靶分子，定向制備相應的抗體，也靶點，可針對這個特定的靶分子，定向制備相應的抗體，也可根據(jù)需要選擇相應的可根據(jù)需要選擇相應的“效應分子效應分子”，制備相應的免疫偶聯(lián)，制備相應的免疫偶聯(lián)物或融合蛋白，這些免疫偶聯(lián)物或融合蛋白就是我們所需要物或融合蛋白，這些免疫偶聯(lián)物或融合蛋白就是我們所需要的有不同的治療作用的抗體藥物。的有不同的治療作用的抗體藥物。治療腫瘤的抗體藥物1l抗體藥物的研發(fā)抗體藥物的研發(fā) 抗體藥物的研究與開發(fā)的技術流程包括：靶分子的

5、挑選、抗體藥物的研究與開發(fā)的技術流程包括：靶分子的挑選、抗體人源化、人抗體制備、抗體基因克隆、抗體庫構建、抗體人源化、人抗體制備、抗體基因克隆、抗體庫構建、抗體篩選、抗原表位預測、建模分析、動物模型、人體抗體篩選、抗原表位預測、建模分析、動物模型、人體試驗、抗體表達載體構建、細胞培養(yǎng)，等等。試驗、抗體表達載體構建、細胞培養(yǎng)，等等。 當今世界，抗體藥物是生物醫(yī)藥的研發(fā)熱點，當今世界，抗體藥物是生物醫(yī)藥的研發(fā)熱點，單克隆抗體單克隆抗體藥物藥物引發(fā)了生物技術藥物開發(fā)革新浪潮，在全球生物技引發(fā)了生物技術藥物開發(fā)革新浪潮，在全球生物技術藥品的市場份額中穩(wěn)居第二，并有超過重組蛋白藥物術藥品的市場份額中穩(wěn)居

6、第二，并有超過重組蛋白藥物的趨勢。近年來已的趨勢。近年來已20種單克隆抗體藥物被美國種單克隆抗體藥物被美國FDA批準批準上市，其中有上市，其中有9種已被歐盟批準，并有數(shù)十種抗體藥物進種已被歐盟批準，并有數(shù)十種抗體藥物進入入期或期或期臨床試驗。期臨床試驗。 治療腫瘤的抗體藥物1l 抗體藥物的應用抗體藥物的應用l抗體藥物主要應用在臨床治療上，尤其是抗體藥物主要應用在臨床治療上，尤其是腫瘤疾病腫瘤疾病的臨的臨床治療。很多抗體對腫瘤細胞有選擇性殺傷作用，可用床治療。很多抗體對腫瘤細胞有選擇性殺傷作用，可用來做很多腫瘤的臨床治療。目前已經(jīng)開發(fā)的大部分抗體來做很多腫瘤的臨床治療。目前已經(jīng)開發(fā)的大部分抗體藥

7、物基本都是腫瘤治療藥物。此外，除用于腫瘤的治療藥物基本都是腫瘤治療藥物。此外，除用于腫瘤的治療外，抗體可用于治療多種疾病，比如自身免疫性疾病、外，抗體可用于治療多種疾病，比如自身免疫性疾病、感染性疾病、心血管病、老年性疾病，等等。感染性疾病、心血管病、老年性疾病，等等。 治療腫瘤的抗體藥物1l抗體藥物分類抗體藥物分類l目前正在進行開發(fā)和已經(jīng)投入市場的抗體藥物主要有以下目前正在進行開發(fā)和已經(jīng)投入市場的抗體藥物主要有以下幾種幾種用途用途：器官移植排斥反應的逆轉(zhuǎn)；腫瘤免疫診斷；腫：器官移植排斥反應的逆轉(zhuǎn)；腫瘤免疫診斷；腫瘤免疫顯像；腫瘤導向治療；哮喘、牛皮癬、類風濕性關瘤免疫顯像；腫瘤導向治療；哮喘

8、、牛皮癬、類風濕性關節(jié)炎、紅斑狼瘡、急性心梗、膿毒癥、多發(fā)性硬化癥及其節(jié)炎、紅斑狼瘡、急性心梗、膿毒癥、多發(fā)性硬化癥及其他自身免疫性疾病；抗獨特型抗體作為分子瘤苗治療腫瘤；他自身免疫性疾?。豢躬毺匦涂贵w作為分子瘤苗治療腫瘤；多功能抗體（雙特異抗體、三特異抗體、抗體細胞因子融多功能抗體（雙特異抗體、三特異抗體、抗體細胞因子融合蛋白、抗體酶等）的特殊用途。合蛋白、抗體酶等）的特殊用途。 治療腫瘤的抗體藥物1治療腫瘤抗體藥物的歷史治療腫瘤抗體藥物的歷史 l1.11.1抗體藥物的誕生與發(fā)展抗體藥物的誕生與發(fā)展l100100多年歷史多年歷史l18901890年，年，BehingBehing等人已經(jīng)開始采

9、用抗毒血清治療毒素中毒，這些抗等人已經(jīng)開始采用抗毒血清治療毒素中毒，這些抗毒血清的活性藥物成分就是其中的中和毒素的多克隆抗體，它們可毒血清的活性藥物成分就是其中的中和毒素的多克隆抗體，它們可以說是最早的抗體藥物。以說是最早的抗體藥物。l20012001年，年，F(xiàn)DAFDA批準抗地高辛多克隆抗體治療地高辛中毒，可見多克批準抗地高辛多克隆抗體治療地高辛中毒，可見多克隆抗體藥物在治療各種急性中毒中依然發(fā)揮著重要的作用。隆抗體藥物在治療各種急性中毒中依然發(fā)揮著重要的作用。l但，多克隆抗體藥物因其異質(zhì)性和異源性，其藥效學、藥理學效應、但，多克隆抗體藥物因其異質(zhì)性和異源性，其藥效學、藥理學效應、體內(nèi)非特異

10、分布及毒副作用無法有效控制，因而在其他非急性疾病，體內(nèi)非特異分布及毒副作用無法有效控制，因而在其他非急性疾病，例如惡性腫瘤、風濕病等的治療中均難以發(fā)揮作用。例如惡性腫瘤、風濕病等的治療中均難以發(fā)揮作用。治療腫瘤的抗體藥物1l單克隆抗體藥物單克隆抗體藥物的出現(xiàn)為抗體藥物的發(fā)展起了關鍵性的推動作用。的出現(xiàn)為抗體藥物的發(fā)展起了關鍵性的推動作用。lKohlerKohler和和MilsteinMilstein于于19751975年創(chuàng)立的雜交瘤技術，第一次獲得了抗單一年創(chuàng)立的雜交瘤技術，第一次獲得了抗單一抗原的單克隆抗體。抗原的單克隆抗體。單克隆抗體專一識別并與特異位點結合單克隆抗體專一識別并與特異位點結

11、合的特性使的特性使之可以在有效地發(fā)揮藥效的同時減少毒副作用。之可以在有效地發(fā)揮藥效的同時減少毒副作用。l19821982年，年，Philip KarrPhilip Karr的淋巴瘤患者對專門為其特制的鼠抗獨特型單克的淋巴瘤患者對專門為其特制的鼠抗獨特型單克隆的治療表現(xiàn)為完全緩解，幾乎治愈。隆的治療表現(xiàn)為完全緩解，幾乎治愈。l缺點：缺點：可引起人體產(chǎn)一人抗鼠抗體可引起人體產(chǎn)一人抗鼠抗體(HAMA)(HAMA)，無法在人體內(nèi)反復應用，無法在人體內(nèi)反復應用; ;到達腫瘤的藥物較少，對腫瘤細胞的殺傷力有限，不能發(fā)揮明顯的殺傷腫到達腫瘤的藥物較少，對腫瘤細胞的殺傷力有限，不能發(fā)揮明顯的殺傷腫瘤的作用瘤的

12、作用; ;靶向性差與毒副作用強靶向性差與毒副作用強; ;成本高。成本高。治療腫瘤的抗體藥物1l2020世紀世紀8080年代，導向治療腫瘤的策略應運而生，年代，導向治療腫瘤的策略應運而生，“生物導彈生物導彈”的思路的思路掀起了抗體藥物的熱潮。掀起了抗體藥物的熱潮。l19841984年，利用年，利用DNADNA重組技術，將鼠單克隆抗體的可變區(qū)與人抗體恒定區(qū)重組技術，將鼠單克隆抗體的可變區(qū)與人抗體恒定區(qū)嵌合拼接，發(fā)明了更接近人抗體的嵌合抗體。嵌合拼接，發(fā)明了更接近人抗體的嵌合抗體。l19861986年，進一步將鼠單克隆抗體可變區(qū)中的多數(shù)序列及恒定區(qū)序列均年，進一步將鼠單克隆抗體可變區(qū)中的多數(shù)序列及恒

13、定區(qū)序列均替換為人抗體的序列，創(chuàng)立了改形人源化抗體技術，理論上使得被改替換為人抗體的序列，創(chuàng)立了改形人源化抗體技術，理論上使得被改造的工程抗體比嵌合抗體更接近于人抗體。造的工程抗體比嵌合抗體更接近于人抗體。l2020世紀世紀8080年代，隨著抗體庫技術、嵌合小鼠技術、轉(zhuǎn)基因小鼠技術的年代，隨著抗體庫技術、嵌合小鼠技術、轉(zhuǎn)基因小鼠技術的出現(xiàn)，又發(fā)展了全人體抗體。出現(xiàn)，又發(fā)展了全人體抗體。l嵌合抗體、改形抗體、全人抗體技術的建立，基本解決了抗體藥物的嵌合抗體、改形抗體、全人抗體技術的建立，基本解決了抗體藥物的異源性問題。異源性問題。l成本：成本：2020世紀世紀9090年代，控制在年代，控制在2$

14、/mg2$/mg以下以下. .治療腫瘤的抗體藥物1l1.2治療腫瘤抗體藥物的興起治療腫瘤抗體藥物的興起l近近20年年l特點：不局限于靶向治療，生長因子的中和封閉抗體、受體信號傳導特點：不局限于靶向治療，生長因子的中和封閉抗體、受體信號傳導阻斷抗體、抗血管抗體等多種抗體出現(xiàn)阻斷抗體、抗血管抗體等多種抗體出現(xiàn)l1997年，年，F(xiàn)DA批準的第一個治療腫瘤的抗體藥物上市：抗批準的第一個治療腫瘤的抗體藥物上市：抗CD20嵌合抗嵌合抗體體 rituximab，用于治療，用于治療B細胞淋巴瘤細胞淋巴瘤l相對于其他的腫瘤治療手段，抗體藥物具有：選擇性強，毒副作用小，相對于其他的腫瘤治療手段，抗體藥物具有：選擇

15、性強，毒副作用小，藥理機制明確藥理機制明確 、藥效明確，安全性好的優(yōu)勢。、藥效明確，安全性好的優(yōu)勢。l目前目前FDA已經(jīng)批準上市已經(jīng)批準上市11種抗體藥物中有種抗體藥物中有5種工程抗體藥物用于治療腫種工程抗體藥物用于治療腫瘤，療效良好。臨床試驗階段的抗體藥物達瘤，療效良好。臨床試驗階段的抗體藥物達90種之多，處在臨床前的種之多，處在臨床前的有近有近80種，占所有生物制品藥品的種，占所有生物制品藥品的25%。l抗體治療已經(jīng)繼手術、化療、放療、激素治療后成為第五大腫瘤臨床抗體治療已經(jīng)繼手術、化療、放療、激素治療后成為第五大腫瘤臨床治療手段。治療手段。治療腫瘤的抗體藥物120012004年抗體藥物銷

16、售金額變化圖年抗體藥物銷售金額變化圖 治療腫瘤的抗體藥物1近幾年抗體藥物銷售金額季度變化圖近幾年抗體藥物銷售金額季度變化圖 治療腫瘤的抗體藥物120052005年前三季度抗體藥物年前三季度抗體藥物銷售金額份額圖銷售金額份額圖 2005年前三季度抗體藥年前三季度抗體藥物銷售數(shù)量份額圖物銷售數(shù)量份額圖 治療腫瘤的抗體藥物1l截至截至2004年底年，美國年底年，美國FDA已經(jīng)批準了近已經(jīng)批準了近20種抗體藥物，同時還有種抗體藥物，同時還有120多種抗體藥物處于臨床開發(fā)階段，多種抗體藥物處于臨床開發(fā)階段，500多種處于臨床前開發(fā)階段。多種處于臨床前開發(fā)階段。 全全球抗體藥物的銷售額增長迅猛，球抗體藥物

17、的銷售額增長迅猛，1999年全球抗體藥的銷售額僅年全球抗體藥的銷售額僅12億美億美元，元，2004年飆升到年飆升到105億美元，約占全球藥物市場份額的億美元，約占全球藥物市場份額的2。在從嵌。在從嵌合體、人源化到完全人源化抗體等一系列技術發(fā)展的推動下，預計合體、人源化到完全人源化抗體等一系列技術發(fā)展的推動下，預計2010年全球抗體藥物年銷售額可達到年全球抗體藥物年銷售額可達到300億美元?？梢哉f，抗體藥物已億美元。可以說，抗體藥物已成為生物技術藥物中最重要的大類之一。成為生物技術藥物中最重要的大類之一。 l總體看來，抗體藥物市場的開發(fā)將主要集中于淘汰鼠源性及嵌合抗體，總體看來，抗體藥物市場的開

18、發(fā)將主要集中于淘汰鼠源性及嵌合抗體，而轉(zhuǎn)向人源化，尤其是而轉(zhuǎn)向人源化，尤其是完全人源化技術完全人源化技術；2007年有望出現(xiàn)完全人源化年有望出現(xiàn)完全人源化產(chǎn)品的上市熱潮；到產(chǎn)品的上市熱潮；到2010年為止，在可能上市的年為止，在可能上市的20個產(chǎn)品中，預計有個產(chǎn)品中，預計有12個產(chǎn)品會在個產(chǎn)品會在2007年年2010年期間上市。年期間上市。 治療腫瘤的抗體藥物1l有專業(yè)機構預測，有專業(yè)機構預測，抗腫瘤產(chǎn)品抗腫瘤產(chǎn)品仍將在單克隆抗體這一市場中占主仍將在單克隆抗體這一市場中占主導地位。導地位。l抗關節(jié)炎藥、免疫系統(tǒng)疾病和炎癥性疾病治療藥也將出現(xiàn)強勁增抗關節(jié)炎藥、免疫系統(tǒng)疾病和炎癥性疾病治療藥也將出

19、現(xiàn)強勁增長，到長，到2010年有望在這一市場中占據(jù)年有望在這一市場中占據(jù)40.1的份額。的份額。l羅氏和基因技術兩家公司以合計羅氏和基因技術兩家公司以合計44.9的份額在的份額在2004年的單克隆年的單克隆抗體市場中占優(yōu)勢地位，但抗體市場中占優(yōu)勢地位，但2010年上述兩家公司在此市場中所占年上述兩家公司在此市場中所占的比例將有可能下滑至的比例將有可能下滑至35.7。有統(tǒng)計數(shù)字顯示，。有統(tǒng)計數(shù)字顯示，2004年只有年只有17家公司在直銷單克隆抗體藥，但隨著新產(chǎn)品和新公司的涌入，家公司在直銷單克隆抗體藥，但隨著新產(chǎn)品和新公司的涌入，2010年的這一數(shù)字有望增長年的這一數(shù)字有望增長1倍以上，達到倍以

20、上，達到36家。家。 治療腫瘤的抗體藥物1惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展與治療惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展與治療治療腫瘤的抗體藥物1 癌癥是癌癥是100100多種相關疾病的統(tǒng)稱。當身體內(nèi)細胞發(fā)生突變后，它會不斷地多種相關疾病的統(tǒng)稱。當身體內(nèi)細胞發(fā)生突變后，它會不斷地分裂，不受身體控制，最后形成癌癥。惡性腫瘤就是我們所說的癌癥。分裂，不受身體控制，最后形成癌癥。惡性腫瘤就是我們所說的癌癥。惡性腫瘤的細胞能侵犯、破壞鄰近的組織和器官。而且，癌細胞可從腫惡性腫瘤的細胞能侵犯、破壞鄰近的組織和器官。而且，癌細胞可從腫瘤中穿出，進入血液或淋巴系統(tǒng)瘤中穿出，進入血液或淋巴系統(tǒng). . l臨床定義腫瘤的基本特征是其臨床定義腫瘤的基

21、本特征是其細胞對于生長、分化的調(diào)控機制發(fā)生改變，細胞對于生長、分化的調(diào)控機制發(fā)生改變，其結果導致細胞生長迅速、擠壓或侵犯臨近正常組織其結果導致細胞生長迅速、擠壓或侵犯臨近正常組織。l惡性腫瘤的鑒別則進一步需要具有以下特征：失控的，侵襲性的，進行惡性腫瘤的鑒別則進一步需要具有以下特征：失控的，侵襲性的，進行性的生長性的生長 。l惡性腫瘤細胞競爭性地奪取正常組織的養(yǎng)分，但同時不行使正常組織的惡性腫瘤細胞競爭性地奪取正常組織的養(yǎng)分，但同時不行使正常組織的功能，最終導致人體因組織、器官或系統(tǒng)功能衰竭而死亡。功能，最終導致人體因組織、器官或系統(tǒng)功能衰竭而死亡。l惡性腫瘤最大的威脅來自于侵襲臨近組織或發(fā)生

22、轉(zhuǎn)移，對于未發(fā)生侵襲惡性腫瘤最大的威脅來自于侵襲臨近組織或發(fā)生轉(zhuǎn)移，對于未發(fā)生侵襲或轉(zhuǎn)移的早期腫瘤，外科手術切除的或轉(zhuǎn)移的早期腫瘤，外科手術切除的5 5年生存率可達年生存率可達80%80%以上，具有良好以上，具有良好的治療效果。的治療效果。 一、惡性腫瘤的特點一、惡性腫瘤的特點治療腫瘤的抗體藥物1l實體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤實體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤l實體瘤目前有實體瘤目前有100余中，人體全身除了毛發(fā)指甲、牙齒、眼部的某余中，人體全身除了毛發(fā)指甲、牙齒、眼部的某些部位外，幾乎都可以發(fā)生腫瘤。些部位外，幾乎都可以發(fā)生腫瘤。l血液系統(tǒng)的腫瘤一般分為白血病和淋巴瘤兩類。血液系統(tǒng)的腫瘤一般分為白血病和淋

23、巴瘤兩類。l惡性腫瘤的發(fā)病率高，死亡率高，目前已成為全球第二死亡原因。惡性腫瘤的發(fā)病率高，死亡率高，目前已成為全球第二死亡原因。l癌癥主要有：肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、結直腸癌、乳癌癥主要有：肺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、結直腸癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、鼻咽癌、口腔癌、白血病腺癌、宮頸癌、卵巢癌、鼻咽癌、口腔癌、白血病 、皮膚癌、淋、皮膚癌、淋巴癌巴癌 、前列腺癌、膽囊癌、腎癌、骨癌、膀胱癌等。、前列腺癌、膽囊癌、腎癌、骨癌、膀胱癌等。 二、惡性腫瘤的分類二、惡性腫瘤的分類治療腫瘤的抗體藥物1l多因素、多基因、多環(huán)節(jié)的過程，可分為起始階段和進展階段多因素、多基因、多環(huán)節(jié)的過程，可

24、分為起始階段和進展階段。l起始階段起始階段：正常機體受到某些致癌因素的影響而發(fā)生：正常機體受到某些致癌因素的影響而發(fā)生DNADNA水平的突變時，水平的突變時，正常機體可以通過兩種途徑來進行調(diào)控：正常機體可以通過兩種途徑來進行調(diào)控：一種是誘導突變的細胞調(diào)亡一種是誘導突變的細胞調(diào)亡，另一種是細胞啟動另一種是細胞啟動DNADNA修復機制修復機制，修復由，修復由DNADNA損傷造成的突變。但如果以損傷造成的突變。但如果以上兩種機制出現(xiàn)問題，或是機體持續(xù)暴露于致癌因素之下，則較容易上兩種機制出現(xiàn)問題，或是機體持續(xù)暴露于致癌因素之下，則較容易引起細胞單個等位基因的不可逆突變，很可能在致癌因素的影響下發(fā)生引

25、起細胞單個等位基因的不可逆突變，很可能在致癌因素的影響下發(fā)生兩個等位基因的不可逆突變，徹底轉(zhuǎn)化為非正常癌前細胞，開始生長、兩個等位基因的不可逆突變，徹底轉(zhuǎn)化為非正常癌前細胞，開始生長、分裂。這就是就是惡性腫瘤的起始階段。分裂。這就是就是惡性腫瘤的起始階段。l進展階段進展階段：漫長的進展過程，期間會歷經(jīng)更多癌基因、抑癌基因的突變：漫長的進展過程，期間會歷經(jīng)更多癌基因、抑癌基因的突變才能最終癌變，在此過程，癌前細胞和癌細胞都可以以某些機制來逃避才能最終癌變，在此過程，癌前細胞和癌細胞都可以以某些機制來逃避機體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，最終發(fā)展成為惡性腫瘤。機體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，最終發(fā)展成為惡性腫瘤。三、惡性腫

26、瘤的發(fā)生三、惡性腫瘤的發(fā)生治療腫瘤的抗體藥物1四、惡性腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移四、惡性腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移l浸潤與轉(zhuǎn)移浸潤與轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的重要特征是惡性腫瘤的重要特征! !l局部浸潤：惡性腫瘤局部浸潤的機制目前尚未明了，但是一個由一系列局部浸潤：惡性腫瘤局部浸潤的機制目前尚未明了，但是一個由一系列步驟組成的復雜過程。浸潤能力強的瘤細胞亞克隆的出現(xiàn)和腫瘤血管形步驟組成的復雜過程。浸潤能力強的瘤細胞亞克隆的出現(xiàn)和腫瘤血管形成對此都起著重要的作用。成對此都起著重要的作用。l正常上皮細胞之間有各種細胞粘附分子（正常上皮細胞之間有各種細胞粘附分子（CAMsCAMs）如上皮粘連素將其彼此）如上皮粘連素將其彼此膠著在

27、一起，不能單獨分離。若將編碼上皮粘連素膠著在一起，不能單獨分離。若將編碼上皮粘連素DNADNA插入到瘤細胞基插入到瘤細胞基因組中，則可使其喪失轉(zhuǎn)移和浸潤能力因組中，則可使其喪失轉(zhuǎn)移和浸潤能力 瘤細胞彼此分散才能侵入細胞瘤細胞彼此分散才能侵入細胞外基質(zhì)外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)(extracellular matrix,ECM)。細胞外基質(zhì)在機體內(nèi)分隔上皮組。細胞外基質(zhì)在機體內(nèi)分隔上皮組織和結締組織，包括基底膜和間質(zhì)性結締組織，主要是由膠原、糖蛋白織和結締組織，包括基底膜和間質(zhì)性結締組織，主要是由膠原、糖蛋白和蛋白多糖組成。正常上皮細胞與基質(zhì)的結合是通過存在于上皮

28、細胞膜和蛋白多糖組成。正常上皮細胞與基質(zhì)的結合是通過存在于上皮細胞膜表面的整合素（表面的整合素（integrinintegrin）的粘附分子與存在于基質(zhì)中的其配體的結合）的粘附分子與存在于基質(zhì)中的其配體的結合來實現(xiàn)的。來實現(xiàn)的。治療腫瘤的抗體藥物1l癌細胞的癌細胞的ECMECM主要成分主要成分基底膜的侵襲是一主動過程，可分為四個步驟：基底膜的侵襲是一主動過程，可分為四個步驟：腫瘤細胞彼此之間的粘附力減少（腫瘤細胞彼此之間的粘附力減少（detachment)detachment)：局部發(fā)生浸潤時，第一：局部發(fā)生浸潤時，第一步是由細胞粘附分子介導的腫瘤細胞彼此之間的粘附力減少，而癌細胞與步是由細胞

29、粘附分子介導的腫瘤細胞彼此之間的粘附力減少，而癌細胞與基質(zhì)的附著力增加?；|(zhì)的附著力增加。 癌細胞附著于基底膜：正常上皮細胞具有的一種整合素癌細胞附著于基底膜：正常上皮細胞具有的一種整合素層粘連蛋白層粘連蛋白（LNLN）的受體，只分布在細胞的基底面，能與基底膜的）的受體，只分布在細胞的基底面，能與基底膜的LNLN分子結合而使上分子結合而使上皮細胞附著。而癌細胞則有更多的皮細胞附著。而癌細胞則有更多的LNLN受體，分布于癌細胞的整個表面，使受體，分布于癌細胞的整個表面，使癌細胞更容易與基底膜粘附。例如已發(fā)現(xiàn)，人的侵潤性乳腺癌細胞與癌細胞更容易與基底膜粘附。例如已發(fā)現(xiàn)，人的侵潤性乳腺癌細胞與LNL

30、N的的結合能力為正常或良性乳腺上皮細胞的結合能力為正?；蛄夹匀橄偕掀ぜ毎?050倍，這類病人發(fā)生淋巴結轉(zhuǎn)移的倍，這類病人發(fā)生淋巴結轉(zhuǎn)移的機會大大高于機會大大高于LNLN受體較少的乳腺癌病人。纖維粘連蛋白（受體較少的乳腺癌病人。纖維粘連蛋白（FNFN）也是基底膜）也是基底膜的成分，可與上皮細胞表面的一種整合素的成分，可與上皮細胞表面的一種整合素FNFN受體結合而使細胞附著于受體結合而使細胞附著于基底膜。癌細胞基底膜。癌細胞FNFN受體表達增加和其侵襲性之間也存在于與受體表達增加和其侵襲性之間也存在于與LNLN類似的關系；類似的關系；除此之外癌細胞還可以表達多種整合素作為細胞外基質(zhì)的受體，如膠原

31、和除此之外癌細胞還可以表達多種整合素作為細胞外基質(zhì)的受體，如膠原和vicronectinvicronectin的受體。的受體。治療腫瘤的抗體藥物1l細胞外基質(zhì)的降解（細胞外基質(zhì)的降解（degradationdegradation）；在癌細胞與基底膜緊密接觸）；在癌細胞與基底膜緊密接觸4 48 8小時后，小時后，ECMECM的成分，如的成分，如LNLN、FNFN、蛋白多糖和膠原纖維（、蛋白多糖和膠原纖維（型）可被型）可被癌細癌細胞直接分泌的蛋白溶解酶胞直接分泌的蛋白溶解酶（包括（包括型膠原酶、尿激酶型胞漿素原活化物、型膠原酶、尿激酶型胞漿素原活化物、組織蛋白酶組織蛋白酶D D等）等）溶解，使基底

32、膜產(chǎn)生局部的缺損溶解，使基底膜產(chǎn)生局部的缺損。癌細胞也可。癌細胞也可誘導宿主誘導宿主細胞（如纖維母細胞）產(chǎn)生蛋白酶，使細胞（如纖維母細胞）產(chǎn)生蛋白酶，使ECMECM溶解溶解。型膠原酶是一種金屬型膠原酶是一種金屬蛋白酶，能分解上皮和血管基底膜的蛋白酶，能分解上皮和血管基底膜的型膠原纖維，已有報告指出在乳腺型膠原纖維，已有報告指出在乳腺癌和胃癌細胞有這種酶的過度表達。動物實驗還發(fā)現(xiàn)癌和胃癌細胞有這種酶的過度表達。動物實驗還發(fā)現(xiàn)型膠原酶的抑制劑型膠原酶的抑制劑可以大大減少轉(zhuǎn)移的發(fā)生；可以大大減少轉(zhuǎn)移的發(fā)生； l癌細胞的移出（癌細胞的移出（migrationmigration）；癌細胞通過被溶解的基底

33、膜缺損處游出）；癌細胞通過被溶解的基底膜缺損處游出是借助于自身的阿米巴運動。近來發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞的衍生的細胞激肽，如自是借助于自身的阿米巴運動。近來發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞的衍生的細胞激肽，如自分泌移動因子（分泌移動因子（autocrine motility factorautocrine motility factor），如肝細胞生長因子和胸），如肝細胞生長因子和胸腺素腺素15(thymosin 15)15(thymosin 15)可介導瘤細胞的移動?；|(zhì)成分（如膠原、蛋可介導瘤細胞的移動?；|(zhì)成分（如膠原、蛋白多糖）的降解產(chǎn)物和某些生長因子（如胰島素樣生長因子白多糖）的降解產(chǎn)物和某些生長因子（如胰島素樣生

34、長因子和和）對癌）對癌細胞有化學趨向性，還可以促進血管形成和腫瘤生長。癌細胞穿過基底膜細胞有化學趨向性，還可以促進血管形成和腫瘤生長。癌細胞穿過基底膜后，重復上述步驟進一步溶解間質(zhì)性的結締組織，在間質(zhì)中移動。到達血后，重復上述步驟進一步溶解間質(zhì)性的結締組織，在間質(zhì)中移動。到達血管壁時，可以以同樣方式穿過血管的基底膜進入血管。管壁時，可以以同樣方式穿過血管的基底膜進入血管。治療腫瘤的抗體藥物1l血行播散：進入血管的癌細胞形成新的轉(zhuǎn)移灶的可能性小于千分之一，血行播散：進入血管的癌細胞形成新的轉(zhuǎn)移灶的可能性小于千分之一，因單個癌細胞進入血管后絕大多數(shù)為機體的免疫細胞（因單個癌細胞進入血管后絕大多數(shù)為

35、機體的免疫細胞（NKNK）消滅。但）消滅。但被血小板凝集成團的癌細胞形成的被血小板凝集成團的癌細胞形成的瘤栓瘤栓則不易被消滅，并可與形成栓則不易被消滅，并可與形成栓塞處的血管內(nèi)皮細胞粘附，然后以前述機制穿過血管內(nèi)皮和基底膜，塞處的血管內(nèi)皮細胞粘附，然后以前述機制穿過血管內(nèi)皮和基底膜，形成新的轉(zhuǎn)移灶形成新的轉(zhuǎn)移灶。由于腫瘤的異質(zhì)化而選擇出的高侵襲性的瘤細胞亞。由于腫瘤的異質(zhì)化而選擇出的高侵襲性的瘤細胞亞克隆，尤其容易形成廣泛的血行播散。新近發(fā)現(xiàn)一種稱為克隆，尤其容易形成廣泛的血行播散。新近發(fā)現(xiàn)一種稱為CD44CD44的粘附的粘附分子可能與血行播散有關。在正常的分子可能與血行播散有關。在正常的T

36、T細胞表面的細胞表面的CD44CD44分子可以通過識分子可以通過識別毛細血管后靜脈內(nèi)皮上的透明質(zhì)酸而回到特定的淋巴組織。而在結別毛細血管后靜脈內(nèi)皮上的透明質(zhì)酸而回到特定的淋巴組織。而在結腸癌腸癌CD44CD44的變異型（如的變異型（如V6)V6)的高表達提示高轉(zhuǎn)移。的高表達提示高轉(zhuǎn)移。治療腫瘤的抗體藥物1l轉(zhuǎn)移的發(fā)生不是隨機的。早在轉(zhuǎn)移的發(fā)生不是隨機的。早在18891889年年PagetPaget在對在對700700多側(cè)乳腺癌的轉(zhuǎn)移進多側(cè)乳腺癌的轉(zhuǎn)移進行分析后，就發(fā)現(xiàn)有明顯的行分析后，就發(fā)現(xiàn)有明顯的器官傾向性器官傾向性，并提出有名的，并提出有名的“種子和土壤種子和土壤”學說。學說。血行轉(zhuǎn)移的位

37、置和器官分布，在某些腫瘤具有特殊的親和性血行轉(zhuǎn)移的位置和器官分布，在某些腫瘤具有特殊的親和性，如，如肺癌易轉(zhuǎn)移到腎上腺和腦；甲狀腺癌、腎癌和前列腺癌易轉(zhuǎn)移到骨；乳肺癌易轉(zhuǎn)移到腎上腺和腦；甲狀腺癌、腎癌和前列腺癌易轉(zhuǎn)移到骨；乳腺癌常轉(zhuǎn)移到肺、肝、骨、卵巢和腎上腺等。產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因還不腺癌常轉(zhuǎn)移到肺、肝、骨、卵巢和腎上腺等。產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因還不清楚，可能是由于這些器官的血管內(nèi)皮上有能與進入血循環(huán)的癌細胞表清楚，可能是由于這些器官的血管內(nèi)皮上有能與進入血循環(huán)的癌細胞表面的粘附分子特異性結合的配體（如血管細胞粘附分子），或者由于靶面的粘附分子特異性結合的配體（如血管細胞粘附分子），或者由于靶器官

38、能夠釋放某些吸引癌細胞的化學吸引物質(zhì)（如胰島素樣生長因子器官能夠釋放某些吸引癌細胞的化學吸引物質(zhì)（如胰島素樣生長因子和和）。此外，轉(zhuǎn)移瘤在某些組織或器官中不易形成，也可能與這些器）。此外，轉(zhuǎn)移瘤在某些組織或器官中不易形成，也可能與這些器官或組織的環(huán)境不適合腫瘤的生長有關。如脾雖然血液循環(huán)豐富但轉(zhuǎn)移官或組織的環(huán)境不適合腫瘤的生長有關。如脾雖然血液循環(huán)豐富但轉(zhuǎn)移癌少見，可能是因為脾是免疫器官；橫紋肌轉(zhuǎn)移瘤很少，可能是因為肌癌少見，可能是因為脾是免疫器官；橫紋肌轉(zhuǎn)移瘤很少，可能是因為肌肉經(jīng)常收縮使瘤細胞不易停留或肌肉內(nèi)乳酸含量過高，不利于腫瘤生長。肉經(jīng)常收縮使瘤細胞不易停留或肌肉內(nèi)乳酸含量過高，不利

39、于腫瘤生長。治療腫瘤的抗體藥物1l腫瘤轉(zhuǎn)移的分子遺傳學：目前尚發(fā)現(xiàn)一個單獨的轉(zhuǎn)移基因，但已發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移的分子遺傳學：目前尚發(fā)現(xiàn)一個單獨的轉(zhuǎn)移基因，但已發(fā)現(xiàn)一種腫瘤抑制基因一種腫瘤抑制基因nm23nm23的表達水平與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力之間的表達水平與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移能力之間存在有意義的關系。在小鼠模型中，存在有意義的關系。在小鼠模型中，nm23nm23的表達高者具有低轉(zhuǎn)移性；的表達高者具有低轉(zhuǎn)移性；nm23nm23表達低表達低1010倍者伴有高轉(zhuǎn)移。人類的倍者伴有高轉(zhuǎn)移。人類的nm23nm23基因定位于第基因定位于第1717位號染色位號染色體。在侵襲性強的腫瘤中體。在侵襲性強的腫瘤中nm23n

40、m23基因丟失。臨床上對人乳腺癌的觀察發(fā)基因丟失。臨床上對人乳腺癌的觀察發(fā)現(xiàn)，淋巴結轉(zhuǎn)移少于三個者，現(xiàn)，淋巴結轉(zhuǎn)移少于三個者，nm23nm23蛋白表達水平高；而有廣泛轉(zhuǎn)移者蛋白表達水平高；而有廣泛轉(zhuǎn)移者nm23nm23蛋白表達的水平一般均低。如能將蛋白表達的水平一般均低。如能將nm23nm23蛋白作為標記物來預測轉(zhuǎn)蛋白作為標記物來預測轉(zhuǎn)移并且在治療上用于抑制轉(zhuǎn)移，將是腫瘤治療的一個突破。現(xiàn)此問題移并且在治療上用于抑制轉(zhuǎn)移，將是腫瘤治療的一個突破?，F(xiàn)此問題正在積極研究中。正在積極研究中。 治療腫瘤的抗體藥物1具有具有轉(zhuǎn)移潛能轉(zhuǎn)移潛能的癌細胞具有以下特征：的癌細胞具有以下特征：l1 1）可以逃避血

41、液循環(huán)中免疫系統(tǒng)的監(jiān)視；）可以逃避血液循環(huán)中免疫系統(tǒng)的監(jiān)視；l2 2）表面高表達某些特殊的黏附分子，以便黏附于血管壁；）表面高表達某些特殊的黏附分子，以便黏附于血管壁；l3 3）其分泌的各種腫瘤血管形成相關因子和蛋白的能力強，）其分泌的各種腫瘤血管形成相關因子和蛋白的能力強，這樣才可能穿出血管定居并最終生長成為轉(zhuǎn)移病灶。這樣才可能穿出血管定居并最終生長成為轉(zhuǎn)移病灶。治療腫瘤的抗體藥物1五、惡性腫瘤細胞五、惡性腫瘤細胞l相關標志物相關標志物l染色體水平特異標志物的改變：基因的缺失、擴增、易位以及某些脆性位染色體水平特異標志物的改變：基因的缺失、擴增、易位以及某些脆性位點的出現(xiàn)。點的出現(xiàn)。l突變或

42、異常表達的基因：癌基因、抑癌基因和突變或異常表達的基因：癌基因、抑癌基因和DNADNA修復基因修復基因l激素：導致激素的異常分泌。激素：導致激素的異常分泌。l胚胎抗原、癌癥睪丸抗原、分化抗原、病毒抗原、腫瘤相關自身抗原胚胎抗原、癌癥睪丸抗原、分化抗原、病毒抗原、腫瘤相關自身抗原l相關基因的改變相關基因的改變l癌基因：如癌基因：如rasras，mycmyc基因基因l抑癌基因，如抑癌基因，如p53p53lDNADNA修復基因修復基因治療腫瘤的抗體藥物1l細胞的周期、生長及分化細胞的周期、生長及分化l正常細胞的細胞周期包括正常細胞的細胞周期包括G0G0期、期、G1G1期、期、S S期、期、G2G2期

43、、期、M M期，通常分化的期，通常分化的正常細胞會進入正常細胞會進入G0G0期，處于長期不分裂的狀態(tài)，并在此期間行使其正期，處于長期不分裂的狀態(tài)，并在此期間行使其正常生理功能。同時，正常細胞周期中存在數(shù)個關卡常生理功能。同時，正常細胞周期中存在數(shù)個關卡(check point)(check point)，一，一旦發(fā)現(xiàn)突變及其他錯誤，會誘導細胞進入凋亡的程序。而癌細胞由于旦發(fā)現(xiàn)突變及其他錯誤，會誘導細胞進入凋亡的程序。而癌細胞由于基因水平的許多改變，除了腫瘤的休眠外，不再進入基因水平的許多改變，除了腫瘤的休眠外，不再進入G0G0期。如抑癌基期。如抑癌基因的失活，腫瘤細胞可以越過檢查點繼續(xù)生長、分

44、裂。因的失活，腫瘤細胞可以越過檢查點繼續(xù)生長、分裂。l惡性腫瘤細胞還具有惡性腫瘤細胞還具有自主性生長自主性生長的特點，這種特點來自于腫瘤細胞一的特點，這種特點來自于腫瘤細胞一般像正常細胞那樣，必須依賴于外來的生長因子才能生長。癌細胞可般像正常細胞那樣，必須依賴于外來的生長因子才能生長。癌細胞可以通過以通過兩種途徑兩種途徑自主性生長，一種是自我分泌生長因子并高表達相應自主性生長，一種是自我分泌生長因子并高表達相應受體，另一種是即使沒有生長因子的存在，也可以因信號通路中某些受體，另一種是即使沒有生長因子的存在，也可以因信號通路中某些蛋白的改變而持續(xù)提供生長刺激信號。目前發(fā)現(xiàn)的重要的生長因子信蛋白的

45、改變而持續(xù)提供生長刺激信號。目前發(fā)現(xiàn)的重要的生長因子信號通路為號通路為EGF/EGFREGF/EGFR和和HER2HER2。 治療腫瘤的抗體藥物1l癌細胞一般不進入癌細胞一般不進入G0G0期進行分化成熟，因而其表面也常常缺乏一些相應期進行分化成熟，因而其表面也常常缺乏一些相應的分化標志。然而，取而代之，卻常常表達一些原始的胚胎抗原和其他的分化標志。然而，取而代之，卻常常表達一些原始的胚胎抗原和其他一些永生化的標志，例如一些永生化的標志，例如CEACEA。l正常細胞受到自然死亡機制的調(diào)控，會因染色體端粒的縮短而最終死亡。正常細胞受到自然死亡機制的調(diào)控，會因染色體端粒的縮短而最終死亡。癌細胞因表達

46、端粒酶，可以修復端粒，從而逃避了自然死亡的過程，成癌細胞因表達端粒酶，可以修復端粒，從而逃避了自然死亡的過程，成為永生化細胞。為永生化細胞。治療腫瘤的抗體藥物1六、腫瘤血管六、腫瘤血管l在惡性腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移的過程中，在惡性腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移的過程中，腫瘤血管形成腫瘤血管形成起著關鍵性的作起著關鍵性的作用。腫瘤的長大及快速生長均嚴重依賴腫瘤血管形成以提供氧和養(yǎng)用。腫瘤的長大及快速生長均嚴重依賴腫瘤血管形成以提供氧和養(yǎng)分并帶走代謝廢物。分并帶走代謝廢物。2020世紀世紀7070年代年代FolkmanFolkman提出了實體腫瘤的生長提出了實體腫瘤的生長依賴腫瘤血管形成的觀點?，F(xiàn)在已經(jīng)明確，如果沒有

47、腫瘤血管的形依賴腫瘤血管形成的觀點。現(xiàn)在已經(jīng)明確，如果沒有腫瘤血管的形成，腫瘤不可能生長到成，腫瘤不可能生長到2mm2mm以上。以上。l腫瘤血管與正常血管不同，這種不同首先反映在形態(tài)上的差別。腫腫瘤血管與正常血管不同，這種不同首先反映在形態(tài)上的差別。腫瘤血管與正常血管相比瘤血管與正常血管相比 ，往往管腔較大，缺乏肌層、基底膜或內(nèi)，往往管腔較大，缺乏肌層、基底膜或內(nèi)皮細胞不完整，多為盲端等。最近的研究表明，對于構成血管基礎皮細胞不完整，多為盲端等。最近的研究表明，對于構成血管基礎的內(nèi)皮細胞，在形態(tài)表型、基因表達譜等方面，腫瘤血管才有機會的內(nèi)皮細胞，在形態(tài)表型、基因表達譜等方面，腫瘤血管才有機會進

48、入體液循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至其他部位。進入體液循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移至其他部位。治療腫瘤的抗體藥物1l腫瘤血管形成可分為以下幾個階段：腫瘤血管形成可分為以下幾個階段：l腫瘤分泌某些促血管形成因子，與臨近的正常組織腫瘤分泌某些促血管形成因子，與臨近的正常組織 血管內(nèi)皮細胞表面血管內(nèi)皮細胞表面的相應受體結合，誘導內(nèi)皮細胞活化、增殖，并發(fā)生遷移。已證明在的相應受體結合，誘導內(nèi)皮細胞活化、增殖，并發(fā)生遷移。已證明在腫瘤血管形成過程中起關鍵作用的是血管內(nèi)皮生長因子腫瘤血管形成過程中起關鍵作用的是血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF)及其及其II型受體型受體VEGFR2。l 腫瘤及活化的內(nèi)皮細胞均分泌蛋白酶類物質(zhì)，降解血管及腫瘤的

49、基底腫瘤及活化的內(nèi)皮細胞均分泌蛋白酶類物質(zhì)，降解血管及腫瘤的基底膜，內(nèi)皮細胞遷移至腫瘤內(nèi)部。主要有兩類蛋白酶與此相關，基質(zhì)金膜，內(nèi)皮細胞遷移至腫瘤內(nèi)部。主要有兩類蛋白酶與此相關，基質(zhì)金屬蛋白酶屬蛋白酶(MMPs)和絲氨酸蛋白酶，尤其以后者的作用更為重要。和絲氨酸蛋白酶，尤其以后者的作用更為重要。l遷移入腫瘤內(nèi)部的內(nèi)皮細胞再次組織成管狀，并最終形成腫瘤血管。遷移入腫瘤內(nèi)部的內(nèi)皮細胞再次組織成管狀，并最終形成腫瘤血管。l因而，有效地阻斷腫瘤血管形成或有效地破壞腫瘤血管，就能有效地因而，有效地阻斷腫瘤血管形成或有效地破壞腫瘤血管，就能有效地抑制腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移。目前抑制腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移。目前抗腫瘤血

50、管形成抗腫瘤血管形成策略已經(jīng)成為治療腫瘤策略已經(jīng)成為治療腫瘤研究的新熱點。研究的新熱點。治療腫瘤的抗體藥物1l機體對腫瘤的非特異性免疫和特異性免疫的總和。機體對腫瘤的非特異性免疫和特異性免疫的總和。l腫瘤是機體正常細胞惡變的產(chǎn)物，其特點是不斷增殖并在體內(nèi)轉(zhuǎn)移。腫瘤是機體正常細胞惡變的產(chǎn)物，其特點是不斷增殖并在體內(nèi)轉(zhuǎn)移。因此腫瘤細胞在因此腫瘤細胞在免疫學上的突出特點是出現(xiàn)某些在同類正常細胞中免疫學上的突出特點是出現(xiàn)某些在同類正常細胞中看不到的新的抗原標志?？床坏降男碌目乖瓨酥尽，F(xiàn)已陸續(xù)發(fā)現(xiàn)的腫瘤抗原包括現(xiàn)已陸續(xù)發(fā)現(xiàn)的腫瘤抗原包括腫瘤特異性腫瘤特異性抗原抗原和和腫瘤相關抗原腫瘤相關抗原。前者為腫瘤

51、細胞所獨有；后者大多指胚胎性。前者為腫瘤細胞所獨有；后者大多指胚胎性抗原，為胚胎組織與腫瘤組織所共有?？乖?，為胚胎組織與腫瘤組織所共有。l這些抗原在胚胎期曾經(jīng)產(chǎn)生，出生后漸趨消失，但在細胞惡變時又這些抗原在胚胎期曾經(jīng)產(chǎn)生，出生后漸趨消失，但在細胞惡變時又被重新合成，因而胚胎抗原實際上是一種被重新合成，因而胚胎抗原實際上是一種“返祖抗原返祖抗原”。較為典型。較為典型的是肝癌的胚胎性抗原的是肝癌的胚胎性抗原甲胎蛋白（甲胎蛋白（AFP），為卵黃囊及肝、腎、），為卵黃囊及肝、腎、胎盤等胚胎組織與肝癌以及生殖腺腫瘤所共有胎盤等胚胎組織與肝癌以及生殖腺腫瘤所共有 。 七、腫瘤免疫七、腫瘤免疫治療腫瘤的抗體

52、藥物1l由于腫瘤抗原的存在，勢必被機體免疫系統(tǒng)所識別，并由此激發(fā)由于腫瘤抗原的存在，勢必被機體免疫系統(tǒng)所識別，并由此激發(fā)特異性免疫反應，包括特異性免疫反應，包括細胞免疫細胞免疫和和體液免疫體液免疫。l在細胞免疫方面，在細胞免疫方面，T T淋巴細胞、淋巴細胞、K K細胞（抗體依賴性細胞毒細胞）、細胞（抗體依賴性細胞毒細胞）、NKNK細胞（自然殺傷細胞）和巨噬細胞細胞（自然殺傷細胞）和巨噬細胞對腫瘤細胞均具殺傷作用。對腫瘤細胞均具殺傷作用。l腫瘤的體液免疫主要是腫瘤的體液免疫主要是抗腫瘤抗體抗腫瘤抗體對腫瘤細胞的破壞效應。正常對腫瘤細胞的破壞效應。正常情況下，機體依賴完整的免疫機制來有效地監(jiān)視和排

53、斥癌變細胞，情況下，機體依賴完整的免疫機制來有效地監(jiān)視和排斥癌變細胞，因此絕大多數(shù)個體不出現(xiàn)腫瘤。若癌變細胞因某些原因逃避免疫因此絕大多數(shù)個體不出現(xiàn)腫瘤。若癌變細胞因某些原因逃避免疫的監(jiān)視排斥而增殖到一定程度時，腫瘤的發(fā)生便不可避免。的監(jiān)視排斥而增殖到一定程度時，腫瘤的發(fā)生便不可避免。l腫瘤抗原的存在也有助于腫瘤的免疫學診斷，其中已獲最佳實用腫瘤抗原的存在也有助于腫瘤的免疫學診斷，其中已獲最佳實用價值的是檢測價值的是檢測AFPAFP以診斷肝癌。以診斷肝癌。治療腫瘤的抗體藥物1惡性腫瘤的治療方法惡性腫瘤的治療方法惡性腫瘤的常規(guī)治療手段主要有：惡性腫瘤的常規(guī)治療手段主要有：l外科手術治療外科手術治

54、療l放射治療放射治療l化學藥物治療化學藥物治療l抗體藥物治療抗體藥物治療治療腫瘤的抗體藥物1抗體藥物治療腫瘤的主要策略抗體藥物治療腫瘤的主要策略治療腫瘤的抗體藥物1 一、概述一、概述l傳統(tǒng)手段：直接殺死腫瘤細胞，但選擇性太差，在殺傷傳統(tǒng)手段：直接殺死腫瘤細胞，但選擇性太差，在殺傷癌細胞的同時也大量殺傷正常細胞。癌細胞的同時也大量殺傷正常細胞。l2020世紀世紀8080年代初期，由于可選擇性地與癌細胞結合的單年代初期，由于可選擇性地與癌細胞結合的單克隆抗體的出現(xiàn)，克隆抗體的出現(xiàn)，將具有選擇性的抗體作為載體將具有選擇性的抗體作為載體，與化，與化學藥物或放射源帶至腫瘤局部，提高化療或放療的選擇學藥物

55、或放射源帶至腫瘤局部，提高化療或放療的選擇性，以期提高其療效，減少毒副作用。這就是最早的抗性，以期提高其療效，減少毒副作用。這就是最早的抗體靶向治療，實質(zhì)上仍是一種直接殺死腫瘤細胞的策略。體靶向治療，實質(zhì)上仍是一種直接殺死腫瘤細胞的策略。治療腫瘤的抗體藥物1l阻斷封閉生長因子信號通路阻斷封閉生長因子信號通路策略，此策略不是直接殺傷癌策略，此策略不是直接殺傷癌細胞，但能有效地抑制癌細胞的生長，對于治療惡性腫瘤細胞，但能有效地抑制癌細胞的生長，對于治療惡性腫瘤療效，這種策略因不具有直接殺傷能力，所以毒副作用小。療效，這種策略因不具有直接殺傷能力，所以毒副作用小。l體內(nèi)建立體內(nèi)建立抗腫瘤免疫抗腫瘤免

56、疫，直接利用特異性抗體與癌細胞結合，直接利用特異性抗體與癌細胞結合后引起的免疫學反應，還可以通過加強癌細胞抗原的抗原后引起的免疫學反應，還可以通過加強癌細胞抗原的抗原遞增遞增來加強系統(tǒng)腫瘤免疫反應。臨床資料已經(jīng)證實，有效來加強系統(tǒng)腫瘤免疫反應。臨床資料已經(jīng)證實，有效的抗腫瘤免疫反應是可以有效地治療腫瘤的。的抗腫瘤免疫反應是可以有效地治療腫瘤的。l抗腫瘤血管形成抗腫瘤血管形成是腫瘤治療的新策略，這種不直接針對腫是腫瘤治療的新策略，這種不直接針對腫瘤細胞的抗血管劑不僅療效顯著，毒副作用小且不易耐藥，瘤細胞的抗血管劑不僅療效顯著，毒副作用小且不易耐藥，應用廣泛，因而極有可能在治療腫瘤方面取得突破性的

57、進應用廣泛，因而極有可能在治療腫瘤方面取得突破性的進展。展。治療腫瘤的抗體藥物1抗體藥物治療腫瘤的主要策略抗體藥物治療腫瘤的主要策略增強機體抗腫瘤免疫；增強機體抗腫瘤免疫；誘導腫瘤細胞凋亡；誘導腫瘤細胞凋亡；抑制腫瘤血管的形成；抑制腫瘤血管的形成；提高宿主對腫瘤常規(guī)治療的耐受力或加速損傷的恢復。提高宿主對腫瘤常規(guī)治療的耐受力或加速損傷的恢復。治療腫瘤的抗體藥物1二、靶向治療類抗體藥物二、靶向治療類抗體藥物l定義：定義：靶向治療類抗體藥物是指以抗體為載體，將具有殺傷腫瘤功能靶向治療類抗體藥物是指以抗體為載體，將具有殺傷腫瘤功能的效應分子如核素、化療藥物、毒素等，選擇性地帶到腫瘤局部，進的效應分子

58、如核素、化療藥物、毒素等，選擇性地帶到腫瘤局部，進而選擇性地殺傷腫瘤細胞可相應的細胞組織，這類抗體藥物以前也稱而選擇性地殺傷腫瘤細胞可相應的細胞組織，這類抗體藥物以前也稱為為“生物導彈生物導彈”。l靶向治療靶向治療(targeted therapy)是抗體藥物最初的應用思路之一。靶向治是抗體藥物最初的應用思路之一。靶向治療就是利用了單克隆抗體的特異性識別靶抗原并與之結合這一特點，療就是利用了單克隆抗體的特異性識別靶抗原并與之結合這一特點，期望特異識別癌細胞的抗體能將殺傷癌細胞的效應分子攜帶至腫瘤局期望特異識別癌細胞的抗體能將殺傷癌細胞的效應分子攜帶至腫瘤局部，從而選擇性地殺傷腫瘤細胞。部，從而

59、選擇性地殺傷腫瘤細胞。l靶向治療抗體藥物必須飽含兩個必需成分，一是可將特異識別腫瘤并靶向治療抗體藥物必須飽含兩個必需成分，一是可將特異識別腫瘤并與之結合行使靶向功能的載體與之結合行使靶向功能的載體-抗體抗體，二是能在到達腫瘤局部后直接，二是能在到達腫瘤局部后直接或激活后殺傷腫瘤細胞的彈頭或激活后殺傷腫瘤細胞的彈頭-效應分子效應分子。治療腫瘤的抗體藥物1治療靶位：治療靶位：l抗原的特異性抗原的特異性：抗體藥物的特異性大很大程度上由其針對的抗原的特異性：抗體藥物的特異性大很大程度上由其針對的抗原的特異性來決定。盡管說癌細胞和正常細胞表面存在著大量的交叉抗原，但二者膜來決定。盡管說癌細胞和正常細胞表

60、面存在著大量的交叉抗原，但二者膜表面表達的抗原還是存在較大的差異。癌細胞會在其表面表達多種較特異表面表達的抗原還是存在較大的差異。癌細胞會在其表面表達多種較特異的抗原。的抗原。作為靶向治療的靶抗原，一般應具備以下的特點：作為靶向治療的靶抗原，一般應具備以下的特點：l在癌細胞表面有一定程度的表達在癌細胞表面有一定程度的表達l較特異地表達在癌細胞表面，而在正常細胞，尤其是重要器官組織或不可較特異地表達在癌細胞表面，而在正常細胞，尤其是重要器官組織或不可再生的組織則極少表達或不表達再生的組織則極少表達或不表達l抗原較少調(diào)變，比較穩(wěn)定地表達于癌細胞表面抗原較少調(diào)變，比較穩(wěn)定地表達于癌細胞表面l血清中脫