胰島素抵抗在原發(fā)性高血壓發(fā)病機(jī)制中的作用

1、胰島素抵抗在原發(fā)性高血壓發(fā)病機(jī)制中的作用         11-02-28 11:26:00     作者：李德才，雷輝，何曉玉    編輯：studa20【關(guān)鍵詞】  原發(fā)性高血壓;胰島素抵抗(IR);高胰島素血癥原發(fā)性高血壓是以血壓升高為主要臨床表現(xiàn)伴有或不伴有多種心血管危險(xiǎn)因素的綜合征，簡(jiǎn)稱(chēng)高血壓。高血壓是多種心腦血管疾病的重要病因和危險(xiǎn)因素，其病因復(fù)雜，目前認(rèn)為主要是遺傳易感性和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。高血壓的發(fā)病機(jī)制

2、至今還沒(méi)有完整統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，主要集中在以下幾個(gè)環(huán)節(jié)1：(1)交感神經(jīng)系統(tǒng)活性亢進(jìn);(2)腎性水鈉潴留;(3)腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活;(4)細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)異常;(5)胰島素抵抗等其他因素。本文主要就胰島素抵抗在原發(fā)性高血壓發(fā)病機(jī)制中的作用進(jìn)行概述。自1988年Reaven首次提出胰島素抵抗綜合征或代謝綜合征以來(lái)，許多研究表明IR與高血壓病密切相關(guān)，血壓增高的嚴(yán)重程度與IR的程度呈正相關(guān)2。有研究表明原發(fā)性高血壓患者血漿胰島素水平顯著高于對(duì)照組，繼發(fā)性高血壓患者無(wú)IR現(xiàn)象，這表明IR可能為高血壓發(fā)病原因3。胰島素的生物學(xué)效應(yīng)很多，目前所指IR是胰島素在促進(jìn)葡萄糖攝取和利用方面受損，

3、血循環(huán)胰島素產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)低于預(yù)計(jì)正常水平，此時(shí)機(jī)體為了盡可能地將葡萄糖維持在正常水平而代償性地分泌過(guò)多的胰島素，導(dǎo)致高胰島素血癥，從而導(dǎo)致血壓升高4。但血胰島素水平不僅取決于靶組織對(duì)葡萄糖的代謝，還受胰島細(xì)胞分泌胰島素量的影響，當(dāng)細(xì)胞功能?chē)?yán)重受損時(shí)，血胰島素水平與IR并不平行。IR的發(fā)生機(jī)制尚未明確，有研究認(rèn)為與外周組織局部血流量減少有關(guān)，主要在骨骼肌部位;亦有認(rèn)為是由于胰島素結(jié)構(gòu)或胰島素的受體有異常，因胰島素水平即使達(dá)相當(dāng)高的水平，但仍然不能控制，通常用少量胰島素即能控制的高血糖水平。由于腎小管的作用使胰島素清除率下降以及脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性下降這些因素都是產(chǎn)生IR的環(huán)節(jié)。胰島素作用

4、的主要靶器官是肝臟、脂肪和肌肉組織。一些研究表明，高血壓的IR主要發(fā)生在肌肉和脂肪組織及腎臟，而不是肝臟5。高血壓患者型纖維減少，B型纖維增多，使末梢組織對(duì)胰島素的敏感性下降。然而IR通過(guò)何種途徑影響血壓仍不十分清楚，大致可通過(guò)以下機(jī)制引起血壓升高6：(1)增加腎小管對(duì)鈉的重吸收：胰島素發(fā)揮作用是通過(guò)使其受體自身磷酸化，然后活化細(xì)胞內(nèi)的許多酶，包括Na+-K+-ATP酶，該作用主要發(fā)生在腎臟的近曲小管和遠(yuǎn)曲小管的上皮細(xì)胞7。Na+-K+-ATP酶將K+泵入細(xì)胞內(nèi)，將Na+泵出細(xì)胞外，維持細(xì)胞內(nèi)外鈉鉀離子的穩(wěn)定， Na+-K+ -ATP酶活性的升高可使Na+在血漿中潴留，血漿Na+濃度升高，可使

5、血漿滲透壓增高，造成血容量增加，引起血壓升高。(2)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣的潴留：胰島素可影響許多跨膜離子交換系統(tǒng)，包括Na+-K+-ATP酶、Na+-2H+對(duì)向轉(zhuǎn)運(yùn)和Na+-Ca2+交換系統(tǒng)。通過(guò)調(diào)節(jié)這些系統(tǒng)，可使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高。胰島素與受體結(jié)合后，受體改變構(gòu)象需要鈣磷離子的協(xié)同，因此造成Ca2+的細(xì)胞內(nèi)流，血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平升高，可使平滑肌收縮，從而使外周阻力增加，血壓升高。(3)對(duì)交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用8：胰島素可引起交感神經(jīng)活化，使一系列物質(zhì)磷酸化和去磷酸化，這一系列物質(zhì)包括cAMP依賴(lài)型蛋白激酶、胰島素受體酪氨酸激酶和丙酮酸激酶等，而酪氨酸羥化酶可在胰島素的影響下發(fā)生磷酸化修飾，

6、間接促使其活化。酪氨酸羥化酶是去甲腎上腺素合成過(guò)程中的限速酶，因而胰島素水平的升高可使血中去甲腎上腺素水平升高，去甲腎上腺素作用于血管、心臟、腎臟，導(dǎo)致血壓升高。(4)對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)的影響：交感-腎上腺系統(tǒng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)之間具有重要的雙向性聯(lián)系，交感-腎上腺系統(tǒng)活動(dòng)增加直接刺激腎臟近球細(xì)胞，促進(jìn)腎素分泌，繼而引起血管緊張素的增加，而后者又可引起去甲腎上腺素的釋放增加和血管收縮。(5)對(duì)利尿激素的影響：在胰島素對(duì)血壓的調(diào)節(jié)中，利鈉激素起到了很重要的作用。利鈉激素的作用及活性與腎小球的濾過(guò)壓呈負(fù)相關(guān)，濾過(guò)壓增加，則利鈉激素活性下降得越明顯。胰島素可通過(guò)影響交感神經(jīng)系統(tǒng)，增加腎臟濾過(guò)

7、壓及血流，同時(shí)降低心房壓，使利鈉激素生成減少，降解增加，導(dǎo)致血壓上升。(6)胰島素的致動(dòng)脈硬化作用9：血管平滑肌存在胰島素受體，小量胰島素即能引起血管平滑肌細(xì)胞的增生，胰島素產(chǎn)生增生效應(yīng)的受體與代謝作用的受體不同，在IR時(shí)，其代謝作用喪失，而增生作用仍然存在。胰島素促進(jìn)膽固醇的合成及促進(jìn)低密度脂蛋白與血管平滑肌細(xì)胞膜的結(jié)合，刺激低密度脂蛋白而抑制高密度脂蛋白與成纖維細(xì)胞的結(jié)合，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成，從而使血壓升高。胰島素還可抑制PI-3激酶活性并抑制NO合成酶表達(dá)，刺激主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞合成與分泌內(nèi)皮素。盡管所有的抗高血壓藥物都能降低血壓，但高血壓伴IR的治療絕不能只注意血壓而忽視藥物對(duì)血脂、血

8、糖及胰島素水平的影響?？垢哐獕核幬飳?duì)IR的影響主要有以下幾個(gè)方面10：(1)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)：目前多數(shù)文獻(xiàn)推薦ACEI用于高血壓病合并糖尿病的治療11。無(wú)論是從IR角度還是心血管危險(xiǎn)因素考慮，ACEI都是最理想的選擇，對(duì)糖尿病或非糖尿病高血壓，伴有或不伴有微蛋白尿，ACEI均能降低IR，減少微蛋白尿，降低心臟事件發(fā)生。(2)血管緊張素受體拮抗劑(ARB) 12：這類(lèi)藥與ACEI一樣阻斷AT作用，不過(guò)前者阻斷在受體部位。因此理論上ARB藥與ACEI有更大的優(yōu)勢(shì)且副作用小。抑制Ang的作用較ACEI更完全。 (3)受體阻滯劑13：大多數(shù)報(bào)道受體阻滯劑能改善IR，降壓藥中樞2受體激

9、動(dòng)劑可樂(lè)定可預(yù)防果糖誘導(dǎo)的IR。1受體阻滯劑哌唑嗪亦可改善胰島素敏感性，減輕IR，且能降低血漿甘油三酯水平和增高高密度脂蛋白水平。(4)受體阻滯劑 ：受體阻滯劑可掩蓋低血糖反應(yīng)，還可致周?chē)苁湛s，使已有周?chē)懿』颊弋a(chǎn)生血管痙攣或加重間歇跛行。如無(wú)其他適應(yīng)證，如合并心絞痛或心肌梗死，一般受體阻滯劑不首選用于治療合并糖尿病的高血壓病人。理論上2受體阻滯可使胰島素分泌減少產(chǎn)生高血糖，另外還可減少肌肉及肝臟的糖原分解，干擾低血糖的識(shí)別與恢復(fù)，在高血壓合并糖尿病患者中應(yīng)慎重。而對(duì)于選擇性1受體阻滯藥，小劑量使用是可行的。(5)鈣離子拮抗劑14：多數(shù)學(xué)者認(rèn)為鈣離子拮抗劑對(duì)IR、糖代謝和脂肪代謝的影響為中性。有觀點(diǎn)認(rèn)為短效制劑因能迅速擴(kuò)張血管引起反射性交感神經(jīng)興奮，大量釋放兒茶酚胺而導(dǎo)致胰島素敏感性下降，而長(zhǎng)效緩釋型鈣拮抗劑具有胰島素增敏