避孕疫苗研究進(jìn)展.docx

1、2結(jié)果2.137例過(guò)敏反應(yīng)患兒中其中2月1歲內(nèi)嬰兒多見(jiàn)9例，占過(guò)敏反應(yīng)24%。1步3歲內(nèi)幼兒多見(jiàn),25例，占過(guò)敏反應(yīng)67.56%。36步學(xué)齡前兒童2例，占過(guò)敏反應(yīng)5.40%,14歲兒童1例，占過(guò)敏反應(yīng)2.7%。時(shí)間發(fā)生注射或肌注喜炎平注射液20分鐘3天出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)。2.2過(guò)敏反應(yīng)表現(xiàn)為皮疹、面紅、瘙癢、煩躁者28例，各年齡段均可見(jiàn)到，占過(guò)敏反應(yīng)75.67%，停藥后緩解。腹瀉者8例,均見(jiàn)于2月6月嬰兒，占過(guò)敏反應(yīng)21.62%,停藥后緩解°過(guò)敏性休克者2例,1例為2月嬰兒，另1例為12步兒重，占過(guò)敏反應(yīng)5.40%，上述2例患兒立即停藥，更換液體，吸軾，予皮下注射1：1000腎上腺素0.l

2、ml/kg,地塞米松0.5mg/kg入莫非氏管，異丙喋0.5m“kg肌注23分鐘后癥狀緩解。3討論喜炎平注射液的主要成分是水溶性穿心蓮總內(nèi)酯，其主要有效成分為去氧穿心蓮內(nèi)酯、穿心蓮內(nèi)隘、新穿心蓮內(nèi)酯、14-去-1.2去氧穿心蓮內(nèi)酯等，具有清熱解毒、抗菌消炎的藥理作用。對(duì)腺病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒等右滅活作用;能抑制內(nèi)毒素引起的發(fā)熱;能抑制炎癥時(shí)毛細(xì)血管通透性的增加,減少炎性滲出物的量，對(duì)各種感染性發(fā)熱有明顯解熱作用，可減輕因發(fā)熱等原因所至的煩躁不安；還可提高白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞對(duì)細(xì)菌、毒的喬噬能力；抑制遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)，增加細(xì)胞免疫功能。體外抑菌試驗(yàn)及臨床研究表明對(duì)金葡苗、肺炎球菌

3、、鏈球萌、大腸桿菌等多種細(xì)菌有明顯抑制作用c因此在小兒科用于治療上呼吸道感染，毛細(xì)支氣管炎，小兒喘怒性肺炎，病宓性腦炎，風(fēng)疹，細(xì)榮性痢疾，新生兒病理性黃疽。2009年已有報(bào)道喜炎平可用于小兒手足口病的治療，其兒童劑Jft510mg/kg。通過(guò)對(duì)上述37在我院應(yīng)用喜炎平過(guò)敏反應(yīng)病例分析可得出結(jié)論:要幼兒多見(jiàn)，隨著年齡增K過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率逐漸降低，這與嬰幼兒呼吸及消化系統(tǒng)疾病多發(fā)有關(guān)。出現(xiàn)皮疹、血紅、痛癢、煩躁者多見(jiàn)，這與大多數(shù)藥的不艮反應(yīng)一致，停藥后上述癥狀消失。小要兒可出現(xiàn)腹瀉，因此6月以內(nèi)嬰兒有股瀉可能性時(shí)不建議使用喜炎平。輸注過(guò)程中前10分鐘慢滴，密切觀察病人狀況，已盡可能減少過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生。

4、對(duì)既往有多次輸液史患兒詳細(xì)詢何個(gè)人過(guò)敏史，慎用喜炎平。喜炎平因其有抗病毒及抗菌作用目前在臨床廣泛應(yīng)用，自2003年至今我院靜脈輸注喜炎平者已超過(guò)1萬(wàn)人次，其過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率3知左右，無(wú)I例發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)及死亡者，因此只要嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，有家族過(guò)敏史及個(gè)人過(guò)敏史者慎用，注意輸液速度及運(yùn)輸保存條件，詼藥在臨床上應(yīng)用相對(duì)是安全的。參考文獻(xiàn)1 王林兩，愈稼.穿心蓮及其制劑的藥理作用和臨床研究誑展J.中國(guó)藥業(yè),2003,12(10)：72.2 魏璐雪.兒科抗病毒藥的選用J.中國(guó)實(shí)用兒科雜志,2001,8(6):456-460.(3 王曉15,蔡中文.喜炎平注射液在臨床兒科中的應(yīng)用”.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,

5、2009,05-0586-02.4 高卿,周樹(shù)玲，瞥麗芳.喜炎平注射液治療小兒手足口病68例療效觀察J.臨床合理用藥,2009,6(2):12.收稿日期：2011-02-19避孕疫苗研究進(jìn)展李永塘沽區(qū)婦幼保健院(天津塘沽300451)摘要免疫遍孕疫苗被認(rèn)為是很有前景的遮孕方式。目前開(kāi)發(fā)避孕疫苗主要針對(duì)配子產(chǎn)生，配于功能和配于生長(zhǎng)三個(gè)環(huán)節(jié)。針對(duì)配子產(chǎn)生的避孕疫苗有不同程度的效果,但可能影響性激素水平進(jìn)而影響性功能；針對(duì)配子功能的疫苗中，抗精子疫苗研究的重點(diǎn)在于找出適合的精子特異性表位，并增強(qiáng)其免疫原性及免疫效果；it-ZP疫苗的遮孕效果較好，但可導(dǎo)致卵巢炎，研究美鉞是妄區(qū)分出不孕相關(guān)的表位和導(dǎo)致

6、卵巢炎的表位以最終避免副作用的發(fā)生。HCG疫苗的研究集中在增加免疫原性和控制生育的有效牲。關(guān)鍵詞：免疫避孕;疫苗中圖分類號(hào):R984文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A文章編號(hào)：1006-2882(2011)03-434-03人口爆炸和非計(jì)劃妊娠是世界范圍的公共衛(wèi)生問(wèn)題?，F(xiàn)行的多種避孕方法都有其局限性。迫切需要尋找一種更方便、安全、高效、價(jià)廉的避孕方法。避孕疫苗被認(rèn)為是具有多數(shù)上述優(yōu)勢(shì)的理想的避孕方式而成為研究的熱點(diǎn)。根據(jù)靶點(diǎn)不同可分為三大類:針對(duì)配子產(chǎn)生、此子功能和配子結(jié)局。針對(duì)配子產(chǎn)生的避孕疫苗主要是抗-促黃體激素釋放激素(LHRH/GnRH)疫苗;針對(duì)配子功能的疫苗包括抗-精子疫苗和抗-卵細(xì)胞透明帶(ZP)疫

7、苗;針對(duì)配子生於主要是抗-HCG疫苗。本文就近年來(lái)不同避孕疫苗的研究進(jìn)展做一綜述。1抗配子產(chǎn)生的避孕疫苗1.1抗-LHRH/CnRH疫苗的載體LHRH本身無(wú)免疫原性，必須結(jié)合到載體上以活化Th細(xì)胞。將LHRH6位的甘家酸用D-賴氛酸替代產(chǎn)生的LHRH類似物(UIRH-6-Dlys)存在NH2空位，可以連接到載體上以使之具有免疫原性。采用不同的載體連接到LHRH-6-Dlys產(chǎn)生出很多有效的疫苗。白喉類毒素(DT)載體連接到LHRH-6-DLys-DT,可使大鼠和猴的率桐水平降到去勢(shì)水平，同時(shí)伴發(fā)前列腺的萎縮;結(jié)核分枝桿菌hsP70連接到CnRH-6-Dlys,采用Ribi佐劑或不全弗氏佐劑，能

8、使所有的小就都產(chǎn)生足夠的抗體,并導(dǎo)致泌尿生殖系統(tǒng)的萎縮。這些研究表明.采用合適的載體針對(duì)LHRH免疫能修作為飼養(yǎng)的雌雄動(dòng)物的去勢(shì)方法之一。1.2抗-LHRH/GnRH疫苗的佐劑抗-LHRH/GnRH疫苗需要有效的佐劑以產(chǎn)生避孕或絕育效果。與DT或7T連接時(shí)用鋁佐劑在動(dòng)物試驗(yàn)和人類實(shí)驗(yàn)?zāi)苷T發(fā)抗體產(chǎn)生，但與Hsp70或卵清蛋白連接時(shí)需要更強(qiáng)的佐劑。Ferro等將systcinc修飾的LHRH連接到1T,驗(yàn)證了非陶子表面活性小囊、氫氧化鋁、QuilA.polyhc-tidccoglycolide、和QuilA/PLGA組合等佐劑的效果。他們發(fā)現(xiàn)PLGA是最有效的佐劑。1.3LHRH/CnRH的重組蛋

9、白疫苗重組蛋白疫苗大短模工業(yè)化生產(chǎn)比合成疫苗更經(jīng)濟(jì)。Talwar等報(bào)道宙組抗-LHRH疫苗多聚體能使大鼠睪朗水平降至去勢(shì)水平，前列腺萎縮。一些半合成疫苗以DT/TT為我體，將4或5個(gè)T細(xì)胞表位肽散布于4或5個(gè)LHRH之間以避免DT/TT載體誘導(dǎo)的表位抑制。這些基因經(jīng)重組、克隆，在Ecoli高水平表達(dá)，重組蛋白經(jīng)過(guò)純化并恢復(fù)自然免疫構(gòu)向。產(chǎn)生的抗體是針對(duì)LHRH的，而沒(méi)有形成大量針對(duì)載體（DT/TT）的抗體o2抗配子功能的避孕疫苗基因敲除技術(shù)是發(fā)現(xiàn)這些新祀標(biāo)的有力工具,那些在敲除后只出現(xiàn)生育力的受阻現(xiàn)象，非生殖器官系統(tǒng)無(wú)并發(fā)癥的基因成為開(kāi)發(fā)避孕疫苗的靶標(biāo)19,1,01,主要是精子抗原和ZP蛋白。

10、2.1抗-精子疫苗2.1.1抗精子疫苗的候選分子研究者們應(yīng)用DNA重組技術(shù)以及多種蛋白組學(xué)和基因組學(xué)方法來(lái)研究可用作開(kāi)發(fā)避孕疫苗的精子特異性抗原。現(xiàn)在諸多抗原巳經(jīng)被克隆和測(cè)序，其中最引人注意的是精子相關(guān)抗原9（n-,4',pH-20,5-n,MT3l白，受精抗原-l,pH-30,SP-17,家丸特異性抗原-1,蛋白A激酶錨定蛋白等。這些抗原分子在體外實(shí)驗(yàn)或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中能影響精子活動(dòng)力、精子獲能或受精，或能不同程度地阻斷或降低生育力。2.1.2抗精子疫苗的效果分析抗精于疫苗候選分子眾多，迄今沒(méi)寺哪種抗原單獨(dú)應(yīng)用能100%的抑制小鼠的生育力。這可能與小鼠這種動(dòng)物模型的內(nèi)在特性有關(guān)-很難或不可

11、能使小鼠完全不育。0,Rand"'）等用附睪蛋白酶抑制劑（Eppin）免疫雄猴,78%的雄猴對(duì)Eppin產(chǎn)生了高的抗體滴度且不育,71%在停止免疫后恢復(fù)了生育力。這個(gè)實(shí)驗(yàn)表明抗-精子避孕疫苗也可用于男性避孕。2.1.3抗精子疫苗的改進(jìn)策略Na/購(gòu)等選擇了六種精子肽，采用不同部位肌肉注射方式免疫雌性CD-1小鼠。結(jié)果發(fā)現(xiàn)無(wú)論在血清還是生殖道局部，沒(méi)有小鼠產(chǎn)生針對(duì)所有六種肽的抗體。有人推測(cè)用生育相關(guān)的多種抗原進(jìn)行接種，除非這些抗原彼此之間不存在對(duì)免疫原性的免疫抑制，才可能通過(guò)累加作用增加疫苗的效果。盡管如此，用多肽疫苗免疫后，即使如此低的抗體滴度仍能導(dǎo)致生育力的顯著下降。用多肽免

12、疫仍是一種有前景的途徑。2.2抗-ZP疫苗2.2.1重組ZP蛋白的免疫避孕效果天然ZP糖蛋白有沾染其他卵巢相關(guān)最白的風(fēng)險(xiǎn)，研究多采用重組ZP蛋白并評(píng)價(jià)其抑制生育力的效果。Govind等用重組雄猴ZP1結(jié)合白喉類推索免疫雌性狒狒,使其體內(nèi)產(chǎn)生了針對(duì)ZP1的高抗體滴度，卵巢周期保持正常。在高抗體滴度期間被免疫雌性狒狒保持不孕狀態(tài)，隨著抗體滴度下降生育力恢夏。Govind1301等隨后又用重組bmZPl和bmZP2結(jié)合DT免疫雌性舔猴，各組被免疫醍猴體內(nèi)產(chǎn)生高水平的抗ZP1和ZP2抗體滴度。即使抗體滴度下降，兩組免疫動(dòng)物仍不能受孕。卵巢組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)卵泡閉鎖，卵母細(xì)胞退化，這是循環(huán)血中測(cè)不到抗體滴度

13、時(shí)仍不能受孕的原因。2.2.2基于ZP糖蛋白的表位肽的免疫避孕效果研究證明存在于透明帶蛋白的卵巢性T-細(xì)胞表位可能與ZP抗原免疫后出現(xiàn)的的卵巢功能障礙有關(guān)。Siva-purapu等將豺猴ZP1和ZP3械蛋白間間隔以三個(gè)甘氨酸組成鍛合合成肽，與白喉類毒素結(jié)合用以免度雌性BALB/c小鼠和赫，所產(chǎn)生的抗體能與該嵌合肽、bmZPl和bmZP3.以及用E.coli表達(dá)的重組bmZPl和bmZP3發(fā)生反應(yīng)。小鼠和猴產(chǎn)生的針對(duì)嵌合肽的抗體能顯著抑制人精子結(jié)合到透明帶蜜白。與針對(duì)單獨(dú)的bmZPl或bmZP3的抗體相比，針對(duì)散合肽的抗體抑制效率顯著增高。而接受嵌合肽免疫的雌性彌猴的卵巢組織并未發(fā)現(xiàn)病理性改變。

14、這些研究表明包含多種ZP糖蛋白的嵌合肽可能是設(shè)計(jì)免疫避孕疫苗的有前景的候選抗原。3抗配子生長(zhǎng)的避孕疫苗-抗HCG疫苗HCG疫苗是第一個(gè)進(jìn)入I期和II期臨床試驗(yàn)的人用疫苗。研究集中在增加免疫原性和控制生育的有效性。3.1增強(qiáng)抗HCG疫苗的有效性的研究抗HCG疫苗抗體抗體滴度50ng/nd時(shí)非常祈效，且經(jīng)過(guò)超過(guò)200名婦女的I期和II期臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該疫苗沒(méi)有副作用。但抗HCG疫苗只能使60-80%的接種婦女產(chǎn)生有效的抗體滴度。避孕疫苗的有效率必須超過(guò)90-95%才可接受。因而有必要進(jìn)一步研究以改進(jìn)產(chǎn)品達(dá)到更高的有效率。雖然DT和TT用作載體都能激發(fā)好的抗體反應(yīng)，用。-HCC-1T疫苗重復(fù)接種導(dǎo)致了

15、部分接種者出現(xiàn)載體誘導(dǎo)的表位抑制。為避免出現(xiàn)這種情況,Caur等初步研究發(fā)現(xiàn)B-HCG與混合肽結(jié)合不僅能增強(qiáng)免疫反應(yīng)，還能保證在不同遺佐背景的小鼠產(chǎn)生抗體反應(yīng)。當(dāng)與單一肽結(jié)合時(shí)，只增進(jìn)部分種系小鼠針對(duì)HCG的抗體反應(yīng)，結(jié)合到混合肽則能使所有不同遺傳背景小狹產(chǎn)生抗-HCC反應(yīng)，獲得的抗體滴度比結(jié)合到單一肽或結(jié)合到TT時(shí)更高。3.2增強(qiáng)抗HCG疫苗的安全性的研究hCC是早孕期開(kāi)始分泌、著床和妊娠維持所必須的一種激素。主動(dòng)或被動(dòng)中和hCC將導(dǎo)致妊娠終止,這就是基于hCG的女用避孕疫苗的基礎(chǔ)。VemonSlevcns等發(fā)展基于HCG的。亞單位的C-端肽(CTP)的疫苗。CTP疫苗激發(fā)的抗體與人LH完全

16、沒(méi)有交叉反應(yīng)。然而,CTP抗體與胰腺生長(zhǎng)抑素分泌細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)，而P-HCG和HSD疫苗激發(fā)的抗體不表現(xiàn)出這樣的組織反應(yīng)性。在澳大利亞對(duì)20名婦女進(jìn)行了I期臨床試驗(yàn)?？贵w滴度很低，與HCG親和力較低，而P-HCG或HSD疫苗激發(fā)的抗體與HCG親和力相對(duì)較高。CTP疫苗在瑞典進(jìn)行了II期臨床試驗(yàn),但受試婦女發(fā)生了難以接受的反應(yīng)而最終選擇了放棄。4結(jié)語(yǔ)綜上所述，針對(duì)配子產(chǎn)生、配子功能和配子生長(zhǎng)各環(huán)節(jié)的避孕疫苗各有不同程度的效果，也有相應(yīng)的局限性。盡管還有很多難關(guān)要攻克，但免疫避孕作為一種理想的避孕方式仍然給人們帶來(lái)希望。發(fā)達(dá)國(guó)家和多數(shù)發(fā)展中國(guó)家都有針對(duì)大眾的基礎(chǔ)免疫，若能成功研制出安全有效的避孕疫苗

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