腦缺血后內(nèi)源性激活神經(jīng)干細胞的機制研究

1、    【關鍵詞】  腦缺血；神經(jīng)發(fā)生；調(diào)節(jié)     腦缺血再灌注損傷發(fā)生、發(fā)展的機制的研究，一直是近年來神經(jīng)科學的研究熱點。腦缺血后，神經(jīng)細胞由于缺血、缺氧，細胞膜上的離子泵及細胞膜的通透性受到影響，造成神經(jīng)細胞水腫、壞死。腦內(nèi)的神經(jīng)干細胞（，）在多種因素的作用下通過增殖、遷移、分化三個過程，可以填補和部分修復壞死的腦組織，使神經(jīng)功能部分恢復，本文就腦缺血后激活內(nèi)源性NSC機制作一綜述。   腦缺血被激活的NSC 成年動物腦中神經(jīng)細胞的再生發(fā)生在兩個區(qū)域：其中一個位于側(cè)腦室壁的腦室下層（，），

2、該區(qū)可產(chǎn)生新的內(nèi)源性神經(jīng)元，并沿嘴側(cè)遷移路徑（，）遷移至嗅球（，）；另一區(qū)域為海馬齒狀回（，）的顆粒下層（，），的干細胞可發(fā)育形成新的顆粒細胞。腦缺血可激活及內(nèi)的MC。等以標記（溴脫氧尿苷，是脫氧尿苷的擬似物，在有絲分裂的期，整合入，故陽性細胞表示新生成的）結(jié)合免疫、組織化學方法觀察腦缺血對的增殖和分化的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦缺血后雙側(cè)大腦半球和的增殖最為明顯。這表明內(nèi)源性具有修復神經(jīng)功能缺損的能力。等采用局灶腦缺血模型，周后發(fā)現(xiàn)的陽性細胞數(shù)較對照組增加倍，周后的增殖細胞分化為幼稚神經(jīng)元，周后的幼稚神經(jīng)元發(fā)育成熟。這表明內(nèi)源性具有修復神經(jīng)功能缺損的能力。   腦缺血后神經(jīng)再生的過

3、程 腦缺血后神經(jīng)再生可分為增殖、遷移、分化三個階段。等用沙土鼠制作腦缺血模型，以，唾液酸神經(jīng)細胞黏附分子，神經(jīng)核抗原和膠質(zhì)纖維蛋白分別作為神經(jīng)細胞增殖、遷延、分化的標志。結(jié)果顯示，腦缺血后首先激活和的，促進其發(fā)生增殖并在再灌注后其增殖達到高峰；然后是增殖細胞的遷移，增殖的在唾液酸神經(jīng)細胞黏附分子的作用下經(jīng)遷移至，而增殖的細胞則遷移至顆粒細胞層；最后，增殖細胞發(fā)生分化。的遷移至嗅球后分化成為神經(jīng)元，并不斷發(fā)育成熟，參與嗅神經(jīng)再生，而的遷移至顆粒細胞層后向神經(jīng)元分化，新生神經(jīng)元參與海馬神經(jīng)元的再生。這三個過程約需要個月。   腦缺血后內(nèi)源性神經(jīng)元激活的機制 各種細胞因子，黏附分

4、子都能影響的增殖、遷移和分化，腦缺血后的活化與多種因素有關。 .  興奮性氨基酸  興奮性氨基酸是腦缺血病理生理過程中重要的毒物，而受體（甲基天門冬氨酸受體）拮抗劑可減少腦梗死的體積。王細林等將大鼠采用傳統(tǒng)線栓法做成大腦中動脈缺血再灌注模型，實驗組大鼠腹腔注射（受體拮抗劑），通過免疫組織化學技術標記大鼠、及梗死皮質(zhì)周邊區(qū)，注射后第、檢測陽性細胞數(shù)，實驗組在、，、及梗死灶周邊較對照組明顯增多，顯示在的作用下，有較多的分化成前體細胞，即表達中間絲蛋白的細胞。等通過對大鼠的研究認為可增加大鼠海馬齒狀回胸腺嘧啶核苷的合成而促進海馬神經(jīng)發(fā)生。在腦缺血中，受體拮抗劑

5、內(nèi)源性激活機制不明，可能是因為：（）腦缺血后，受體拮抗劑通過抑制興奮性氨基酸毒性，促進增殖，且降低+濃度，維持+的體內(nèi)平衡，刺激，抑制細胞凋亡，使順利通過有絲分裂增殖分化，而不至于凋亡夭折；（）腦缺血后，受體拮抗劑可調(diào)節(jié)表皮生長因子（）、堿性成纖維細胞生長因子（），尤其使海馬區(qū)，的表達增高，而腦源性神經(jīng)生長因子可促進敏感的前體細胞向神經(jīng)元方向分化，受體拮抗劑通過改變腦內(nèi)微環(huán)境而內(nèi)源性激活增殖、分化。但等發(fā)現(xiàn)可以完全阻斷局灶腦缺血后的增殖，其機制可能是因為其抑制了某些生長因子的表達。另外興奮性氨基酸對正常狀態(tài)下與腦缺血時的的作用不同，正常沙土鼠應用將促進海馬齒狀回增殖，而對腦缺血的卻具有抑制其增

6、殖的作用。興奮性氨基酸受體拮抗劑對腦缺血后增殖究竟是促進還是抑制，還有待進一步研究。 .  堿性成纖維細胞生長因子（）  具有促進有絲分裂、趨化、誘導分化的作用。正常情況下，以微量分布于大腦、垂體、下丘腦等處，海馬皮層、中腦、紋狀體和小腦的神經(jīng)元細胞內(nèi)存在其受體。腦缺血后，早期可觀察到的表達增加，其促進的增殖和分化，機制可能與下列因素有關：（）誘導、促進神經(jīng)元前體細胞細胞核有絲分裂增加：實驗發(fā)現(xiàn)大鼠皮下注射后，、胸腺嘧啶的合成增加，提示增加細胞核合成，從而促進細胞增殖，腦室內(nèi)注射也表現(xiàn)出同樣的結(jié)果；（）對抗興奮性氨基酸的毒性，抑制的激活；（）調(diào)節(jié)鈣調(diào)蛋白

7、基因，血小板凝血酶敏感蛋白（）基因，特異性成骨細胞因子（）基因和細胞因子誘導核蛋白的表達。鈣調(diào)蛋白參與調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞多種細胞分化的進程，基因、基因和細胞因子誘導的核蛋白均參與神經(jīng)元增殖分化再生的過程。 .  表皮生長因子（）    反應性存在于成年期內(nèi)，外源性可直接促進其增殖和分裂。佘劍等觀察到腦皮質(zhì)梗死后腦室內(nèi)注入外源性，梗死灶同側(cè)內(nèi)顯著增殖。而陽性神經(jīng)元并無增多反映出并不能或極少促進從遷移的向神經(jīng)元分化，不能有效重建神經(jīng)元功能網(wǎng)絡，而僅能通過刺激星形膠質(zhì)細胞增生加速梗死灶恢復。 .  轉(zhuǎn)化生長因子（） 

8、 等把注射到健康大鼠腦內(nèi)，幾天后發(fā)現(xiàn)的增殖。將注射到黑質(zhì)紋狀體損傷的大鼠腦內(nèi)，發(fā)現(xiàn)遷移到損害區(qū)，并分化為多巴胺能神經(jīng)元。 .  促紅細胞生成素（）  腦缺血后缺氧可誘導升高，受體在區(qū)存在表達，向大鼠腦室內(nèi)注射可促使區(qū)遷移到嗅球的細胞增多，而抗體則減少上述遷移的細胞數(shù)量。王淑麗等用治療中風大鼠，顯著提高了神經(jīng)功能的恢復。 研究發(fā)現(xiàn)治療增加了腦血管內(nèi)皮細胞生長因子（）和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（）的水平。 .  炎癥和凋亡對神經(jīng)再生的影響  炎癥機制對缺血后神經(jīng)元的再生也有促進作用，乙酰水楊酸可以減少腦缺血后的增殖

9、。等發(fā)現(xiàn)，應用胱冬酶通路抑制劑可降低齒狀回凋亡的發(fā)生，同時可增加該區(qū)增殖細胞的數(shù)量。   問題與展望 腦缺血后激活及內(nèi)的通過增殖、遷移和分化等個階段，出現(xiàn)在梗死灶周圍，但大部分最終轉(zhuǎn)變?yōu)樾切湍z質(zhì)細胞，僅小部分轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)元，因此對修復神經(jīng)元無實際意義。所以內(nèi)源性并不能完全修復腦缺血后神經(jīng)功能的損傷。進一步弄清向神經(jīng)元分化和實現(xiàn)腦缺血后內(nèi)源性神經(jīng)元增殖修復受損腦組織的機制，對治療腦缺血后引起的各種疾病有著極其重要的意義。 【參考文獻】   劉尊敬，劉運海缺血性腦損傷神經(jīng)再生相關研究卒中與神經(jīng)疾病，（）： ，（）： ，（）： ，（）： 黃艷君腦缺血后的神經(jīng)發(fā)生及其調(diào)節(jié)中國康復理論與實踐，（）： 王細林，曾慶杏，陳迎春受體拮抗劑對腦缺血后成年大鼠內(nèi)源性激活的實驗研究中風與神經(jīng)疾病雜志，（）： ，（）： ，（）： 王衛(wèi)東，江文堿性成纖維細胞生長因子與