遺傳流行病學(xué)

1、關(guān)鍵詞：遺傳流行病學(xué) 產(chǎn)生和發(fā)展 群體遺傳學(xué)在1920年被確認為一門學(xué)科。1960年它又分為兩個分枝，一個與歷史過程有關(guān)，將遺傳學(xué)與人類學(xué)以及在其他物種的古生物學(xué)和分類學(xué)結(jié)合。另一分枝與同時期人群的遺傳有關(guān)，將遺傳學(xué)與流行病學(xué)、醫(yī)學(xué)、心理學(xué)以及在其他物種的農(nóng)學(xué)相結(jié)合。后一分枝在本世紀80年代中期產(chǎn)生了遺傳流行病學(xué)，并被人們普遍接受。它是遺傳學(xué)與流行病學(xué)相互滲透產(chǎn)生的一門完整的獨立的邊緣學(xué)科，合并了流行病、統(tǒng)計學(xué)方法與分子遺傳學(xué)技術(shù)，把許多背景不同的研究者聯(lián)系到了一起。它是群體遺傳學(xué)中最年輕和發(fā)展最快的分枝。Morton認為群體遺傳學(xué)的每個方面，只要不是主要涉及進化的，就屬于遺傳流行病學(xué)的內(nèi)容。

2、 遺傳學(xué)與流行病學(xué)的結(jié)合是近代對復(fù)雜疾病病因認識的需要。1954年Neel和Schull就提出新的學(xué)科術(shù)語“流行病遺傳學(xué)”(epidemiologicalgenetics),即研究遺傳和疾病的關(guān)系。后來Morton和Chung等一致認為流行病和遺傳學(xué)方法的結(jié)合是必需的、不可避免的，而決定家族聚集性的因素有可能是純環(huán)境的，“流行病遺傳學(xué)”未考慮環(huán)境假設(shè)，容易產(chǎn)生偏頗，故于1978年正式使用“遺傳流行病學(xué)”術(shù)語2，3，即遺傳流行病學(xué)是“研究親屬中疾病和病因、分布和控制以及研究在人群中疾病遺傳的原因的一門學(xué)科”。這一定義為人們所普遍接受。 研究方法 包括群體和家系研究。家系研究一般包括三個連續(xù)的步驟

3、：有無家族聚集性、遺傳和環(huán)境因素的作用如何、遺傳機制。 一、群體研究：流行病學(xué)的主要內(nèi)容包括研究環(huán)境病因的作用，所以遺傳流行病學(xué)也包括群體的病因研究，即研究環(huán)境與遺傳因素及其交互作用在疾病發(fā)生中的作用4，5。眾所周知，幾乎所有的疾病都涉及遺傳和非遺傳因素及其相互作用。腫瘤發(fā)生的“二次打擊”學(xué)說就是早期著名的將流行病學(xué)分析用于醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的成功例子。研究發(fā)病率在時間、地點、胎次等的變化，以及比較疾病易感基因在病例與對照分布的關(guān)聯(lián)研究都屬于群體研究的內(nèi)容。 二、家族聚集性研究：家族聚集現(xiàn)象間接反映了遺傳因素的存在。研究方法包括病例對照和定群研究。判斷標準如下：患者親屬的患病率或發(fā)病率高于對照親屬或普

4、通人群；有家族史患者親屬的發(fā)病率高于隨機人群患者親屬；與患者血緣關(guān)系越近發(fā)病率越高；數(shù)量性狀親屬對之間的相關(guān)大于非親屬對6。 三、雙生子和養(yǎng)子研究：用于區(qū)分遺傳和非遺傳病因。雙生子研究假設(shè)單卵雙生子(MZ)和異卵雙生子(DZ)所處的環(huán)境相似，如果MZ的疾病一致率高于DZ，表明家族因素中有遺傳因子的存在。養(yǎng)子研究是通過比較患病養(yǎng)子的血緣親屬和非血緣親屬的發(fā)病危險性，或比較患病和非患病養(yǎng)子的血緣親屬的發(fā)病危險性來證實遺傳因素的存在。存在的問題是樣本較難獲得，對合子確認方法不明確會造成偏倚，對于大多數(shù)復(fù)雜疾病，雙生子中僅很少一部分是家族遺傳的，使平均一致率降低，難以取得強的遺傳因素的證據(jù)。因此，考慮

5、其他變量以識別可能的疾病異質(zhì)性顯得很重要7。 四、遺傳方式的研究(分離分析)：確定了遺傳因素的存在，就要了解與該病相關(guān)的位點數(shù)和這些位點的基因的遺傳方式。由于實際的遺傳方式可能很復(fù)雜，一般考慮簡單化模型，即證實單位點(或最多23個位點)的存在。該位點的等位基因?qū)疾∫赘行杂兄餍?yīng)，將剩余的易感性變異分為家族和非家族的因素。通常估計家系資料在不同的遺傳模型下的概率，研究哪種模型最適合此批數(shù)據(jù)。最大似然方法用于比較模型和獲得參數(shù)的估計值，如基因頻率和年齡特異的外顯率。還可以檢驗基因型和發(fā)病年齡的關(guān)系以及環(huán)境因素的效應(yīng)。 五、易感基因的定位(連鎖研究)：當研究提示一或多個主基因與疾病發(fā)生有關(guān)，就必須

6、識別這(些)基因的分子特征。連鎖分析通過檢查幾個位點上的等位基因以何種組合從一代傳遞到下一代，來推斷兩個或以上位點(以及疾病位點)的相對位置。該方法依賴于可獲得的多態(tài)性標記。減數(shù)分裂時來自父母的不同染色體間進行遺傳物質(zhì)的交叉和交換。染色體上兩位點之間交叉的概率為重組分數(shù)()。當為0時，表示兩位點未出現(xiàn)交叉，二者相距極近，為0.5時，表示兩位點的等位基因在減數(shù)分裂時隨機組合，故兩位點不在同一染色體上，或在同一染色體上相距很遠。重組分數(shù)越小，兩位點相距越近。 lodscore方法假設(shè)在已知的遺傳模型和某一值(00.5)下，計算觀察家系的似然度(likelihood)與=0.5時似然度的比值的對數(shù)(

7、lod值)，最大lod值下的值是最可能的重組分數(shù)值。若lod值3，一般認為有連鎖，2則認為無連鎖。雖然最終的分子分析將物理定位這一基因，但連鎖分析極其重要8。lodscore方法需要知道疾病位點的參數(shù)，如遺傳方式、基因頻率和外顯率，參數(shù)估計錯誤會降低檢驗效能。故近年越來越多地應(yīng)用非參數(shù)方法，如患病同胞對、患病親屬對、傳遞不平衡檢驗(transmission/disequilibriumtest,TDT)等。TDT法是分析異質(zhì)性的父母某些標記等位基因是否比其它更可能被傳遞到患病子女9。 隨著DNA技術(shù)的發(fā)展以及多態(tài)分子標記的發(fā)現(xiàn)，近年來開始用全基因組掃描的方法來進行疾病基因定位，這種方法需大量的

8、分子標記，通常多于300個位點，但該方法大大提高了發(fā)現(xiàn)疾病基因的機會。 六、遺傳與環(huán)境的相互作用：基因控制機體對環(huán)境的敏感性，這一現(xiàn)象在生物界很常見。遺傳與環(huán)境相互聯(lián)系，基因可能影響個體對高危環(huán)境的選擇、修飾機體對環(huán)境因子的易感性。例如，基因可控制人體對飲食鈉的高血壓反應(yīng)、對環(huán)境毒物的降解效應(yīng)、長期吸煙對肺功能的影響、對油脂和膽固醇消費改變的血漿脂質(zhì)反應(yīng)10等。一些功能性多態(tài)基因的不同表達可能需要環(huán)境的影響，或因多態(tài)性影響代謝途徑，而后者又依賴于環(huán)境所提供的底物的可獲得性，或因轉(zhuǎn)錄環(huán)境信號給基因的轉(zhuǎn)錄因子與多態(tài)調(diào)節(jié)順序的相互作用不同11。如高密度脂蛋白(HDL)與冠心病有顯著負相關(guān)。膽固醇酯轉(zhuǎn)

9、移蛋白(CETP)可促進HDL的轉(zhuǎn)化。因此CETP活性增加使冠心病的危險性增加。而酒精消費對CETP活性可能是一重要調(diào)節(jié)因素。飲酒者CETP/TaqIB多態(tài)等位基因(B2)與血漿HDL膽固醇呈強正相關(guān)。在B2B2純合子的個體，酒精對心肌梗塞有顯著的保護作用11。 遺傳流行病學(xué)在腫瘤7、精神疾病8、心血管病11、糖尿病等復(fù)雜疾病領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。以下列舉了遺傳流行病學(xué)方法在腫瘤和精神疾病研究中的應(yīng)用。 在腫瘤和精神疾病中的應(yīng)用 一、腫瘤遺傳流行病學(xué)：腫瘤是由于自發(fā)的或環(huán)境暴露引起的生殖細胞(可遺傳)或體細胞內(nèi)基因突變，導(dǎo)致DNA水平的損傷引起的12。腫瘤遺傳流行病學(xué)的主要目標是解決遺傳突變在何種程度上與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。臨床經(jīng)常可見患者的家系成員患相同或不同部位的腫瘤，患者一級親屬的腫瘤發(fā)病機率一般增加23倍。大多數(shù)雙生子研究發(fā)現(xiàn)MZ比DZ的疾病一致率高。 家系成員除了共享遺傳物質(zhì)，許多行為和環(huán)境特征也可能相似，因此一些研究用logistic回歸方法分析遺傳和環(huán)境變量的貢獻。多數(shù)發(fā)現(xiàn)一些家系的腫瘤主要與遺傳因素有關(guān)。如當控制了每個家系成員的年齡、性別、職業(yè)和酒精、吸煙消費后仍然發(fā)現(xiàn)肺癌患者的親屬肺癌發(fā)病率升