慢性心力衰竭患者RAS抑制劑的臨床應(yīng)用

1、慢性心力衰竭患者RAS抑制劑的臨床應(yīng)用         08-01-31 11:25:00     作者：李家    編輯：studa20【關(guān)鍵詞】  慢性心力衰竭患者RAS抑制劑的臨床應(yīng)用當(dāng)前臨床投入使用的腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）抑制劑有兩種：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）抑制劑和血管緊張素受體1型拮抗劑(angi

2、otensin type 1 receptor blockers，ARB)。其中ACE抑制劑在慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患者中降低死亡率、減少主要非致命心血管事件的作用已為大多數(shù)研究所證實。從理論上講，ARB與ACE抑制劑相比，前者因能同時阻斷非ACE途徑的血管緊張素，因而對血管緊張素阻斷得更加完全和徹底；因沒有緩激肽導(dǎo)致的咳嗽、面紅和血管神經(jīng)性水腫等副作用而具有更好的耐受性；此外，ARB還能使更多的血管緊張素作用于未被阻滯的AT2 受體或其他AT受體亞型從而產(chǎn)生延緩心血管疾病進展的有益效應(yīng)，因此ARB 似乎較ACE抑制劑更為優(yōu)越。但ACE抑制劑抑制緩激

3、肽產(chǎn)生的作用較弱，后者濃度增加具有舒張血管、促進纖溶、抑制細(xì)胞生長和分裂的作用。因此在CHF患者，如何選擇使用RAS抑制劑，是廣大臨床工作者普遍關(guān)心的一個問題。本文綜述有關(guān)該問題的一些研究進展。1  ACE抑制劑和ARB直接比較（headtohead comparison）1997年公布的ELITE (the Evaluation of losartan in the elderly ) 研究共納入722例65歲以上的老年CHF患者，分為洛沙坦50 mg qd和卡托普利50 mg tid兩組，治療周期48周，旨在評價兩種藥物的耐受性1。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，由所有原因死亡減少導(dǎo)致的危險度降低在洛

4、沙坦組為4.8%，卡托普利組8.7%（相對危險度降低率46%，95%CI 569，P=0.035）。鑒于該結(jié)果出人意料，研究人員重新設(shè)計了ELITE-2（n=3159），用以前瞻性比較兩種治療方法的所有原因死亡率2。結(jié)果表明，在長達(dá)555天的治療期內(nèi)，洛沙坦組的所有原因死亡率為17.7%，卡托普利組15.9%（危險率比1.13，95.7% CI 0.951.35，P=0.16）。提示洛沙坦并不優(yōu)于卡托普利。但ELITE-2為非劣效性設(shè)計。由于在CHF患者中已將ACE抑制劑和安慰劑進行了比較，而ELITE-2又將洛沙坦和ACE抑制劑進行了比較，因而有可能將洛沙坦和安慰劑間接進行比較（impute

5、d placebo analysis）3。遺憾的是在該分析中，洛沙坦50 mg qd未能顯示出較安慰劑更佳的有益效應(yīng)。2  ARB和ACE抑制劑聯(lián)合應(yīng)用Val-HeFT試驗（the valsartan heart failure trial）納入5010例接受標(biāo)準(zhǔn)化治療方案的CHF患者（93%應(yīng)用了ACE抑制劑），隨機加入安慰劑或纈沙坦160 mg bid4。結(jié)果表明，雖然纈沙坦并未降低死亡率，但卻使復(fù)合終點（死亡，因心力衰竭惡化需要住院，心力衰竭惡化未住院但需4 h靜脈用藥治療，或復(fù)蘇的心臟驟停）的風(fēng)險顯著下降了13.2%。其中主要是源于CHF患者住院的風(fēng)險下降了27.5%。但亞組

6、分析這種總獲益并不明顯。一種觀點認(rèn)為最大獲益人群為不能耐受ACE抑制劑的極少數(shù)患者（7%）5；另一種觀點認(rèn)為在ACE抑制劑和受體阻滯劑最佳治療的基礎(chǔ)上加用纈沙坦反而有害。因此，美國食品和藥物管理局（FDA）不推薦CHF患者常規(guī)接受三重治療（ACE抑制劑、受體阻滯劑和ARB），但推薦ARB 用于不能耐受ACE抑制劑的患者6。3  不能耐受ACE抑制劑者的安慰劑和ARB比較CHARM-Alternative(the candesartan in heart failure：assesment of reduction in mortality and morbidityalternati

7、ve)試驗中，入選了2028例CHF患者，不能耐受ACE抑制劑者被隨機分為坎地沙坦組和安慰劑組7。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在坎地沙坦組，因心血管原因或CHF惡化住院導(dǎo)致的死亡風(fēng)險下降了23%。提示對于不能耐受ACE抑制劑的CHF患者，應(yīng)用ARB可以同樣獲益。但這種獲益程度與ACE抑制劑相當(dāng)。4  當(dāng)前有關(guān)ARB的一些臨床問題4.1  CHF患者中ARB是否可以替代ACE抑制劑  如上所述，迄今為止僅有ELITE-2將ACE抑制劑和ARB進行了直接比較，結(jié)果表明兩者并不等效2，其中可能存在ARB劑量不足的因素。綜合這一發(fā)現(xiàn)和其他考慮，如費用、人們對ACE抑制劑臨床應(yīng)用經(jīng)驗的豐富和深

8、入等，ACE抑制劑仍然是CHF患者優(yōu)先選用的RAS抑制劑。4.2  ARB是否可應(yīng)用于對ACE抑制劑不能耐受的CHF患者  CHARM-Alternative和Val-HeFT試驗的研究結(jié)果表明，對于不能耐受ACE抑制劑的極少數(shù)CHF患者，坎地沙坦和纈沙坦可使其獲益，說明ARB是不能耐受ACE抑制劑患者的良好替代選擇?；颊卟荒苣褪蹵CE抑制劑的主要臨床表現(xiàn)為咳嗽和血管神經(jīng)性水腫。與ACE抑制劑類似，ARB亦具有諸如低血壓和腎功能不全之類的副作用。因此在決定使用ARB之初，應(yīng)仔細(xì)詢問患者以前是否是因為這些副作用而不能耐受ACE抑制劑。4.3  ARB是否可以和ACE

9、抑制劑以及受體阻滯劑聯(lián)合應(yīng)用  CHARM-Added 試驗中，共入選2458例CHF患者，超過一半的患者服用了ACE抑制劑和受體阻滯劑，隨機分為安慰劑組和靶劑量32 mg qd的坎地沙坦組，長期隨訪4。結(jié)果表明，坎地沙坦組的主要終點、因心血管原因和CHF惡化而住院導(dǎo)致的死亡風(fēng)險下降了15%。該獲益與受體阻滯劑和ACE抑制劑的基線使用無關(guān)。原因可能是神經(jīng)內(nèi)分泌激活受到更強抑制的緣故8。雖然Val-HeFT試驗未能顯示出三重療法（ACE抑制劑，受體阻滯劑，ARB）的有益效應(yīng)，但在一項前瞻性研究RESOLVD試驗 (the randomized evaluation of strateg

10、ies of left ventricular dysfunction) 中，三重療法可以起到最大限度地逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)的效應(yīng)9。故從以上結(jié)果來看，在CHF患者同時使用ACE抑制劑、受體阻滯劑和ARB是可行的。4.4  在CHF標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，應(yīng)該加用ARB還是螺內(nèi)酯  RALES試驗（the randomized aldactone evaluation study）入選了1663例CHF患者，結(jié)果表明螺內(nèi)酯可以降低嚴(yán)重CHF患者的死亡率達(dá)30%10。RALES試驗中94%的患者服用了ACE抑制劑，僅10.5%的患者服用了受體阻滯劑。因而從患者的嚴(yán)重程度和受體阻滯劑使用的角度看，RALES與CHARM-Added以及Val-HeFT不同，難以進行比較。雖然螺內(nèi)酯在輕度CHF患者中的有益作用尚未得到證實，但RALES試驗的結(jié)果強烈提示在嚴(yán)重的CHF患者，應(yīng)該使用螺內(nèi)酯。鑒于CHF患者的三重治療可行，那么目前亟待回答的一個問題是，CHF患者實施四重治療（ACE抑制劑、受體阻滯劑、螺內(nèi)酯，ARB）是否既安全又有效？由于即使同時應(yīng)用了ACE抑制劑和ARB，仍然可能存在醛固酮逃逸