樹(shù)突狀細(xì)胞與腦膠質(zhì)瘤免疫治療的研究進(jìn)展

1、樹(shù)突狀細(xì)胞與腦膠質(zhì)瘤免疫治療的研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】 樹(shù)突樹(shù)突狀細(xì)胞（dentritic cell ,DC），因其表面有許多膜樣或樹(shù)枝狀突起而得名，它在體內(nèi)數(shù)量極少，卻廣泛地分布于機(jī)體幾乎所有的組織和器官。DC作為一種專(zhuān)職抗原遞呈細(xì)胞（APC），是目前所知抗原遞呈能力最強(qiáng)的APC，而且具有啟動(dòng)初次免疫應(yīng)答的能力，故DC被認(rèn)為在抗腫瘤免疫中具有核心地位。以往認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺乏DC，近年來(lái)的研究表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)不但存在著DC，而且抗瘤效果明顯，在此就DC與腦膠質(zhì)瘤免疫治療概述如下。1 DC的免疫學(xué)特征1.1 DC的來(lái)源 1868年Langerhans首次發(fā)現(xiàn)了Langerhans細(xì)胞，即皮膚DC。1

2、973年Steinman和Chon分離并鑒定了鼠脾臟的DC，從此才引起人們重視。研究發(fā)現(xiàn)，DC起源于兩個(gè)途徑1：（1）骨髓來(lái)源的DC（myeloid drived DC）:由骨髓CD34+細(xì)胞分化而來(lái)，具有雙向分化潛能，由M-CSF誘生為巨噬細(xì)胞，由GM-CSF、TNF-誘生為DC。這類(lèi)DC主要包括CD34+干細(xì)胞來(lái)源的DC、人單核細(xì)胞衍生的DC和皮膚Langerhans細(xì)胞等。主要功能為參與抗原的攝取、加工及處理，遞呈抗原給T細(xì)胞并引起T細(xì)胞的激活。（2）淋巴組織起源的DC（lymphoid-related DC）:由胸腺中分離的前體細(xì)胞發(fā)育而來(lái)，表達(dá)低水平CD34+而無(wú)其他T細(xì)胞標(biāo)志，主要

3、分布于胸腺髓質(zhì)和脾T細(xì)胞居住區(qū)，目前對(duì)這類(lèi)DC研究不多，可能與自身及外來(lái)抗原的免疫耐受有關(guān)。1.2 DC的特征 Steinman2闡述了DC與功能相關(guān)的幾大特征：（1）DC捕獲加工處理抗原的能力強(qiáng)；（2）高表達(dá)MHC-和MHC-類(lèi)分子；（3）表達(dá)豐富的黏附分子及共刺激因子，如ICAMs、LFA-3、-整合素、B7、CD40、IL-12等；（4）DC的限制性標(biāo)志為CD83、P55、S100b等。骨髓及血液中的前體DC隨血流分布于皮膚、胃腸道、心、肝、肺等非淋巴器官發(fā)育為未成熟DC，主要參與抗原的攝取、加工和處理，高表達(dá)CD86和HLA-DR等，這時(shí)期抗原提呈功能較弱。然后未成熟DC通過(guò)淋巴系統(tǒng)在

4、抗原所在區(qū)提取抗原，經(jīng)血液及淋巴液這一移行階段，以隱蔽細(xì)胞的形式到達(dá)次級(jí)淋巴組織成為成熟DC，喪失加工處理抗原的能力，而表達(dá)高水平的MHC-和MHC-類(lèi)分子、共刺激分子B7-1（CD80）、B7-2（CD86）、CD40以及某些黏附分子LFA1（CD11a）、LFA3（CD58）、ICAM1（CD54）等3，即抗原提呈能力強(qiáng)，攝取抗原能力弱。2 DC與腫瘤免疫有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)包括細(xì)胞免疫和體液免疫，其中較重要的是CD8+CTL為主的細(xì)胞免疫。誘導(dǎo)抗腫瘤的細(xì)胞免疫離不開(kāi)APC，DC是體內(nèi)最重要的APC。DC捕獲、提呈腫瘤抗原并遞呈給處女T細(xì)胞使之激活4。通過(guò)其表面高水平的MHC-和MHC-類(lèi)

5、分子提呈豐富的腫瘤抗原肽，同時(shí)提供高水平的B7-1、B7-2、CD40分子，充分激活T細(xì)胞。DC還可分泌某些生存因子而促進(jìn)T細(xì)胞的生長(zhǎng)，維持T細(xì)胞反應(yīng)5，以此保持效應(yīng)T細(xì)胞在腫瘤部位的長(zhǎng)期存在。Gyure等報(bào)道將荷瘤和無(wú)瘤大鼠的DC在體外與瘤細(xì)胞接觸一定時(shí)間后，再注入大鼠體內(nèi)，能產(chǎn)生針對(duì)該瘤的特異性免疫應(yīng)答。Knight等發(fā)現(xiàn)小鼠脾臟DC與腫瘤抽提物混合培養(yǎng)后，注入小鼠體內(nèi)，腫瘤生長(zhǎng)延遲或停止。Porgador等6證明骨髓來(lái)源的DC加上MHC-類(lèi)分子限制性多肽（如OVA）可作為CD8+CTL的有效誘導(dǎo)物，并發(fā)現(xiàn)DC加CVA抗原誘導(dǎo)的抗腫瘤免疫亦受MHC-類(lèi)分子的限制且需要CD4+T細(xì)胞的活化。

6、國(guó)內(nèi)邱立華等7實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)體外人外周血DC、LAK有抗人急淋白血病細(xì)胞系HPBALL的作用。 另外，通過(guò)組織活檢發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中DC的數(shù)量、功能與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、預(yù)后等密切相關(guān)8。DC密集浸潤(rùn)的腫瘤分化程度高，預(yù)后較好；DC輕度浸潤(rùn)則常伴有腫瘤的分化程度低和惡性進(jìn)展。3 DC與腦膠質(zhì)瘤的治療3.1 膠質(zhì)瘤的免疫學(xué)特性 正常機(jī)體中存在的免疫監(jiān)視系統(tǒng)，可以及時(shí)、有效地清除外侵物以及衰老細(xì)胞、癌變細(xì)胞等。但膠質(zhì)瘤卻能夠逃逸免疫監(jiān)視，并在腦內(nèi)存在，其原因主要如下：（1）膠質(zhì)瘤細(xì)胞免疫原性弱，遺傳性狀高度不穩(wěn)定，可通過(guò)突變而喪失腫瘤抗原，或腫瘤細(xì)胞等位基因缺失或表達(dá)下調(diào)，從而抑制了腫瘤細(xì)胞表面抗原的呈

7、遞；（2）膠質(zhì)瘤細(xì)胞能夠產(chǎn)生免疫抑制因子，抑制了淋巴細(xì)胞增殖，降低巨噬細(xì)胞活性及抗原提呈能力，并可抑制T細(xì)胞的免疫反應(yīng)9；（3）腫瘤細(xì)胞不表達(dá)共刺激分子和黏附分子10。因而，抗腫瘤免疫的關(guān)鍵是將腫瘤抗原有效遞呈給T細(xì)胞，激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生抗腫瘤免疫。大量的研究發(fā)現(xiàn)，DC能夠高表達(dá)MHC-和MCH-類(lèi)分子、共刺激分子和黏附分子，從而克服腫瘤細(xì)胞免疫原性弱及共刺激分子和黏附分子表達(dá)的缺陷。這些發(fā)現(xiàn)使膠質(zhì)瘤的免疫治療成為可能。3.2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的DC 腦膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)腫瘤，惡性程度高、生存期短。盡管手術(shù)切除、放療、化療等治療方法已有很大進(jìn)展，但是患者的預(yù)后仍無(wú)明顯改善。一般認(rèn)為，腦組織

8、是一個(gè)免疫特免部位，原因是：（1）腦內(nèi)無(wú)完整的淋巴系統(tǒng)和正常的淋巴引流。（2）神經(jīng)元細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞不表達(dá)MHC-和MHC-類(lèi)抗原。（3）存在血腦屏障。（4）腦組織中缺乏DC。近年來(lái)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和膠質(zhì)瘤免疫學(xué)特性的深入研究發(fā)現(xiàn)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)并非是一個(gè)免疫特免部位，腦組織中一些細(xì)胞在某些條件下還可以轉(zhuǎn)化為DC。Fischer等11將小鼠的腦組織與GM-CSF一起培養(yǎng)，從中得到了具有良好的抗原提呈功能的DC，細(xì)胞表面表達(dá)有CD11c、CD11b和F4/80，這種腦組織起源的DC的功能依賴(lài)于星形細(xì)胞。另外 Sato等12發(fā)現(xiàn)小鼠的垂體間質(zhì)細(xì)胞中主要成分就是DC。這些證據(jù)表明，腦組織中存在DC或DC的前體細(xì)胞。這些DC可能來(lái)源于外周血，也可能由腦組織中的細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來(lái)。3.3 DC免疫治療腦膠質(zhì)瘤的策略 許多研究表明，膠質(zhì)瘤患者的免疫功能低下，不能有效提呈抗原，細(xì)胞免疫功能低下。因此，在臨床治療中，如何增加DC的數(shù)量和改善DC的功能