孤獨(dú)癥及其治療課件

1、孤獨(dú)癥及其治療孤獨(dú)癥孤獨(dú)癥及其治療基本概況病因發(fā)生機(jī)制診斷治療基因的研究進(jìn)展孤獨(dú)癥及其治療孤獨(dú)癥的基本概況孤獨(dú)癥的癥狀表現(xiàn)孤獨(dú)癥的認(rèn)識(shí)過程孤獨(dú)癥的可能原因分析基本內(nèi)容 三、 四、 二、 一、孤獨(dú)癥及其治療1.孤獨(dú)癥的定義一、孤獨(dú)癥的基本概況孤獨(dú)癥孤獨(dú)癥(autism)(autism)，又稱自閉癥或孤獨(dú)性，又稱自閉癥或孤獨(dú)性障礙障礙(autistic disorder)(autistic disorder)，是廣泛性，是廣泛性發(fā)育障礙發(fā)育障礙(pervasive developmental (pervasive developmental disorderdisorder，PDD)PDD)的代表

2、性疾病的代表性疾病 ，是一類，是一類起病于起病于3 3歲前，以嚴(yán)重孤獨(dú)，缺乏情感反歲前，以嚴(yán)重孤獨(dú)，缺乏情感反應(yīng)，語言發(fā)育障礙，刻板重復(fù)動(dòng)作和對(duì)應(yīng)，語言發(fā)育障礙，刻板重復(fù)動(dòng)作和對(duì)環(huán)境奇特的反應(yīng)為特征的心理發(fā)育障礙環(huán)境奇特的反應(yīng)為特征的心理發(fā)育障礙疾病。疾病。孤獨(dú)癥及其治療2.孤獨(dú)癥的現(xiàn)狀全世界至少有全世界至少有67006700萬孤獨(dú)癥患者，患病率達(dá)萬萬孤獨(dú)癥患者，患病率達(dá)萬分之五。每分之五。每1000010000個(gè)人中至少有個(gè)人中至少有1616個(gè)人是孤獨(dú)個(gè)人是孤獨(dú)癥患者，男女患病率大概是癥患者，男女患病率大概是4:14:1。每。每150150名新生名新生兒就有兒就有1 1名嬰兒患上孤獨(dú)癥。我國(guó)

3、自閉癥患兒名嬰兒患上孤獨(dú)癥。我國(guó)自閉癥患兒約有約有6060至至180180萬，并有上升趨勢(shì)。萬，并有上升趨勢(shì)。孤獨(dú)癥及其治療二.孤獨(dú)癥的癥狀表現(xiàn)社會(huì)交往障礙社會(huì)交往障礙 一般表現(xiàn)為缺乏與他人的交流或交流技巧，與父母親之一般表現(xiàn)為缺乏與他人的交流或交流技巧，與父母親之間缺乏安全依戀關(guān)系等間缺乏安全依戀關(guān)系等 語言交流障礙語言交流障礙語言發(fā)育落后，或者在正常語言發(fā)育后出現(xiàn)語言倒語言發(fā)育落后，或者在正常語言發(fā)育后出現(xiàn)語言倒退，或語言缺乏交流性質(zhì)退，或語言缺乏交流性質(zhì) 大多數(shù)患兒起病于出生后大多數(shù)患兒起病于出生后3636個(gè)月以內(nèi)；部分病例在個(gè)月以內(nèi)；部分病例在2 23 3歲以內(nèi)基本正常。但在歲以內(nèi)基本

4、正常。但在3 3歲以后起病。歲以后起病。 孤獨(dú)癥及其治療癥狀表現(xiàn)不正常的行為方式不正常的行為方式 常常表現(xiàn)為重復(fù)動(dòng)作、刻板運(yùn)動(dòng)行為，異常的吃飯和睡眠常常表現(xiàn)為重復(fù)動(dòng)作、刻板運(yùn)動(dòng)行為，異常的吃飯和睡眠姿勢(shì)姿勢(shì)，常有特殊的興趣或迷戀，對(duì)人不感興趣常有特殊的興趣或迷戀，對(duì)人不感興趣 感知覺反應(yīng)異常感知覺反應(yīng)異常 智力發(fā)育障礙智力發(fā)育障礙 表現(xiàn)為對(duì)外界刺激反應(yīng)遲鈍或發(fā)生過分敏感，有的近似表現(xiàn)為對(duì)外界刺激反應(yīng)遲鈍或發(fā)生過分敏感，有的近似“視而不見視而不見”和和“聽而不聞聽而不聞”的征象。對(duì)某些聲音或圖像特的征象。對(duì)某些聲音或圖像特別的恐懼或喜好等別的恐懼或喜好等 70%70%左右的孤獨(dú)癥兒童智力落后，但

5、這些兒童可能在某些左右的孤獨(dú)癥兒童智力落后，但這些兒童可能在某些方面具有較強(qiáng)能力，方面具有較強(qiáng)能力，20%20%智力在正常范圍，約智力在正常范圍，約10%10%智力超智力超常，出現(xiàn)常，出現(xiàn)“孤獨(dú)癥才能孤獨(dú)癥才能”，如在音樂、計(jì)算、推算日期，如在音樂、計(jì)算、推算日期、機(jī)械記憶和背誦等方面呈現(xiàn)超常表現(xiàn)。、機(jī)械記憶和背誦等方面呈現(xiàn)超常表現(xiàn)。孤獨(dú)癥及其治療癥狀表現(xiàn)其他表現(xiàn)其他表現(xiàn)包括多動(dòng)、注意力分散、發(fā)脾氣、攻擊、自傷等。這類行包括多動(dòng)、注意力分散、發(fā)脾氣、攻擊、自傷等。這類行為可能與父母教育中較多使用打罵或懲罰有一定關(guān)系。為可能與父母教育中較多使用打罵或懲罰有一定關(guān)系。 多數(shù)患兒在多數(shù)患兒在8 8歲

6、前存在睡眠障礙，約歲前存在睡眠障礙，約75%75%的患兒伴有精神的患兒伴有精神發(fā)育遲滯，發(fā)育遲滯，64%64%的患兒存在注意障礙，的患兒存在注意障礙，36%36%48%48%的患兒存的患兒存在過度活動(dòng)，在過度活動(dòng)，6.5%6.5%8.1%8.1%的患兒伴有抽動(dòng)穢語綜合征，的患兒伴有抽動(dòng)穢語綜合征，4%4%42%42%的患兒伴有癲癇，的患兒伴有癲癇，2.9%2.9%的患兒伴有腦癱，的患兒伴有腦癱，4.6%4.6%的的患兒存在感覺系統(tǒng)的損害，患兒存在感覺系統(tǒng)的損害，17.3%17.3%的患兒存在巨頭癥。的患兒存在巨頭癥。 孤獨(dú)癥及其治療三、孤獨(dú)癥的認(rèn)識(shí)過程2從從2020世紀(jì)世紀(jì)8080年代年代開始

7、，人們從生開始，人們從生物學(xué)領(lǐng)域探索孤物學(xué)領(lǐng)域探索孤獨(dú)癥的病因，認(rèn)獨(dú)癥的病因，認(rèn)識(shí)到孤獨(dú)癥與精識(shí)到孤獨(dú)癥與精神分裂癥沒有關(guān)神分裂癥沒有關(guān)系，而是一種在系，而是一種在一定遺傳因素作一定遺傳因素作用下，受多種環(huán)用下，受多種環(huán)境因子刺激導(dǎo)致境因子刺激導(dǎo)致的彌漫性中樞神的彌漫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙性疾病性疾病119431943年，美國(guó)醫(yī)年，美國(guó)醫(yī)生、心理學(xué)家利生、心理學(xué)家利奧奧凱納首先提出凱納首先提出“早期嬰兒孤獨(dú)早期嬰兒孤獨(dú)癥癥”的概念。認(rèn)的概念。認(rèn)為父母養(yǎng)育方式為父母養(yǎng)育方式不當(dāng)是主要病因。不當(dāng)是主要病因。 2020世紀(jì)世紀(jì)60607070年代，年代，RutterRutter的研究指

8、出，的研究指出，孤獨(dú)癥的行為是從孤獨(dú)癥的行為是從出生到童年早期的出生到童年早期的發(fā)育障礙所致。由發(fā)育障礙所致。由此，逐漸把孤獨(dú)癥此，逐漸把孤獨(dú)癥看作為是一種軀體看作為是一種軀體性的、與父母撫育性的、與父母撫育方式無任何關(guān)聯(lián)的方式無任何關(guān)聯(lián)的發(fā)育障礙。發(fā)育障礙。 孤獨(dú)癥及其治療四、孤獨(dú)癥可能的原因分析孤獨(dú)癥可能是生物學(xué)因素與環(huán)境心理因素相互作用的結(jié)果。前者主要包括遺傳因素、腦器質(zhì)性因素、氧化應(yīng)激、神經(jīng)生化因素等。孤獨(dú)癥及其治療（一）遺傳因素遺傳因素 遺傳因素是易患孤獨(dú)癥的原因之一。單卵雙生兒孤獨(dú)癥的一致性為90%以上，雙卵一致性為24%。本癥患兒的同胞患孤獨(dú)癥較正常人高 3 4倍,提示本癥與遺傳

9、因素相關(guān)。孤獨(dú)癥及其治療迄今為止的研究發(fā)現(xiàn)，孤獨(dú)癥的發(fā)病與130多個(gè)基因相關(guān)，且分布于10多條染色體。繁多的候選基因提示了孤獨(dú)癥是可能一種多基因遺傳病，即孤獨(dú)癥可能是在一定的遺傳傾向性下，由環(huán)境致病因子誘發(fā)的疾病。 孤獨(dú)癥及其治療1.與孤獨(dú)癥相關(guān)的遺傳連鎖位點(diǎn)1.1 AUTS1 位于7號(hào)染色體的長(zhǎng)臂(7q22)區(qū)域 1.2 AUTS2 位于7號(hào)染色體的長(zhǎng)臂(7ql1.2)區(qū)域 1.3 AUTS3 位于l3號(hào)染色體的長(zhǎng)臂(13q14)區(qū)域 1.4 AUTS4 位于15號(hào)染包體的長(zhǎng)臂(15ql1)區(qū)域 1.5 AUTS5 位于l5號(hào)染色體的長(zhǎng)臂(2q)區(qū)域 1.6 AU FS6 位于l7號(hào)染色體的

10、長(zhǎng)臂(17(1l1)區(qū)域 1.7 AU FS7 位于l7號(hào)染色體的長(zhǎng)臂(17q21)區(qū)域 1.8 AUTS8 位于3號(hào)染色體的長(zhǎng)臂(區(qū)域。 l.9 AUTS9 位于7號(hào)染色體的長(zhǎng)臂(7q31)區(qū)域。1.10 AUTS1l 位于1號(hào)染色體的長(zhǎng)臂(1q24)區(qū)域1.11 AUTsl0、12 分別位于7號(hào)染色體的長(zhǎng)臂(7q36)2l號(hào)染色體的21pl3一q1l區(qū)域 1.12 AUTSt3 位于l2號(hào)染色體的長(zhǎng)臂(12q14)區(qū)域 1.13 AUTS14 位于l6號(hào)染色體的短臂(16pl1.2)區(qū)域 1.14 AUTSI5位于7號(hào)染色體的長(zhǎng)臂(7q35一q36)區(qū)域 1.15 AU ISX1 位于X染

11、包體的短臂(Xpl 3)區(qū)域。 1.1 6 AUTSX2 位于 染包 的題臂(Xp22.23)區(qū)域。 1.17 AUTSX3 位于X染色體的長(zhǎng)臂的Xq28區(qū)域。 孤獨(dú)癥及其治療2.孤獨(dú)癥相關(guān)的易感基因孤獨(dú)癥相關(guān)的易感基因2.1 2q區(qū)域(A I、US5)2.2 17q區(qū)域(AUTS6)2.3 17q3l區(qū)域(AUTS9)2.4 7q36區(qū)域(AUTS10)2.5 17q21區(qū)域(AU FS7)2.6 7q35-q36區(qū)域(AU FS15)2.7 Xp22.23區(qū)域(AUTSX2)2.8 Xql3區(qū)域(AUTSX1)孤獨(dú)癥及其治療 歸納有關(guān)孤獨(dú)癥眾多相關(guān)基因，主要在五個(gè)方面顯示出異常。包括神經(jīng)元

12、遷移相關(guān)基因，細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)基因，神經(jīng)細(xì)胞離子轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因，神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)基因，突觸形成及突觸功能基因及相關(guān)的細(xì)胞黏附分子基因。其中相當(dāng)部分與精神分裂癥、雙項(xiàng)情感障礙涉及的基因相同，提示這幾種疾病可能是一種與突觸發(fā)育、功能異常有關(guān)的一類疾病。孤獨(dú)癥及其治療 1、神經(jīng)元遷移相關(guān)基因、神經(jīng)元遷移相關(guān)基因 神經(jīng)元的運(yùn)動(dòng)和遷移是神經(jīng)發(fā)育的基方式之一，神經(jīng)元精確的定位以及以正確的類型相互聯(lián)系，是神經(jīng)發(fā)育的重要特點(diǎn)。人類大腦皮層發(fā)育的過程中神經(jīng)元生成時(shí)間與它在皮層中的最終定位存在著系統(tǒng)關(guān)聯(lián)，神經(jīng)元遷移在時(shí)問和空間上受到嚴(yán)格而精確的基因調(diào)控。若調(diào)控基因出現(xiàn)異常，則可能導(dǎo)致神經(jīng)錯(cuò)構(gòu)，引致孤獨(dú)癥、癲癇、無腦回

13、畸形等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。幾項(xiàng)連鎖分析研究發(fā)現(xiàn)孤獨(dú)癥基因有可能在7q21-32區(qū)域，染色體易位也在此區(qū)域，并且部分基因與語言障礙基因有交叉。這些基因與皮層發(fā)育過程中的神經(jīng)元定位、移行密切相關(guān)。孤獨(dú)癥及其治療（1）MET基因：位于7q31區(qū)，是一個(gè)原癌基因，編碼酪氨酸激酶受體，參與神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)與建構(gòu)；多個(gè)樣本孤獨(dú)癥病例發(fā)現(xiàn)其C等位基因有過剩傳遞的現(xiàn)象，一些孤獨(dú)癥尸檢病例中也發(fā)現(xiàn)其皮層組織MET蛋白含量降低。孤獨(dú)癥及其治療（2）RELN基因：位于7q22上，編碼的RELN是一個(gè)大分子的糖蛋白，其功能在大腦皮質(zhì)、海馬、小腦和腦干結(jié)構(gòu)的發(fā)育中主要負(fù)責(zé)神經(jīng)細(xì)胞的遷移、定位和產(chǎn)生神經(jīng)連接。有研究發(fā)現(xiàn)RELN基

14、因的5端非編碼區(qū)片段重復(fù)多態(tài)性與孤獨(dú)癥顯著相關(guān)。孤獨(dú)癥及其治療（3）FOXP2基因：FOXP2基因定位于染色體7q31。在胎兒和成人腦中高表達(dá)，參與人類語言功能的發(fā)育。FOXP2的編碼產(chǎn)物作為一種調(diào)控因子，可誘導(dǎo)大腦神經(jīng)元遷移后分化；突變后影響了個(gè)體言語能力的發(fā)展。孤獨(dú)癥及其治療（4）NRP2基因：位于2q34。NRP2已經(jīng)證明可引導(dǎo)軸突并控制神經(jīng)細(xì)胞遷移。還可將皮質(zhì)和紋狀體的信息整合并傳送到目的地。通過對(duì)169個(gè)漢族的孤獨(dú)癥患者家系的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，孤獨(dú)癥與NRP2基因的變異有關(guān)。孤獨(dú)癥及其治療 2、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)基因、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)基因 一些經(jīng)典的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的異常也與孤獨(dú)癥相

15、關(guān)。這些信號(hào)基因編碼的蛋白質(zhì)參與包括新陳代謝、成長(zhǎng)、發(fā)育、生存等重要生理過程的信號(hào)傳導(dǎo)。最新的研究表明抑癌基因 PTEN，TSC12，NFI可抑制PI3KAktmTOR通路。這是一個(gè)經(jīng)典的信號(hào)傳導(dǎo)通路。參與細(xì)胞增殖、凋亡、分化、遷移等的調(diào)節(jié)，該通路與突觸的異常增長(zhǎng)速度有關(guān)。這些抑癌基因已證實(shí)與結(jié)節(jié)性硬化癥、神經(jīng)纖維瘤病等發(fā)育障礙有關(guān)對(duì)于那些患單基因遺傳病伴有孤獨(dú)癥表型的病人，其孤獨(dú)癥樣癥狀與此類基因密切相關(guān)。 孤獨(dú)癥及其治療孤獨(dú)癥及其治療（1）PTEN基因：為腫瘤抑制基因，主要防止失控的細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂，在一些孤獨(dú)癥及頭圍異常增大的患者中證實(shí)存在PTEN基因的突變。部分孤獨(dú)癥兒童頭圍在妊娠晚期及

16、大腦發(fā)育頭幾年的異常增大，被認(rèn)為與大腦白質(zhì)的異常增生有關(guān)很可能與突觸發(fā)育過程中，突觸修剪異常有關(guān)。孤獨(dú)癥及其治療（2）TSC1/TSC2基因：同屬于抑癌基因，位于9號(hào)染色體，突變后可導(dǎo)致結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)，臨床表現(xiàn)為全身多器官良性腫瘤及腦部特征性病變，可有認(rèn)知發(fā)育遲緩、癲癇等，其中15一60有孤獨(dú)癥樣癥狀。孤獨(dú)癥及其治療（3）NFI基因：NFl編碼的Neurofibromin是一種腫瘤抑制蛋白。具有Ras-GTP酶活性，從而抑制MAPK激酶(絲裂原活化蛋白激酶)和PI-3激酶(磷脂酰肌醇3激酶)途徑，突變可導(dǎo)致多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤，部分患者可有孤獨(dú)癥表現(xiàn)。孤獨(dú)癥及其治療 3、神經(jīng)細(xì)胞離子轉(zhuǎn)運(yùn)相

17、關(guān)基因、神經(jīng)細(xì)胞離子轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因 神經(jīng)細(xì)胞間離子轉(zhuǎn)運(yùn)的異常也參與到孤獨(dú)癥的病因中。目前的研究已表明，幾個(gè)電壓門控和配體門控離子通道相關(guān)的基因突變，可導(dǎo)致調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性的Ca2+信號(hào)異常。此外，鈣離子還調(diào)節(jié)突觸形成和樹突的發(fā)展密切相關(guān)的信號(hào)蛋白，這些基因都和孤獨(dú)癥密切相關(guān)。孤獨(dú)癥及其治療（1）STK39基因：STK39基因編碼絲氨酸蘇氨酸激酶在大腦中充分表達(dá)，與細(xì)胞分化、轉(zhuǎn)化和擴(kuò)散有關(guān)，并調(diào)節(jié)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體。STK39基因的單核苷酸多態(tài)性rsl807984(P=0007)有傳遞過?，F(xiàn)象，以及兩個(gè)單核苷酸多態(tài)性片段(rsl517342，P=0012和rs971257，P=0030)和單體型(P=00

18、03)與孤獨(dú)癥顯著相關(guān)。孤獨(dú)癥及其治療（2）CACNAIG基因：17q21在男性病人家族(male probands，MO)中被發(fā)現(xiàn)與孤獨(dú)癥顯著相關(guān)。CACNAIG基因位于17號(hào)染色體上。CACNAIG可調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞的興奮性，與其他和孤獨(dú)癥相關(guān)聯(lián)的基因一起負(fù)責(zé)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)外的鈣離子。而鈣離子可激活腦部神經(jīng)細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)外電解質(zhì)離子的不平衡會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)突觸連接時(shí)過度活躍，從而導(dǎo)致與發(fā)育障礙相關(guān)問題。孤獨(dú)癥及其治療4、神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)基因、神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)基因 與神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)的基因，既包括與神經(jīng)遞質(zhì)合成有關(guān)的基因，也包括與遞質(zhì)受體有關(guān)的基因。目前已知孤獨(dú)癥的發(fā)病主要與谷氨酸、-氨基丁酸、催產(chǎn)素、5-羥色胺等神經(jīng)遞

19、質(zhì)相關(guān)。孤獨(dú)癥及其治療（1）谷氨酸相關(guān)基因SLC25A12基因：SLC25A12基因?yàn)镃a2+依賴性線粒體天冬氨酸谷氨酸載體(AGC1)基因，位于2q24區(qū)域。所編碼的AGC1是線粒體特有的蛋白質(zhì)，它的異常會(huì)影響線粒體的功能及ATP的合成，從而間接地影響神經(jīng)元的功能；在孤獨(dú)癥患者中也發(fā)現(xiàn)有線粒體功能異常及部分呼吸鏈的阻斷。其單核苷酸多態(tài)性片段與孤獨(dú)癥顯著相關(guān)。 孤獨(dú)癥及其治療（2）-氨基丁酸相關(guān)基因GABAA和UBE3A基因：染色體15q11-13包含了一組與哺乳動(dòng)物神經(jīng)正常發(fā)育密切相關(guān)的印跡基因，主要包括GABAA和UBE3A。-氨基丁酸受體基因組(GABAA)它主要負(fù)責(zé)編碼GABRB3、G

20、ABRA5、GABRG3受體亞單位。-氨基丁酸為興奮性神經(jīng)通路的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，并且在神經(jīng)發(fā)育的早期就有表達(dá)。UBE3A它是位于15q11-13的另一個(gè)基因，來源母系，主要在人類的大腦中表達(dá)。來自母系的15q11-13基因的重復(fù)或過度表達(dá)，會(huì)造成15q11-13相關(guān)孤獨(dú)癥。孤獨(dú)癥及其治療（3）催產(chǎn)素受體基因OXTR與催產(chǎn)素釋放相關(guān)CD38基因：催產(chǎn)素不僅促進(jìn)子宮平滑肌收縮及產(chǎn)后乳母產(chǎn)乳；還廣泛作用與大腦邊緣系統(tǒng)，對(duì)依戀的形成、社交、認(rèn)知功能都有影響。許多研究均顯示，催產(chǎn)素神經(jīng)通路異?？梢越忉尮陋?dú)癥的許多方面如重復(fù)行為、認(rèn)知障礙、神經(jīng)發(fā)育的改變等。其受體基因OXTR位于3p25.3。研究表明OX

21、TR單核苷酸多態(tài)性片段rs2254298與兒童孤獨(dú)癥的發(fā)病有關(guān)。而CD38作為一種細(xì)胞膜糖蛋白，在催產(chǎn)素的釋放過程中發(fā)揮重要作用，CD38基因位于4p15，其多個(gè)單核苷酸多態(tài)性與孤獨(dú)癥相關(guān)。孤獨(dú)癥及其治療 5、突觸形成和突觸功能基因及相關(guān)的、突觸形成和突觸功能基因及相關(guān)的細(xì)胞黏附分子基因細(xì)胞黏附分子基因 突觸是連接神經(jīng)元之間的橋梁，各神經(jīng)元之間通過突觸連結(jié)成網(wǎng)，進(jìn)行信息的交換和儲(chǔ)存。在大腦發(fā)育的早期，突觸迅速形成和成熟。無用的突觸被剪修掉。而且突觸的可塑性被認(rèn)為是學(xué)習(xí)和記憶形成的基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)一些突觸功能基因異常及其相關(guān)的細(xì)胞黏附分子基因異常與孤獨(dú)癥顯著相關(guān)，表明，突觸穩(wěn)態(tài)異常是孤獨(dú)癥的一個(gè)重

22、要危險(xiǎn)因素。孤獨(dú)癥及其治療（1）神經(jīng)配蛋白家族(Neuroligins)與Neurexins家族：基因NLGN34，SHANK3均屬于神經(jīng)配蛋白家族，NRXNI及CNT-NAP2屬于Neurexins家族。這些基因的突變，可以改變突觸功能，而導(dǎo)致智力遲鈍、典型的孤獨(dú)癥或Asperger綜合征。NRXN-NLGN-SHANK通路與突觸中興奮和抑制電流不平衡有關(guān)。孤獨(dú)癥及其治療(2)與突觸相關(guān)的細(xì)胞黏附分子基因： CDH9和CDHIO基因：位于5p14.1；編碼細(xì)胞黏附分子-鈣黏蛋白。全基因關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)兩個(gè)獨(dú)立的歐裔孤獨(dú)癥家系群體與這兩個(gè)基因相關(guān)，涉及到6個(gè)單核苷酸多態(tài)性，其中rs4307059最

23、顯著。 CNTN4基因：此基因?qū)儆谳S突相關(guān)細(xì)胞黏附分子超家族(AxCAMs)中TAG-1F3亞群中的一員，位于3q，在形成、維護(hù)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的功能和可塑性方面發(fā)揮重大作用。在孤獨(dú)癥家系中發(fā)現(xiàn)CNTN4基因的缺失和重復(fù)和拷貝數(shù)變異。孤獨(dú)癥及其治療（二）腦器質(zhì)性因素（二）腦器質(zhì)性因素 腦結(jié)構(gòu)的異常是造成孤獨(dú)癥的重要原因。研究表明，海馬、杏仁核、胼胝體、小腦以及顳葉和額葉皮層功能障礙是導(dǎo)致孤獨(dú)癥各種異常行為的主要腦生理機(jī)制。孤獨(dú)癥及其治療1、孤獨(dú)癥患者的掌管高級(jí)推理能力的大腦額葉明顯大于常人大腦額葉，這主要是因?yàn)槠渲泻羞^量的大腦灰質(zhì)及細(xì)胞間軸突索。 患有自閉癥的兒童2歲以前大腦生長(zhǎng)速度異常的快，并且出

24、現(xiàn)原因不明的炎癥跡象。 孤獨(dú)癥及其治療2、孤獨(dú)癥患者胼胝體則比常人大腦小，這種聯(lián)結(jié)組織可將大腦的左右兩個(gè)半球聯(lián)系起來。這使得自閉癥患者不善于進(jìn)行需要兩個(gè)半球各種區(qū)域協(xié)調(diào)參與的活動(dòng)，他們?cè)谧鲞@種活動(dòng)時(shí)更像是進(jìn)行生硬的爵士演奏，而不像是和諧的交響樂演出。孤獨(dú)癥及其治療3、其杏仁核區(qū)域也比常人更大，這一區(qū)域的作用使人們更易感覺到來自環(huán)境，情緒及社會(huì)行為的威脅。研究表明，杏仁核是處理社會(huì)信息的重要生理結(jié)構(gòu)，對(duì)臉孔信息的識(shí)別、加工和提取都有積極作用。自閉癥患者在看人的面孔時(shí)，也會(huì)像面臨危險(xiǎn)時(shí)一樣，其大腦的杏仁核區(qū)顯得更為活躍。孤獨(dú)癥及其治療4、其海馬區(qū)域也比常人大出約10，這一區(qū)域?qū)θ说挠洃浤芰τ葹橹匾?/p>

25、。因?yàn)樽蚤]癥患者在面對(duì)陌生情況時(shí)，更傾向于依賴記憶來對(duì)這些陌生情況進(jìn)行分析，而不是向其他人一樣“不假思索，勇往直前”。孤獨(dú)癥及其治療5、其小腦區(qū)域和額葉一樣其中含有過量的白質(zhì)。這一區(qū)域與人的身體協(xié)調(diào)能力、運(yùn)動(dòng)計(jì)劃能力及預(yù)測(cè)能力密切相關(guān)。而這些能力都是自閉癥患者所缺乏的。腦細(xì)胞之間由軸突相互聯(lián)系的，而在自閉癥患者的大腦中，連接區(qū)域與區(qū)域之間的軸突索較少，導(dǎo)致腦結(jié)構(gòu)的關(guān)聯(lián)障礙。孤獨(dú)癥及其治療（三）氧化應(yīng)激因素（三）氧化應(yīng)激因素 氧化應(yīng)激是指機(jī)體在遭受各種有害刺激時(shí)，體內(nèi)氧自由基產(chǎn)生過多，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡，從而導(dǎo)致組織損傷。氧化應(yīng)激可能導(dǎo)致了孤獨(dú)癥的發(fā)生。 孤獨(dú)癥及其治療 孤獨(dú)癥的氧化應(yīng)激易

26、患性基因和環(huán)境的共同作用使孤獨(dú)癥患兒對(duì)氧化應(yīng)激具有易患性。 研究發(fā)現(xiàn)，在不同孤獨(dú)癥患者體內(nèi)編碼還原型葉酸載體、轉(zhuǎn)轱胺素、亞甲基四氫葉酸還原酶、谷胱甘肽s轉(zhuǎn)移酶M1的等位基因頻率各不相同，基因與基因之間的相互影響引發(fā)氧化應(yīng)激狀態(tài)，從而可能導(dǎo)致孤獨(dú)癥發(fā)病。谷胱甘肽s轉(zhuǎn)移酶M1基因敲除小鼠表現(xiàn)出與孤獨(dú)癥相似的一些癥狀如社會(huì)行為缺陷等。 環(huán)境污染可能是引起氧化應(yīng)激的因素，例如懷孕期間居住在鐵路和主要公路沿線的母親所生嬰兒也易導(dǎo)致孤獨(dú)癥 。 孤獨(dú)癥及其治療 1氧化應(yīng)激與脂肪酸代謝異常 活性氧最主要的靶目標(biāo)是細(xì)胞膜磷脂。研究表明，孤獨(dú)癥患兒與健康兒童相比，紅細(xì)胞膜磷脂酰乙醇胺含量下降，磷脂酰絲氨酸含量增加

27、。脂肪酸代謝途徑的異常會(huì)影響神經(jīng)系統(tǒng)功能，進(jìn)而導(dǎo)致孤獨(dú)癥。在孤獨(dú)癥患兒體內(nèi)發(fā)現(xiàn)膜脂肪酸合成異常，磷脂酶A2環(huán)加氧酶合成途徑異常等。推測(cè)氧化應(yīng)激通過干擾膜脂肪酸代謝而引發(fā)孤獨(dú)癥。孤獨(dú)癥及其治療 2氧化應(yīng)激與炎癥和興奮毒性損傷 研究表明慢性感染性疾病能夠誘發(fā)其他感染，導(dǎo)致在胎兒和嬰兒時(shí)期產(chǎn)生一種虛弱、致敏、免疫易患狀態(tài)，從而增加對(duì)孤獨(dú)癥的易患性。促炎免疫細(xì)胞因子介導(dǎo)的腦內(nèi)谷氨酸能神經(jīng)傳遞失調(diào)和興奮性受體功能增強(qiáng)可能導(dǎo)致孤獨(dú)癥發(fā)病，環(huán)境和飲食中的興奮性毒素、水銀、鋁和氟化物能夠通過加重興奮毒性損傷而使孤獨(dú)癥的病理和臨床癥狀惡化。孤獨(dú)癥及其治療 3. 氧化應(yīng)激與自身免疫研究表明，在44例埃及孤獨(dú)癥患兒

28、中，88.6存在氧化應(yīng)激，表現(xiàn)為血漿中F2異前列烷含量增加，而谷胱甘肽過氧化酶含量下降，并且發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激和自身免疫有關(guān)，54.5患兒血清抗神經(jīng)元抗體陽性。說明氧化應(yīng)激可能通過過度免疫機(jī)制導(dǎo)致孤獨(dú)癥發(fā)病。孤獨(dú)癥及其治療 4. 氧化應(yīng)激與線粒體功能障礙線粒體受到氧化應(yīng)激損傷時(shí)表現(xiàn)為形態(tài)腫脹、嵴斷裂等結(jié)構(gòu)改變，細(xì)胞色素C氧化酶大量釋放，線粒體DNA斷裂，線粒體膜電位下降。線粒體損傷導(dǎo)致能量合成障礙，ATP酶活性下降，致使與能量代謝有關(guān)的神經(jīng)發(fā)育受到影響，導(dǎo)致孤獨(dú)癥。孤獨(dú)癥及其治療 綜上所述，氧化應(yīng)激可能通過膜脂代謝異常、炎癥反應(yīng)、興奮毒性損傷、過度免疫及能量代謝障礙等機(jī)制導(dǎo)致孤獨(dú)癥，幾種因素相互作用可能共同導(dǎo)致孤獨(dú)癥發(fā)病。孤獨(dú)癥及其治療（四）神經(jīng)生