日本《仿制藥生物等效性試驗指導(dǎo)原則》

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上仿制藥生物等效性試驗指導(dǎo)原則 2012版目錄第1章 序言第2章 專業(yè)用語第3章 試驗部分A口服普通制劑與腸溶制劑I.參比制劑與試驗制劑II.生物等效性試驗1試驗方法1）試驗計劃2）例數(shù)3）受試者4）給藥條件a.給藥量b.給藥方法單次給藥多次給藥5）測定a.體液采集b.采集次數(shù)與時間c.測定成分d.分析方法6）停止給藥時間2評價方法1）等效性評價參數(shù)2）生物學(xué)等效性判定范圍3）統(tǒng)計學(xué)分析4）等效性判定III.藥效學(xué)試驗IV.臨床試驗V.溶出試驗1試驗次數(shù)2試驗時間3試驗條件1）酸性藥物制劑2）中性或堿性藥物制劑、包衣制劑3）難溶性藥物制劑4）腸溶制劑4溶出行為等效性的判

2、定VI.生物等效性試驗報告的記錄事項1供試樣品2試驗結(jié)果1）試驗?zāi)康?）溶出試驗3）生物等效性試驗4）藥效學(xué)試驗結(jié)果5）臨床試驗結(jié)果B口服緩釋制劑I.參比制劑與試驗制劑II.生物等效性試驗1試驗方法2評價方法1）生物等效性評價參數(shù)、生物等效性判定范圍以及統(tǒng)計學(xué)分析2）等效性判定III.藥效學(xué)試驗及臨床試驗IV.溶出度試驗1試驗次數(shù)2試驗時間3試驗條件4溶出行為等效性的判定V.生物等效性試驗報告的記錄事項C非口服制劑I.參比制劑與試驗制劑II.生物等效性試驗III.藥效學(xué)試驗及臨床試驗IV.溶出替代試驗及物理化學(xué)常數(shù)測定V.生物等效性試驗報告記錄事項D可豁免生物等效性試驗的制劑附件圖1 生物等效

3、性試驗研究決策樹圖2 溶出行為相似性判定圖3 口服緩（控）釋制劑溶出曲線同等性判定序 言本指導(dǎo)原則為仿制藥生物等效性試驗（以下簡稱“BE試驗”）實施辦法的基本原則。BE試驗的目的是為保證仿制制劑具有與原研制劑相同的臨床治療效果，BE試驗常常采用兩制劑生物利用度（以下簡稱“BA試驗”）的比較測定來進行。如BA試驗難以進行或BA測定結(jié)果與藥品臨床治療指標(biāo)相關(guān)性不大時，原則上可采用通過比較臨床上的主要治療指標(biāo)來評價。另外，對于口服固體制劑，由于體外溶出試驗提供了與BE試驗相關(guān)的重要信息，所以實施溶出試驗。第1章 專業(yè)用語本原則中使用的專業(yè)用語具有以下含義：生物利用度：有效成分未變化態(tài)藥物或藥物活性代

4、謝產(chǎn)物進入到體循環(huán)的速度與量。生物學(xué)等效性制劑：生物利用度相同的制劑。治療學(xué)等效性制劑：具有相同治療效果的制劑。原研制劑：獲得新藥認(rèn)可的藥品或同級別的制劑。仿制制劑：與原研制劑的主成分、含量和劑型均相同、且在用法用量上也一致的制劑。第2章 試驗部分A口服普通制劑與腸溶制劑I 參比制劑與試驗制劑原則上取原研制劑3批，在如下的溶出介質(zhì)或中，按照本文第3章，A. V.項下的方法進行溶出試驗（僅限于槳法，50轉(zhuǎn)，6個單位以上的樣品），選取中間那條溶出曲線的批次作為參比制劑樣品。如果3批次樣品在溶出介質(zhì)或中，均達到15分鐘，溶出率85%的情況下，任一批次均可作為參比試劑。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及試驗方法中已有溶出試驗

5、檢驗項目的，則選取該溶出介質(zhì)第3章，A. V.項的溶出試驗介質(zhì)中，只要有1個批次平均溶出率達85以上，則選取溶出速率最慢的溶出介質(zhì)；如果所有批次樣品，在所有溶出介質(zhì)中平均溶出率均未達85時，則選取溶出速率最快的那個介質(zhì)。如果采用上述溶出試驗未能遴選出參比試劑樣品，可根據(jù)該制劑特點，選擇適當(dāng)?shù)娜艹鲈囼灮蛭锢砘瘜W(xué)試驗，選取具有中間特性的批次作為參比制劑。呈溶液狀態(tài)給藥的制劑，無需做溶出試驗，選取適當(dāng)?shù)呐巫鳛閰⒈戎苿┘纯伞Ｔ囼炛苿┳詈檬窃趯嶋H生產(chǎn)同等規(guī)模條件下生產(chǎn)出來的，或者不少于實際生產(chǎn)規(guī)模的1/10。對于主成分呈溶液狀態(tài)給藥的制劑，生產(chǎn)規(guī)模可小于此規(guī)定。同時，用于生物等效性試驗的制劑，其工藝必

6、須和實際生產(chǎn)的工藝相一致，以保證兩者具有相同的品質(zhì)與生物利用度。參比制劑的含量或效價要與標(biāo)示含量接近。并且，參比制劑與試驗制劑的含量或效價差異應(yīng)在5%以內(nèi)。II 生物等效性試驗1試驗方法正式試驗之前，需進行預(yù)試驗。以確定必要的受試者例數(shù)和體液采集間隔等相關(guān)試驗方法，明確試驗法設(shè)定的理論依據(jù)。1）試驗計劃原則上遵循交叉試驗法（cross-over法）進行。對受試者采用隨機分組。對半衰期較長的藥物，難以實施交叉試驗法，可采用“并列組間比較試驗法”進行試驗。2）受試者例數(shù)生物等效性的判定，需要一定數(shù)量的試驗例數(shù)。由于試驗例數(shù)不足，導(dǎo)致等效性無法判定的，可以遵循試驗原則進行一次“追加試驗(add-on

7、 subject study)”。“追加試驗”的例數(shù)為正式試驗的一半以上。正式試驗受試者在20名以上（10名一組）或正式試驗與追加試驗受試者共計30名以上時，如果不依賴置信限，可依據(jù)試驗制劑與參比制劑生物利用度的差值以及溶出度試驗結(jié)果進行生物等效性的判定。如果測定對象成分的體內(nèi)清除率存在個體差異大，需要多例受試試驗時，可以采用多次給藥或安定同位素同時給藥試驗。3）受試者原則上選取健康成年志愿者。當(dāng)藥物的適應(yīng)人群為某一特定人群，如果在第3章，A.V.項溶出試驗中任一個條件下，參比制劑與試驗制劑間溶出行為存在顯著性差別*a，則應(yīng)選取該藥物的適應(yīng)人群作為BE試驗的受試者。當(dāng)藥物的適應(yīng)癥針對廣泛人群，

8、如果在第3章，A.V.項溶出試驗中，兩制劑在pH6.8溶出介質(zhì)條件下（對于堿性藥物、則是pH3.06.8），溶出行為存在顯著性差別*b，則應(yīng)選取胃酸缺乏者作為BE試驗的受試者。但對于腸溶制劑，則無須選取胃酸缺乏者作為BE試驗的受試者。對于藥效強烈和副作用明顯的藥物，則應(yīng)盡可能避免選用健康人群，而應(yīng)選用該藥物適應(yīng)癥人群作為BE試驗的受試者。由于遺傳的多態(tài)性，藥物的體內(nèi)清除率會因受試者的不同而差異較大，故應(yīng)選取清除率快的受試者進行試驗。試驗前后和試驗中，應(yīng)時刻注意受試者的健康狀態(tài)，并將每個人的觀察結(jié)果記錄在案。注 a類顯著性差別包括以下兩種情況：第一種情況：速釋制劑 兩制劑中，一個平均溶出率達80

9、%，另一個平均溶出率尚未達到50%。如果參比制劑和試驗制劑的溶出滯后時間（即藥物溶出達5%的時間點）均值差在10分鐘以內(nèi)，且兩者在溶出滯后時間點15分鐘內(nèi)平均溶出率達到85%以上，則可認(rèn)為兩者的溶出特性沒有顯著性差別。另外，當(dāng)一種制劑的平均溶出率在15分鐘時達到85%以上，而另一種制劑的平均溶出率為前者平均溶出率的60%以下時，則認(rèn)為有顯著性差異。第二種情況：兩制劑的平均溶出率在規(guī)定時間內(nèi)均未達80%，且在結(jié)束時間點，溶出速度較慢者的平均溶出率不及較快者的平均溶出率的60%。如果兩制劑在規(guī)定時間內(nèi)均達不到20%，由于無法進行比較，可看作兩者間無顯著性差別。b類顯著性差別的含義：在pH6.8溶出

10、介質(zhì)條件下，兩制劑間存在a類顯著性差別（對于堿性藥物則是pH3.06.8），而在其他溶出介質(zhì)條件中，如果至少有一種溶出條件中不存在a類顯著性差別，則稱為b類顯著性差別。如果兩制劑在pH6.8溶出介質(zhì)中（堿性藥物pH3.06.8）存在a類顯著性差別，在其他溶出介質(zhì)條件下均有a類顯著性差別，甚至差別更甚時，不能稱之為b類顯著性差別。4）給藥條件a.給藥量：原則上給予1個劑量單位或者臨床常用量。對于檢出靈敏度低，分析測定困難的，原則上最高給藥量亦不應(yīng)超過該藥物規(guī)定的上限。b.給藥方式：原則上采用單次給藥。但對于需反復(fù)給藥的藥物，亦可采用多次給藥。單次給藥：原則上，禁食10小時以上再給藥，用10020

11、0ml水（通常采用 150ml）服用，服用后禁食4小時。對于有明確記載餐后服用，否則BA將顯著降低的藥物，或是易出現(xiàn)嚴(yán)重副作用的藥物，應(yīng)采用餐后給藥方式。餐后給藥時，應(yīng)在20分鐘內(nèi)攝入低脂肪食物（700kcal以下，且脂肪能量占總攝入能量的20以下），然后按照藥品使用說明書上所規(guī)定的時間服用。如果使用說明書上沒有規(guī)定具體的餐后服用時間，可采用30分鐘。多次給藥：采集檢測用體液時，與單次給藥相同，原則上采用禁食后給藥。給藥間隔原則上采用等時間間隔，測定時除餐后給藥的情況外，采取食間給藥（進餐與給藥間隔2小時以上）。5）測定a.體液采集：原則上采集血液，也可以采集尿液。b.采集次數(shù)與時間：將血液作

12、為體液采集對象時，對于 Cmax、AUC等評價指標(biāo)，需要一定數(shù)量的采集數(shù)據(jù)：即給藥前1個點、達峰時1個點、Cmax附近2個點，清除過程中3個點，合計至少7個點的采集。血樣的采集,原則上當(dāng) AUCt達到 AUC的80以上時進行（相當(dāng)于經(jīng)歷了3個以上消除半衰期）。對于有效成分未變化物質(zhì)或者活性代謝產(chǎn)物半衰期比較長的藥物，應(yīng)至少進行72小時的血樣采集。尿液作為體液采集對象時，遵循血樣采集原則。反卷積法評價為F時，藥物完全吸收后需再次采集體液，但不一定要長時間采集體液。c.測定組分：原則上測定有效成分的未變化態(tài)。如有適當(dāng)理由，測定主成分的代謝產(chǎn)物亦可。以立體異構(gòu)體混合物存在的藥物，或是有手性中心存在的

13、手性藥物，如其中發(fā)揮藥理活性的僅是其中一個單體，則需針對性測定該單體。對于尚無任何文獻報道的，無須分離，直接測定消旋體和混合物亦可。d.分析方法：專屬性試驗、準(zhǔn)確度試驗、精密度試驗、線性試驗、定量限試驗以及供試品中待測物質(zhì)的穩(wěn)定性試驗等，均需有詳細的方法學(xué)認(rèn)證過程。6）停止給藥間隔時間通常，有效成分未變化態(tài)或活性代謝產(chǎn)物的半衰期至少5倍以上的時間間隔方可再次給藥。2評價方法1)等效性評價參數(shù)采血時，AUCt及Cmax為單次給藥的等效性評價參數(shù)；AUC及Cmax為多次給藥的等效性評價參數(shù)。Cmax為實測值，AUC為梯形公式計算值。反卷積分法評價為F時，可以用F代替AUC。AUC、tmax、MRT

14、、kel等為參考參數(shù)。多次給藥時，C也可作為參考參數(shù)。藥品起效時間的差異對臨床療效有影響的情況下，tmax也可作為等效性評價參數(shù)。采尿時，參數(shù)為Aet、Ae、Ae、Umax及U。藥品起效時間的差異對臨床療效有影響的情況下，可以不用采尿。2)生物學(xué)等效性的可接受區(qū)間生物學(xué)等效性的可接受區(qū)間為，AUC和Cmax呈對數(shù)正態(tài)分布時，試驗制劑和參比制劑的參數(shù)平均值之比為0.801.25。AUC和Cmax呈正態(tài)分布的情況下，試驗制劑和參比制劑的參數(shù)平均數(shù)之差與參比制劑的平均數(shù)比值為-0.20+0.20。對藥效較弱的藥物，Cmax的生物等效性可接受區(qū)間可以適當(dāng)擴大。使用tmax作等效性評價參數(shù)時，應(yīng)預(yù)先設(shè)定

15、適當(dāng)?shù)纳飳W(xué)等效性可接受區(qū)間。3)統(tǒng)計學(xué)解析 原則上,除tmax外,其他參數(shù)多呈對數(shù)正態(tài)分布,利用對數(shù)變換進行解析。利用90%置信限進行生物學(xué)等效性評價，也可利用顯著水平5%的雙單側(cè)等效檢驗評價。如果有合理的理由也可使用其他方法。如需進行例數(shù)追加試驗，可以與正式試驗的數(shù)據(jù)合并，追加試驗可以作為一個變動要因進行分析。但是兩試驗間制劑、試驗計劃、分析法、受試者特征等因素不能存在較大差異。4)等效性判定當(dāng)試驗制劑與參比制劑等效性參數(shù)的對數(shù)平均值之差的90%置信限在log(0.80)log(1.25)時,可以判定試驗制劑和參比制劑生物學(xué)等效。上述判斷基準(zhǔn)不合適的情況下，如果試驗制劑與參比制劑的生物學(xué)等

16、效性參數(shù)的對數(shù)平均值之差為log(0.90)log(1.11)，且根據(jù)第三章，A.V.的溶出試驗判定溶出行為相似，則可認(rèn)為生物學(xué)等效。但需要滿足正式試驗總受試者20人以上（一組10人），或者正式試驗與追加試驗總受試者30人以上。參考參數(shù)的統(tǒng)計學(xué)評價結(jié)果可以作為參照，試驗制劑與參比制劑的平均值間如存在顯著性差異，則需說明這種差異是否會造成臨床上的問題。III藥效學(xué)試驗采用人體藥理學(xué)指標(biāo)來證明治療學(xué)上的同等性。當(dāng)血液中和尿液中的主藥成分或者活性代謝產(chǎn)物難以定量測定時，以及BA的測定無法作為評價治療效果的指標(biāo)時，即可采用該試驗來驗證。對于藥效學(xué)試驗，應(yīng)盡可能地采用具有時間推移性的藥理學(xué)參數(shù)指標(biāo)。對于

17、制酸劑和助消化酶劑，亦可采用適宜的體外試驗來進行評價。對于試驗結(jié)果的同等性評價范圍，應(yīng)考慮到各自藥品的特性分別予以擬訂。IV.臨床試驗采用臨床療效為評價指標(biāo)來證明治療效果上的同等性。當(dāng)BE試驗和藥效學(xué)試驗實施困難或?qū)τ趯嶋H情況不適應(yīng)時，即可采用臨床試驗予以驗證。對于試驗結(jié)果的同等性評價范圍，考慮到各自藥品的特性分別予以擬訂。V溶出度試驗試驗的分析測定方法均應(yīng)經(jīng)過方法學(xué)驗證。1樣品數(shù)量對于1個溶出度試驗條件，各制劑均應(yīng)采用至少12個單位樣品。2試驗時間pH1.2溶出介質(zhì)2小時；其他各pH值溶出介質(zhì)6小時。當(dāng)參比制劑的平均溶出率達85%以上時，試驗即可結(jié)束。3試驗條件按照以下進行： 裝置：槳法溶出

18、介質(zhì)體積：原則上900ml溶出介質(zhì)溫度：37±0.5溶出介質(zhì)的配制：pH1.2和6.8介質(zhì)參照日本藥典第16版的“溶出介質(zhì)1液”和“溶出介質(zhì)2液”。對于其他pH值介質(zhì)，可采用稀釋的McIlvaine緩沖液（用0.05mol/L磷酸二氫鈉溶液和0.025mol/L枸櫞酸。如在以上任何一個溶出介質(zhì)中，參比制劑在6小時內(nèi)的平均溶出率均達不到85%，而在其他pH值介質(zhì)中可達到，則可換用其他pH值介質(zhì)。1）酸性藥物制劑轉(zhuǎn)速（rpm）pH50a）1.25.56.5b）6.87.5b）水100c）、中任何一個b）a)槳法50轉(zhuǎn)時，如果出現(xiàn)藥物殘留在杯底的現(xiàn)象，可以用其他條件替換，槳法75轉(zhuǎn)或籃法1

19、00轉(zhuǎn)。b)選擇依據(jù)：參比制劑在規(guī)定時間內(nèi)平均溶出率達85以上時，選取溶出速率最慢的介質(zhì)。參比制劑在規(guī)定時間內(nèi)平均溶出率均達不到85時，選取溶出速率最快的介質(zhì)。c)對于應(yīng)實施槳法100轉(zhuǎn)的溶出介質(zhì),如果參比制劑及試驗制劑，30分鐘內(nèi)槳法50轉(zhuǎn)，75轉(zhuǎn)的平均溶出率均達到85%以上時，可以省略槳法100轉(zhuǎn)的溶出介質(zhì)試驗。2）中性或堿性藥物、包衣制劑轉(zhuǎn)速（rpm）pH50a）1.23.05.0b）6.8水100c）、中任何一個b）a)槳法50轉(zhuǎn)時，如果出現(xiàn)藥物殘留在杯底的現(xiàn)象，可以用其他條件替換，槳法75轉(zhuǎn)或籃法100轉(zhuǎn)。b)選擇依據(jù)：參比制劑在規(guī)定時間內(nèi)平均溶出率可達85以上時，選取溶出速率最慢的

20、介質(zhì)。參比制劑在規(guī)定時間內(nèi)平均溶出率均達不到85時，選取溶出速率最快的介質(zhì)。c) 對于應(yīng)實施槳法100轉(zhuǎn)的溶出介質(zhì),如果參比制劑及試驗制劑，30分鐘內(nèi)槳法50轉(zhuǎn)，75轉(zhuǎn)的平均溶出率均達到85%以上時，可以省略槳法100轉(zhuǎn)的溶出介質(zhì)試驗。3）難溶性藥物制劑所謂難溶性藥物制劑，是指在每分鐘50轉(zhuǎn)，溶出介質(zhì)中不加表面活性劑的條件下，上述1）和2）中的任何一個溶出介質(zhì)中，參比制劑的平均溶出率在規(guī)定時間內(nèi)均達不到85的制劑。轉(zhuǎn)速（rpm）pH表面活性劑50a）1.2無添加3.05.0同上6.8同上水同上1.2添加吐溫-80b）4.0同上6.8同上100c）、和中任何一個d）添加吐溫-80e）a)槳法50

21、轉(zhuǎn)時，如果出現(xiàn)藥物殘留在杯底的現(xiàn)象，可以用其他條件替換，槳法75轉(zhuǎn)或籃法100轉(zhuǎn)。b)吐溫-80的濃度應(yīng)從0.01、0.1%、0.5%和 1.0%(W/V)依次遞增。增加時，只要、和任何一個介質(zhì)中，參比制劑在規(guī)定的時間內(nèi)平均溶出率達85以上，則設(shè)定該介質(zhì)中的吐溫-80濃度作為溶出度試驗用最低濃度。如果遞增至最高濃度，參比制劑在規(guī)定時間內(nèi)平均溶出率仍達不到 85，則設(shè)定溶出速率最快介質(zhì)中的吐溫-80濃度作為溶出度試驗用濃度。如果吐溫-80與藥物本身或添加劑反應(yīng)，影響藥物的溶出，則將緩沖溶液從磷酸二氫鈣換成磷酸二氫鈉，使用十二烷基硫酸鈉亦可。但使用十二烷基硫酸鈉的藥物溶解度，不能超過吐溫-80最大

22、濃度的溶解度。c) 對于應(yīng)實施槳法100轉(zhuǎn)的溶出介質(zhì),如果參比制劑及試驗制劑，30分鐘內(nèi)槳法50轉(zhuǎn)，75轉(zhuǎn)的平均溶出率均達到85%以上時，可以省略槳法100轉(zhuǎn)的溶出介質(zhì)試驗。d)選取依據(jù)：在規(guī)定的時間內(nèi)，參比制劑平均溶出率達85以上的溶出介質(zhì)中，選取溶出速率最慢的介質(zhì)。在規(guī)定的時間內(nèi)，參比制劑平均溶出率均未達85時，選取溶出速率最快的介質(zhì)。e)同50轉(zhuǎn)方法設(shè)定。4）腸溶制劑轉(zhuǎn)速（rpm）pH50a）1.26.06.8100b）a)槳法50轉(zhuǎn)時，如果出現(xiàn)藥物殘留在杯底的現(xiàn)象，可以用其他條件替換，槳法75轉(zhuǎn)或籃法100轉(zhuǎn)。b) 對于應(yīng)實施槳法100轉(zhuǎn)的溶出介質(zhì),如果參比制劑及試驗制劑，30分鐘內(nèi)槳

23、法50轉(zhuǎn)，75轉(zhuǎn)的平均溶出率均達到85%以上時，可以省略槳法100轉(zhuǎn)的溶出介質(zhì)試驗。難溶性藥物腸溶制劑，需增加每分鐘50轉(zhuǎn)，在上述和介質(zhì)中或每分鐘100轉(zhuǎn)，在上述介質(zhì)中添加表面活性劑吐溫-80的研究。其中，吐溫-80濃度的設(shè)定依據(jù)參照上述3）項下進行。4溶出曲線相似性的判定溶出曲線相似性的判定即是將試驗制劑的平均溶出率與參比制劑的平均溶出率進行比較研究。當(dāng)參比制劑或試驗制劑中任何一個存在溶出滯后現(xiàn)象時，應(yīng)采用滯后時間對溶出曲線予以校正（詳見附件 2）。下列的評判標(biāo)準(zhǔn)，適用于滯后時間后的溶出曲線評價。如果校正溶出曲線，必須保證參比制劑與試驗制劑的平均溶出滯后時間差在10分鐘之內(nèi)。另，采用f2因子

24、進行評價時，溶出曲線的取樣時間點詳見附件-1(2)。對于所有溶出度試驗，只要滿足于下列任何一個評判標(biāo)準(zhǔn)，都被認(rèn)為溶出曲線是相似的。但至少在其中的一個溶出介質(zhì)中，參比制劑在規(guī)定的時間內(nèi)平均溶出率達85以上。比較時間點未達到15分鐘的情況，可以認(rèn)為比較時間為15分鐘，進行溶出行為的評價。如果需要進行滯后時間校正，比較時間點15分鐘被認(rèn)為是校正前時間。腸溶制劑，在pH1.2的溶出介質(zhì)中，只需評價既定試驗時間（2小時）內(nèi)的溶出率既可。但需注意的是：通過本試驗證明溶出曲線相似并不意味著兩者就生物等效。參比制劑在15分鐘以內(nèi)平均溶出率達85%以上時，試驗制劑在 15分鐘以內(nèi)平均溶出率也達85%以上；或15

25、分鐘時，試驗制劑與參比制劑（以下簡稱“兩者”）平均溶出率的差在±15%范圍內(nèi)。參比制劑在1530分鐘平均溶出率達85%以上時，選取參比制劑平均溶出率分別為60和85附近的兩個時間點，兩者平均溶出率的差均在±15%范圍內(nèi)；或f2因子大于42。參比制劑在30分鐘內(nèi)平均溶出率未達85%時，只要滿足以下任何一個條件，仍可判定溶出曲線相似。a.參比制劑的平均溶出率在規(guī)定時間內(nèi)達85%以上時，選取參比制劑平均溶出率分別為40和85附近的兩個時間點，兩者平均溶出率的差均在±15%范圍內(nèi)；或f2因子大于42。b.參比制劑平均溶出率在規(guī)定時間內(nèi)達50%以上但未達85%時，選取參比制

26、劑平均溶出率的1/2所對應(yīng)的時間點和最終時間點，兩者平均溶出率的差均在±12%范圍內(nèi)；或f2因子大于46。c.參比制劑平均溶出率在規(guī)定時間內(nèi)達不到50%時，選取參比制劑平均溶出率的1/2所對應(yīng)的時間點和最終時間點，兩者平均溶出率的差均在±9%范圍內(nèi)；或f2因子大于53。但是，規(guī)定試驗時間內(nèi)，參比制劑的平均溶出率低于10%時，只以規(guī)定試驗時間作為評價手段，兩者平均溶出率差在±9%范圍內(nèi)。IV.生物等效性試驗結(jié)果記錄事項1試樣1）試驗制劑的商品名、批號以及該批號的生產(chǎn)規(guī)模等；參比制劑的商品名及批號2）劑型種類3）主成分名稱4）含量標(biāo)示5）試驗制劑與參比制劑的含量或效價

27、測定值及測定方法6）藥物的溶解度，即在各溶出介質(zhì)（包括水）中的溶解度7）難溶性藥物制劑，其原料藥的粒徑研究或者比表面積的測定方法與測定結(jié)果8）多晶型的藥物，其晶型種類與各晶型的溶解性9）其他事項（如pKa值、物理化學(xué)常數(shù)、主藥在各溶出介質(zhì)中的溶液穩(wěn)定性等信息）2試驗結(jié)果1）目的與宗旨2）溶出度試驗a.試驗條件一覽表：裝置、轉(zhuǎn)速、溶出介質(zhì)的種類與體積b.測定法：測定過程的詳細描述，分析方法的驗證概述c.溶出度比對試驗驗證概述d.測定結(jié)果選取參比制劑的試驗結(jié)果表：各試驗條件下每個制劑的溶出率，各批號溶出速率的均值與標(biāo)準(zhǔn)偏差圖：各試驗條件下各批號溶出曲線比較圖溶出介質(zhì)篩選試驗結(jié)果參比制劑與試驗制劑比

28、較結(jié)果表：各試驗條件下每個制劑的溶出率，試驗制劑與參比制劑的均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差圖：各試驗條件下試驗制劑與參比制劑溶出曲線比較圖。3）生物等效性試驗結(jié)果 正式試驗需記載以下項目。預(yù)實驗需要記載正式試驗方法設(shè)定的必要項目。a.試驗條件受驗者：年齡、性別、體重、其他需要在臨床檢查中特殊注明的事項。如果有胃液酸度測定數(shù)據(jù)，應(yīng)標(biāo)明。給藥條件：絕食時間、給藥時的水量、服藥后的用餐時間、餐后給藥的情況下，食物名稱及內(nèi)容（蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物、熱量等）、進食后多久給藥。分析法：測定過程的詳細描述，分析方法的驗證概述b.結(jié)果受試者個體數(shù)據(jù)表:試驗制劑和參比制劑在各測量時間的血中濃度，Cmax、C、AUCt、AU

29、C、AUC、kel、tmax、MRT。每個數(shù)據(jù)都要求原始數(shù)據(jù)。圖：參比制劑和試驗制劑平均血中濃度變化圖（原則上采用普通坐標(biāo)圖）。平均值及標(biāo)準(zhǔn)偏差表:試驗制劑和參比制劑在各測量時間的血中濃度，Cmax、C、AUCt、AUC、AUC、kel、tmax、MRT。每個數(shù)據(jù)都要求原始數(shù)據(jù)。Cmax、AUCt要記錄試驗制劑與參比制劑的比值。圖：參比制劑和試驗制劑平均血中濃度變化圖（原則上采用普通坐標(biāo)圖）。統(tǒng)計解析和等效性評價記錄Cmax、C、AUCt、AUC、AUC、tmax、MRT、kel等需變換和未變換的數(shù)據(jù)的方差分析表。記錄Cmax、AUCt、AUC的統(tǒng)計解析結(jié)果?；趨⒈戎苿┖驮囼炛苿┑钠骄迪嗟?/p>

30、的零假設(shè)，其他參數(shù)記載此檢定結(jié)果。藥物動態(tài)學(xué)參數(shù)的解析利用反卷積法時，記載使用計算程序名、算法、藥物動態(tài)學(xué)模型和適合性情報。其他未受試者情報（數(shù)據(jù)、理由），受試者的觀察記錄。4）藥效學(xué)試驗結(jié)果遵照生物等效性試驗5）臨床試驗遵照生物等效性試驗B口服緩（控）釋制劑I參比制劑與試驗制劑原則上取原研制劑3批，在下列溶出介質(zhì)或中，按照本文第3章，B.IV.項下的溶出試驗（僅做槳法，50轉(zhuǎn)，測定6個單位以上的樣品），選取溶出曲線中間那條的批號樣品作為參比制劑樣品。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及試驗方法中已擬訂溶出度檢驗項目的，則選取該溶出介質(zhì)。第3章，B.IV項下的溶出試驗介質(zhì)中，只要有1個批號樣品平均溶出率達80以上，則選

31、取溶出速率最慢的溶出介質(zhì)；如任何1個批號樣品，在所有溶出介質(zhì)中平均溶出率均未達80時，則選取溶出速率最快的那個介質(zhì)。如果采用上述溶出度試驗未能遴選出參比試劑樣品，可根據(jù)該制劑特點，選擇適當(dāng)?shù)娜艹龆仍囼灮蛭锢砘瘜W(xué)試驗，選取具有中間特性的批號作為參比制劑。仿制制劑的試驗樣品，應(yīng)在大小、形狀、密度、釋放機理等特性上與原研制劑沒有明顯區(qū)別。對于試驗制劑生產(chǎn)規(guī)模、含量或效價的規(guī)定，與“A口服普通制劑與腸溶制劑”相同。試驗制劑的溶出行為必須與參比制劑一致。其一致性的判定遵循第3章，B.IV. 4.的規(guī)定。II生物等效性試驗1試驗方法可采用禁食后和餐后單次給藥的方式。如為餐后給藥，應(yīng)在20分鐘內(nèi)攝入高脂肪食

32、物（900kcal以下，且脂肪能量應(yīng)占總攝入量的 35以下），餐畢后10分鐘內(nèi)服用。禁食給藥易出現(xiàn)嚴(yán)重副作用的藥物，可采用“口服普通制劑與腸溶制劑”項下的低脂肪進食方式后再行給藥的辦法。其他各事項均參照“口服普通制劑與腸溶制劑”。2.評價方法1)等效性評價參數(shù)，生物學(xué)等效性的可接受區(qū)間及統(tǒng)計學(xué)解析參照“口服普通制劑與腸溶制劑”2)等效性判定 如果參比制劑與試驗制劑的生物學(xué)等效性評價參數(shù)的平均對數(shù)值之差的90%置信限在log(0.80)log(1.25)之間，則可判定兩者生物學(xué)等效。 上述判斷基準(zhǔn)不合適的情況下，如果試驗制劑與參比制劑的生物學(xué)等效性參數(shù)的平均對數(shù)值之差為log(0.90)log(

33、1.11)，且根據(jù)第三章，B.4的溶出試驗判定溶出行為相似，則可認(rèn)為生物學(xué)等效。但需要滿足正式試驗總受試者20人以上（一組10人），或者正式試驗與追加試驗總受試者30人以上。參考參數(shù)的評價參照“口服普通制劑與腸溶制劑”III藥效學(xué)試驗與臨床試驗當(dāng)BE試驗實施困難的時候，可采用藥效學(xué)試驗或臨床試驗來評價同等性。試驗的進行遵循“A.口服普通制劑與腸溶制劑”。IV溶出度試驗1樣品數(shù)量對于1個溶出度條件，各制劑均應(yīng)至少采用12個單位以上樣品。2試驗時間pH1.2溶出介質(zhì)2小時；其他各pH值介質(zhì)24小時。參比制劑的平均溶出率達到80%以上時，試驗即可結(jié)束。3試驗條件按照以下條件進行：裝置：槳法、轉(zhuǎn)籃法、

34、崩解試驗裝置中任選其一，但要詳細說明選擇理由。溶出介質(zhì)的體積、溫度以及配制法均同“A口服普通制劑與腸溶制劑”。裝置轉(zhuǎn)速(rpm)pH其他槳法501.23.05.0a)6.87.5a)水添加 1.0%(w/v)吐溫-80100200轉(zhuǎn)籃法100200崩解試驗30b)不加擋板30b)加擋板a)選擇依據(jù)：24小時內(nèi)，參比制劑平均溶出率達80以上的溶出介質(zhì)中，選取溶出速率最慢的介質(zhì)。24小時內(nèi)，參比制劑平均溶出率均達不到80時，選取溶出速率最快的介質(zhì)。b)指一分鐘上下往返次數(shù)。4溶出曲線相似性與同等性的判定所有溶出試驗只要滿足下列 1)中任何一個評判標(biāo)準(zhǔn)，即可判定兩者的溶出曲線具有“相似性”；但至少在

35、其中的一個溶出介質(zhì)中，參比制劑在規(guī)定的時間內(nèi)平均溶出率達80以上。所有溶出度試驗只要滿足下列 2)中的任何一個評判標(biāo)準(zhǔn)，即可判定兩者的溶出曲線具有“同等性”。另，如采用f2因子進行評價時，溶出曲線的取樣時間點詳見附件-1(2)。通過試驗證明溶出曲線“相似”或是“同等”，并不意味著兩者就生物等效。1)相似性a.參比制劑在規(guī)定時間內(nèi)平均溶出率達80%以上時，選取參比制劑平均溶出率分別為30、50和80附近三個時間點，參比制劑與試驗制劑平均溶出率的差均在±15%范圍內(nèi)；或f2因子大于42。b.參比制劑在規(guī)定時間內(nèi)平均溶出率達50%以上但未達到80%時，選取最終時間點和參比制劑在最終時間點的

36、平均溶出率為1/2時所對應(yīng)的時間點，兩者平均溶出率的差均在±12%范圍內(nèi)；或是f2因子大于46。c.參比制劑在規(guī)定時間內(nèi)平均溶出率達不到50%時，選取最終時間點和參比制劑在最終時間點的平均溶出率為1/2時所對應(yīng)的時間點，兩者平均溶出率的差均在±9%范圍內(nèi)；或是f2因子大于53。但是，規(guī)定試驗時間內(nèi)，參比制劑的平均溶出率低于10%時，只以規(guī)定試驗時間作為評價手段，兩者平均溶出率差在±9%范圍內(nèi)。2)同等性a.參比制劑在規(guī)定的時間內(nèi)平均溶出率達 80%以上時，選取參比制劑平均溶出率分別為30、50和 80附近三個時間點，參比制劑與試驗制劑平均溶出率的差均在±

37、10%范圍內(nèi)；或是f2因子大于50。b.參比制劑在規(guī)定時間內(nèi)平均溶出率達50%以上但未達到80%時，選取最終時間點和參比制劑在最終時間點的平均溶出率為1/2時所對應(yīng)的時間點，兩者平均溶出率的差均在±8%范圍內(nèi)；或是f2因子大于55。c.參比制劑在規(guī)定時間內(nèi)平均溶出率達不到 50%時，選取最終時間點和參比制劑在最終時間點的平均溶出率為1/2時所對應(yīng)的時間點，兩者平均溶出率的差均在±6%范圍內(nèi)；或是f2因子大于61。但是，規(guī)定試驗時間內(nèi)，參比制劑的平均溶出率低于10%時，只以規(guī)定試驗時間作為評價手段，兩者平均溶出率差在±6%范圍內(nèi)。V.生物等效性試驗結(jié)果記錄事項記錄仿

38、制制劑的比重、大小、形狀和釋放機理與原研制劑沒有顯著性差異的表述。其他事項均同“A口服普通制劑與腸溶制劑”。C非口服制劑關(guān)于局部皮膚用藥制劑，參照2006年11月24日藥食審發(fā)第號文“局部皮膚用藥的仿制藥生物等效性試驗指導(dǎo)原則”文件。其他非口服制劑，參照以下執(zhí)行。I參比制劑與試驗制劑原研制劑3批，根據(jù)該劑型特點，選取適當(dāng)溶出試驗或替代的物理化學(xué)試驗，選取具有中間特性的批號作為參比制劑。呈溶液狀態(tài)給藥的制劑，選取適當(dāng)?shù)呐栕鳛閰⒈戎苿┘纯?。試驗制劑的生產(chǎn)規(guī)模、主藥含量或效價，遵循口服制劑標(biāo)準(zhǔn)。II生物等效性試驗遵循“A口服普通制劑與腸溶制劑”規(guī)定。但生物等效性的判定，不能采用溶出度試驗或物理化學(xué)

39、常數(shù)的結(jié)果。III藥效學(xué)試驗及臨床試驗遵照口服制劑進行。對于藥效學(xué)試驗，應(yīng)盡可能地選用具有時間推移性的藥理學(xué)指標(biāo)。局部（如皮膚等）用藥制劑，例如止血劑、殺菌劑消毒劑、創(chuàng)傷治愈促進劑等，藥物無需通過皮膚角質(zhì)既可驗證其功效的，可選用適當(dāng)?shù)膭游镞M行試驗。外用殺菌制劑，可采用適當(dāng)?shù)捏w外試驗來進行。IV溶出度替代試驗及物理化學(xué)常數(shù)測定針對參比制劑和試驗制劑的比較，可根據(jù)制劑特性，選取適當(dāng)溶出試驗或替代的物理化學(xué)試驗。V.生物等效性試驗結(jié)果記錄事項遵循“A口服普通制劑與腸溶制劑”規(guī)定。D可豁免生物等效性試驗的制劑臨床使用時，水溶液的靜脈注射用制劑。附件1. f2因子計算公式與溶出度試驗取樣時間點的選擇(1

40、) f2因子計算公式：其中，Ti和Ri分別為各取樣時間點試驗制劑與參比制劑的平均溶出率，n為取樣時間點的個數(shù)。(2)溶出率比較時間點15-30分內(nèi)，參比制劑平均溶出率85%以上時15分，30分，45分30分鐘后，參比制劑在規(guī)定試驗時間內(nèi)，平均溶出率85%（緩釋制劑80%）以上時，參比制劑的平均溶出率在85%附近的時間，成為TaTa/4，2Ta/4，3Ta/4，Ta規(guī)定試驗時間內(nèi)，參比制劑的平均溶出率未達到85%（緩釋制劑80%）時，參比制劑的平均溶出率在85%附近的時間，成為TaTa/4，2Ta/4，3Ta/4，Ta附件2.溶出曲線的校正方法 通常將溶出率達標(biāo)示量的5%時所需的時間稱為“滯后時

41、間”。滯后時間可根據(jù)各自的溶出數(shù)據(jù)，采用內(nèi)差法求得。 參比制劑與試驗制劑的每條溶出曲線，扣除滯后時間后求得各自的平均溶出曲線，再進行溶出曲線相似性的比較。專心-專注-專業(yè)圖1 生物等效性試驗研究決策樹（a）口服固體普通制劑與腸溶制劑的生物等效性試驗圖1(c)NoYesYesYes兩制劑間平均溶出率有a類顯著性差別的溶出條件存在嗎? 2)選取胃酸缺乏者作為生物等效性試驗受試者 3,4)NoNo圖1(c)圖1(c)1) 堿性藥物時pH3.06.8。2) 腸溶制劑時、按“No”進行。3) 健康人不適宜作為受試者時，選用該藥物的適應(yīng)癥人群作為受試者。4) 存在遺傳多態(tài)性時，選用清除率快的受試者進行試驗

42、。選取該藥物的適應(yīng)癥人群作為生物等效性試驗受試者 3,4)在pH6.8 1)溶出介質(zhì)中,兩制劑間的平均溶出率存在b類顯著性差別嗎? 2)選取健康成年人作為生物等效性試驗受試者 3,4)該藥物的適應(yīng)癥是針對某一特定人群嗎?溶出試驗試驗制劑參比制劑今后工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)?；?/10生產(chǎn)規(guī)模3批樣品溶出試驗原研制劑仿制制劑圖1 生物等效性試驗研究決策樹（b）緩控釋制劑生物等效性試驗NoNoYes原研制劑仿制制劑3批樣品溶出試驗今后工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模或其1/10生產(chǎn)規(guī)模參比制劑試驗制劑溶出試驗兩制劑間的溶出行為相似嗎？選取健康成年人作為生物等效性試驗受試者圖1(c)非生物等效性試驗對象Yes仿制制劑與原研制劑的大小、形狀、比重以及釋放機理存在a類顯