年產(chǎn)1億片卡托普利片劑生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)任務(wù)書

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上年產(chǎn)1億片卡托普利片劑生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)年產(chǎn)1億片卡托普利片劑(25mg/片)生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì) 班 級(jí): 組 員: 指導(dǎo)教師: 時(shí) 間:2013.12.27 1 目 錄 第一章 概述3 1.卡托普利片介紹3 第二章 工藝流程6 2.1 設(shè)計(jì)概述6 2.2 生產(chǎn)流程圖11 第三章 物料衡算11 3.1.物料衡算的基礎(chǔ)12 3.2.物料衡算的基準(zhǔn)12 3.3.物料衡算條件12 3.4物料衡算的范圍12 3.5.原輔料的物料衡算13 3.6.包裝材料的消耗15 第四章 設(shè)備選型15 4.1(工藝設(shè)備的設(shè)計(jì)與選型15 4.2 粉碎篩分設(shè)備16 4.3混合，制粒設(shè)備18 4.4整粒、總混

2、設(shè)備22 4.5壓片23 4.6包裝25第五章 車間布置簡述28 2 第一章 概 述 卡托普利片簡介 【通用名】卡托普利片、開博通 【英文名】Captopril Tablets 【化學(xué)名】1-,(2S)-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基,-L-脯氨酸 【結(jié) 構(gòu)】 OHOONSH【分子式】CHNOS 9153【分子量】217.29 【性 狀】本品為糖衣片，除去糖衣后顯白色或類白色。 【藥理毒理】 本品為競爭性血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，使血管緊張素?不能轉(zhuǎn)化為血管緊張素?，從而降低外周血管阻力，并通過抑制醛固酮分泌，減少水鈉潴留。本品還可通過干擾緩激肽的降解擴(kuò)張外周血管。對(duì)心力衰竭患者，本品也可降低

3、肺毛細(xì)血管楔壓及肺血管阻力，增加心輸出量及運(yùn)動(dòng)耐受時(shí)間。 【藥代動(dòng)力學(xué)】 本品口服后吸收迅速，吸收率在75%以上?？诜?5分鐘起效，1,1.5小時(shí)達(dá)血藥峰濃度。持續(xù)6,12小時(shí)。血循環(huán)中本品的25%,30%與蛋白結(jié)合。半衰期短于3小時(shí)，腎功能損害時(shí)會(huì)產(chǎn)生藥物潴留。降壓作用為進(jìn)行性，約數(shù)周達(dá)最大治療作用。在肝內(nèi)代謝為二硫化物等。本品經(jīng)腎臟排泄，約40%,50%以原形排出，其余為代謝物，可在血液透析時(shí)被清除。本品不能通過血腦屏障。本品可通過乳汁分泌，可以通過胎盤。 【適應(yīng)癥】 高血壓、心力衰竭。 3 【用法用量】 (1) 高血壓，口服一次12.5毫克(半片)，每日2,3次，按需要1,2周內(nèi)增至5

4、0 毫克 (2片)，每日2,3次，療效仍不滿意時(shí)可加用其他降壓藥。 (2) 心力衰竭，開始一次口服12.5毫克(半片)，每日2,3次，必要時(shí)逐漸增至50 毫克 (2片)，每日2,3次，若需進(jìn)一步加量，宜觀察療效，2周后再考慮;對(duì)近期大量服用利尿劑，處于低鈉/低血容量，而血壓正常或偏低的患者，初始劑量宜用6.25 毫克(1/4片)，每日3次，以后通過測試逐步增加至常用量。 【不良反應(yīng)】 (1)皮疹，可能伴有瘙癢和發(fā)熱，常發(fā)生于治療4周內(nèi)，呈斑丘疹或蕁麻疹，減量、停藥或給抗組胺藥后消失，7%,10%伴嗜酸性細(xì)胞增多或抗核抗體陽性。 (2)心悸，心動(dòng)過速，胸痛。 (3)咳嗽。 (4)味覺遲鈍。 藥物

5、相互作用】 【(1)與利尿藥同用使降壓作用增強(qiáng)，但應(yīng)避免引起嚴(yán)重低血壓，故原用利尿藥 者宜停藥或減量。本品開始用小劑量，逐漸調(diào)整劑量。 (2)與其他擴(kuò)血管藥同用可能致低血壓，如擬合用，應(yīng)從小劑量開始。 (3)與潴鉀藥物如螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、阿米洛利同用可能引起血鉀過高。 (4)與內(nèi)源性前列腺素合成抑制劑如吲哚美辛同用，將使本品降壓作用減弱。(5)與其他降壓藥合用，降壓作用加強(qiáng);與影響交感神經(jīng)活性的藥物(神經(jīng)節(jié) 阻滯劑或腎上腺能神經(jīng)阻滯劑)以及阻滯劑合用都會(huì)引起降壓作用加強(qiáng)，應(yīng)予警惕。 (6)與鋰劑聯(lián)合，可能使血清鋰水平升高而出現(xiàn)毒性。 【藥物過量】逾量可致低血壓，應(yīng)立即停藥，并擴(kuò)容以糾正，在成人

6、還可用血液透析清除。 【檢查】應(yīng)符合片劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(附錄? A)。 【含量測定】取本品50片(25mg)，糖衣片除去糖衣后，精密稱 定，研細(xì)，精密4 稱取適量(約相當(dāng)于卡托普利0.45g )，置250ml 碘瓶中，精密加水 100ml ，振搖30分鐘，使卡托普利溶解，濾過，棄去初濾液，精密量取續(xù)濾液50ml，照 卡托普利項(xiàng)下的方法，自“加稀硫酸10ml”起，依法測定。每1ml 的碘酸鉀滴定液(0.01667mol/L)相當(dāng)于21.73mg 的C9H15NO3S 。 【發(fā)展進(jìn)程】卡托普利是于1975年由美國施貴寶公司的三名研究院開發(fā)的，由1976年2月申請(qǐng)專利保護(hù)，并于1977年獲得批準(zhǔn)

7、。1981年6月獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)認(rèn)證。1996年2月施貴寶公司對(duì)它的專利權(quán)到期。 卡托普利是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑ACEI的代表藥物，也是第一個(gè)可以口服的ACEI。近來，有研究發(fā)現(xiàn)卡托普利合并坎地沙坦用于治療慢性心力衰竭可取得較好的療效，隨之，發(fā)現(xiàn)越來越多的藥物和卡托普利聯(lián)合用藥可增強(qiáng)兩者藥效。可見，盡管近年來ACEI，鈣離子通道阻滯劑，血管緊張素II受體拮抗劑等各類抗高血壓藥層出不窮，卡托普利仍在高血壓的臨床治療中扮演著重要的角色。 5 第二章 工藝流程說明 一、片劑生產(chǎn)工藝 1、片劑的定義 片劑是藥物與輔料均勻混合后壓制而成的片狀制劑。片劑以口服普通片為主，也有含片、舌

8、下片、口腔貼片、咀嚼片、分散片、泡騰片、陰道片、速釋或緩釋或控釋片與腸溶片等。凡具有不適的臭和味、刺激性、易潮解或遇光易變質(zhì)的藥物，制成片劑后可包糖衣或薄膜衣。對(duì)一些遇胃液易破壞、刺激胃粘膜或需要在腸內(nèi)釋放的藥物，制成片劑后應(yīng)包腸溶衣。為適應(yīng)陰道局部用的需要，可制成陰道用片劑。有些藥物也可根據(jù)需要制成泡騰片。 本品為白色或類白色片式為糖衣片，除去糖衣后顯白色或類白色。 2、片劑的生產(chǎn)工藝流程 2.1 制備工藝流程 1 . 根據(jù)配方原料特性查閱有關(guān)文獻(xiàn)資料，或進(jìn)行必要的實(shí)驗(yàn)研究工作。 2 . 采購原料、來料驗(yàn)收(化驗(yàn)報(bào)告、數(shù)量、裝量、包裝、質(zhì)量)。 3 . 所制備劑型、工藝的選擇。 4 . 領(lǐng)料

9、、挑選、過篩、粉碎、稱量。 5 . 提取(輔料選用)、干燥、純化濃縮。 6 . 混合制粒(壓片:干法、濕法、直壓)。 7 . 整粒、總混(顆粒取樣化驗(yàn)含量、水分，檢查色澤均勻度)。 8 . 壓片(檢查硬度、裝量、片重差異、含量、標(biāo)示量、崩解度)。 9 . 挑選、包衣(檢查外觀光潔度、裂片)。 10. 包裝(檢查成品外觀、數(shù)量、質(zhì)量)。 11. 入庫。 2.2 劑型的選擇 1 . 藥物必須制成適宜的劑型，才能用于臨床。若劑型選擇不當(dāng)，處方工藝設(shè)計(jì)不合理，不僅影響產(chǎn)品的理化特性(如外觀、溶出度、穩(wěn)定性)，而且可6 能降低生物利用度與臨床療效。因此，正確選擇劑型，設(shè)計(jì)合理的處方與工藝，滿足不同給藥途

10、徑的需要，提高產(chǎn)品質(zhì)量，此項(xiàng)工作在新藥研究與開發(fā)中占有十分重要的地位。 2 . 劑型選擇的依據(jù):?根據(jù)臨床需要;?根據(jù)用藥對(duì)象;?根據(jù)藥材有效成分的理化性質(zhì);?根據(jù)口服用量選擇。 3 . 劑型選擇的重要性:?關(guān)系臨床療效;?關(guān)系有效成分的吸收多少與快慢;?關(guān)系藥物本身的穩(wěn)定性;?關(guān)系生產(chǎn)成本、經(jīng)濟(jì)效益。 3、卡托普利片劑生產(chǎn)各主要工藝工段的選擇與設(shè)計(jì)如下: 領(lǐng)料:按生產(chǎn)指令從原輔料倉庫中領(lǐng)取卡托普利原粉-，淀粉，糖粉，純化水，硬脂酸鎂等，經(jīng)物凈脫包裝進(jìn)入原輔料暫存間。 稱量:原輔料按工藝要求過100目篩，在稱量間稱取備用。 粉碎:粉碎主要是借助機(jī)械力將固體物料微粉的操作過程。起粉碎作用的機(jī)械力

11、有沖擊力(impact)，壓縮力(compression)，研磨力(attrition 或rubbing)和剪切力(cutting 或 shear)。在藥品的生產(chǎn)過程中，原輔料一般均需粉碎，使物料具有一定的粒度，以滿足制劑生產(chǎn)的需要。 粉碎可減小粒徑，增加比表面積，這對(duì)于制劑加工操作和制劑質(zhì)量有重要的意義，粉碎是藥物制劑工程的一個(gè)重要單元操作。?它有助于增加難溶性藥物的溶出度，提高吸收和生物利用度，從而提高療效。?有助于改善藥物的流動(dòng)性，促進(jìn)制劑中各成分的混合均勻，便于加工制成多種分計(jì)量劑型。?有助于提高制劑質(zhì)量。?有利于藥材中有效成分的提取。粉碎的方法有單獨(dú)粉碎與混合粉碎，干法粉碎與濕法粉碎

12、，低溫粉碎，閉塞粉碎與自由粉碎，開路粉碎與閉路粉碎之份。 本次設(shè)計(jì)中輔料(淀粉、糖粉、純化水、硬脂酸鎂)采用混合粉碎，可使粉碎與混合操作同時(shí)進(jìn)行，混合粉碎還可提高粉碎效果。主藥卡托普利采用單獨(dú)粉碎。 粉碎器械類型很多，依據(jù)粉碎原理，有機(jī)械式和氣流式粉碎機(jī)(超細(xì)粉)之分，可根據(jù)對(duì)粉碎產(chǎn)物的粒度要求和其他目的選擇適宜的粉碎機(jī)。本次設(shè)計(jì)中可7 采用萬能粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎。 篩分:篩分是將不同粒度的混合物料按粒度大小進(jìn)行分離的操作。篩分法是借助篩網(wǎng)將物料進(jìn)行分離的方法。篩分法操作簡單，經(jīng)濟(jì)而且分級(jí)精度較高，是在醫(yī)藥工業(yè)中應(yīng)用最廣泛的分級(jí)操作之一。 篩分的目的是為了獲得有較均勻粒度的物料。這對(duì)藥品質(zhì)量以及制

13、劑生產(chǎn)的順利進(jìn)行都有重要的意義。篩分的藥篩按制作方法分沖眼篩、編織篩兩種，因?yàn)樗婕霸o料硬度都不大，本次設(shè)計(jì)中選擇旋振篩。 混合:混合就是把兩種以上組分的物質(zhì)均勻混合的操作?；旌喜僮饕院烤鶆蛞恢聻槟康?。混合過程是以細(xì)微粉體為主要對(duì)象，具有粒度小，密度小，附著性、凝聚性、飛散性強(qiáng)等特點(diǎn)?；旌辖Y(jié)果影響制劑的外觀質(zhì)量及內(nèi)在質(zhì)量。合理的混合操作是保證制劑產(chǎn)品質(zhì)量的重要措施之一。 混合的機(jī)理有三種: 對(duì)流混合 :在機(jī)械轉(zhuǎn)動(dòng)下固體粒子群體產(chǎn)生大幅度位移時(shí)進(jìn)行的總體混合。 剪切混合 :由于粒子群內(nèi)部力的作用結(jié)果，在不同組分的區(qū)域間發(fā)生剪切作用而產(chǎn)生滑動(dòng)面，破壞粒子群的凝聚狀態(tài)而進(jìn)行的局部混合。 擴(kuò)散混合

14、 :相鄰粒子間產(chǎn)生無規(guī)則運(yùn)動(dòng)時(shí)相互交換位置而進(jìn)行的局部混合。 混合的影響因素有:a)物料的粉體性質(zhì)的影響。b) 設(shè)備類型的影響。c) 操作條件的影響。 混合度是混合過程中物料混合程度的指標(biāo)。本次設(shè)計(jì)中主要采用三維混合機(jī)。 制粒:制粒是把粉末、熔融液、水溶液等狀態(tài)下的物料經(jīng)加工制成具有一定形狀與大小粒狀物的操作，它片劑生產(chǎn)中主要的流程之一，制粒作為粒子的加工過程，幾乎與所有的固體制劑有關(guān)。壓片前一般應(yīng)將原輔料混合均勻并制成顆粒，目的是?保證片劑各組分處于均勻混合狀態(tài);?制成密度均一的顆粒，使有良好的流動(dòng)性，以保證片劑的重量差異符合要求;?合理組方，使顆粒具有良好的壓縮成型性，可以壓成有足夠強(qiáng)度的

15、片劑等。本次設(shè)計(jì)中采用濕法制粒機(jī)，混合制粒在混合制粒間進(jìn)行制粒，取卡托普利原粉、巰甲丙脯酸，淀粉，糖粉，純化水，硬8 脂酸鎂加入混合制粒機(jī)中，蓋嚴(yán)，混合30分鐘。 干燥:干燥是利用熱能使物料中的濕分(水分或其他溶劑)汽化，并利用氣流或真空帶走汽化濕分而獲得干燥產(chǎn)品的操作。干燥除去的濕分多數(shù)為水，一般用空氣作為帶走濕分的氣流。用于物料干燥的加熱方式有:熱傳導(dǎo)，對(duì)流，熱輻射，介電等，而對(duì)流加熱干燥是制藥過程中應(yīng)用最普遍的一種，簡稱對(duì)流干燥。 本次設(shè)計(jì)中采用GFG系列沸騰干燥機(jī)，干燥在干燥間進(jìn)行干燥，將上述濕顆粒用高效沸騰干燥機(jī)干燥，溫度60,70?，時(shí)間約35分鐘，水分?5,，操作時(shí)應(yīng)隨時(shí)觀察有無

16、結(jié)料現(xiàn)象，干燥成干顆粒時(shí)放涼后，稱重。裝入潔凈干燥的容器中，貼上物料標(biāo)志卡，轉(zhuǎn)中間站。 整粒，總混:制粒過程中制成的濕顆粒由于含有水分和粘性成分，在干燥過程中發(fā)生粘結(jié)成團(tuán)，造成干顆粒的粒徑過大，影響顆粒的流動(dòng)性，從而影響壓片的質(zhì)量，因此要通過整粒設(shè)備使干顆粒形成粗細(xì)比較均勻且易于流動(dòng)的藥物顆粒。整粒要求顆粒過12目鋼絲篩。 本次設(shè)計(jì)中將上述干顆粒轉(zhuǎn)入整粒總混間，過20目篩網(wǎng)整粒，將整粒過后的物料及過100目篩的硬脂酸鎂，加入三維混合機(jī)內(nèi)混合30分鐘后，然后裝入襯有潔凈塑料袋容器中，檢驗(yàn)，密封稱重，并貼上物料標(biāo)記卡，送中間站。 壓片:一般干燥過的顆粒需經(jīng)過處理，顆粒在箱式干燥器干燥過程中有相互粘

17、接而接塊現(xiàn)象時(shí)，需經(jīng)搖擺式制粒機(jī)用適宜的篩網(wǎng)過篩;用流化床干燥的顆粒一般無粘連成塊的現(xiàn)象。根據(jù)需要，在干燥的顆粒中加入崩解劑、潤滑劑、助流劑等混合均勻，可用V型混合設(shè)備。計(jì)算片重即可壓片。片重計(jì)算方法多采用測定并求得顆粒與有關(guān)輔料混合物中的主要含量后，再求的片劑的理論片重，即片重=每片主藥含量/顆?；旌衔镏兄魉幍陌俜趾?壓片是用壓片機(jī)將物料與適宜輔料壓制加工成片狀制劑的過程。壓片機(jī)直接影響到制品的質(zhì)和量，其結(jié)構(gòu)類型很多，但其工藝過程及原理都近似。壓片的方法一般有制粒壓片和粉末直接壓片兩種。 片劑的形狀由沖模決定。上，下沖的工作端面形成片劑的表面形態(tài)，模圈孔的大小即為藥片的大小。按沖模的結(jié)構(gòu)形

18、狀可劃分為圓形，異形(包括多邊形和9 曲線形)。 本次設(shè)計(jì)中，采用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)，壓片在壓片間進(jìn)行壓片，從中間站領(lǐng)取檢驗(yàn)合格的干混合物，壓片。壓片前先試壓，檢查平均片重、外觀、硬度及崩解度，合格后，方能正式開機(jī)，開機(jī)后，每隔15分鐘檢查一次片重，并做好記錄，試壓中的不合格片，做廢品處理。壓好的素片放在潔凈干燥的容器中，稱重，掛上物料標(biāo)志卡，送中間站。沖模大小8.5?，轉(zhuǎn)速35,40轉(zhuǎn)/分、壓力22,27KN，素片外觀光潔平滑無雜點(diǎn)，邊緣整齊，無缺角，硬度?30N、素片理論片重為0.0650.070g/片，重量差異為+5,以內(nèi)，片厚為3.5,4?、崩解時(shí)限為10分鐘。 包衣、打光: 在包衣間進(jìn)行包

19、糖衣，操作程序:隔離層?粉衣層?有色糖衣層?打光。 將蔗糖、滑石粉及食用色素及明膠等包衣輔料，配制成包衣液，以增重50,包糖衣，用蠟打光拋光后，移入晾片間，以托盤均勻攤鋪，晾片12小時(shí)。將晾片過后的藥片用雙層無毒塑料袋盛裝，置潔凈不銹鋼桶中，掛上狀態(tài)標(biāo)示，入中間站存放，請(qǐng)驗(yàn)。 包裝:包裝是片劑生產(chǎn)中最后一道工序，是產(chǎn)品的重要組成部分，包括內(nèi)包裝、中包裝、外包裝、說明書等。片劑一般均應(yīng)密封包裝，以防潮、隔絕空氣等以防止變質(zhì)和保證衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)合格;某些對(duì)光敏感的藥片，應(yīng)采用避光容器。一般分為多劑量包裝和單劑量包裝。本設(shè)計(jì)采用單劑量包裝。包裝成品可有多種形狀，本設(shè)計(jì)采用泡罩式包裝。是用優(yōu)質(zhì)鋁箔為背景材料

20、，背面上可印上藥品名稱、用法、用量等。用聚氯乙烯制成泡罩，將片密封于泡罩內(nèi)。單劑量包裝方式較好，它不因在應(yīng)用時(shí)啟開包裝而對(duì)剩余藥片產(chǎn)生影響，并可防止片與片之間的摩擦與碰撞等。 (1)內(nèi)包裝、外包裝 內(nèi)包裝采用鋁塑包裝，外包裝采用紙盒及紙箱。 內(nèi)包裝 備瓶:根據(jù)批包裝指令從包材庫領(lǐng)取卡托普利片聚乙烯瓶、蓋，核對(duì)品名、數(shù)量、檢驗(yàn)報(bào)告書，檢查包裝情況，脫去外包經(jīng)物送入固體制劑車間內(nèi)包材暫存間，掛上狀態(tài)標(biāo)志卡，備用。 10 內(nèi)包裝(包裝規(guī)格:25mg/片):在包裝間將已檢驗(yàn)合格的糖衣片進(jìn)行分裝操作。包裝規(guī)格為12片/板。 外包裝，按外包裝SOP進(jìn)行外包裝。 首先確認(rèn)包裝材料的名稱、數(shù)量、規(guī)格、類型、及

21、物料代碼，確認(rèn)外包間清場符合要求，設(shè)備完好。將小盒、標(biāo)簽在打碼機(jī)上進(jìn)行打碼(產(chǎn)品批號(hào)、生產(chǎn)日期和有效期至)，批號(hào)印制清晰且位置正確;打印品經(jīng)QA現(xiàn)場監(jiān)控員確認(rèn)后方可大量印制。包裝規(guī)格為2板 /小盒,1000小盒/箱。 (2)標(biāo)簽、說明書 根據(jù)藥品管理法的規(guī)定:藥品包裝必須按照規(guī)定貼有標(biāo)簽并附有說明書。標(biāo)簽或者說明書上必須注明藥品的品名、規(guī)格、生產(chǎn)企業(yè)、批準(zhǔn)文號(hào)、產(chǎn)品批號(hào)、主要成分、適應(yīng)癥、用法、用量、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)。 標(biāo)簽應(yīng)色調(diào)鮮明，字跡清晰，易于辨別，防止混淆。 說明書應(yīng)印有藥品的主要成分、藥理作用、毒副反應(yīng)等。 貼簽:標(biāo)簽位置統(tǒng)一、端正、逢中，傾斜度?3mm。 裝小盒:將封好的水

22、泡眼包裝好的藥兩板、一張說明書，以統(tǒng)一的方式裝入小盒(說明書繞瓶放入紙盒)，并封口。 裝箱:將裝盒后的藥品1000盒方向一致、整齊的裝入紙箱內(nèi)，并放入裝箱單一張。最后用封口膠封嚴(yán)箱口，每箱橫豎各捆包裝帶兩道，打包緊實(shí)牢固、整齊美觀。最后用封箱膠封嚴(yán)箱口并在外箱蓋上三期印章，QA復(fù)核。 將成品送至成品庫寄存并掛上待驗(yàn)標(biāo)志，檢驗(yàn)合格后辦理入庫手續(xù)。 生產(chǎn)過程的質(zhì)量監(jiān)控要點(diǎn)美觀。最后用封箱膠封嚴(yán)箱口并在外箱蓋上三期印章，QA復(fù)核。 工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生: 1、預(yù)處理、配料、制粒、整粒、總混、顆粒內(nèi)包裝在D級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)完成;裝在一般生產(chǎn)區(qū)內(nèi)進(jìn)行。 每個(gè)工序生產(chǎn)操作開始前應(yīng)檢查: 生產(chǎn)場所是否符合清潔衛(wèi)生要

23、求，并已取得“清場合格證”。 設(shè)備狀況是否完好。 操作人員是否按規(guī)定著裝。 11 操作人員是否按規(guī)定程序進(jìn)入操作間。 潔凈區(qū)的溫濕度、壓差是否在規(guī)定范圍內(nèi)。 各種工具、容器是否已清潔、消毒。 生產(chǎn)操作過程中動(dòng)作要輕、準(zhǔn)、穩(wěn)，應(yīng)減少無關(guān)的動(dòng)作和交談。 操作過程中應(yīng)避免手與藥品直接接觸，確需接觸時(shí)應(yīng)戴潔凈的手套。 不同品種的產(chǎn)品生產(chǎn)不得在同一操作室內(nèi)同時(shí)進(jìn)行，同一品種不同批號(hào)的制劑生產(chǎn)同室操作時(shí)應(yīng)采取有效隔離措施。 生產(chǎn)操作結(jié)束后，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行清場管理制度和各項(xiàng)清潔規(guī)程，并經(jīng)QA檢查員檢查合格后簽發(fā)“清場合格證”。 2、廢水管理和處理: 生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的廢水經(jīng)處理符合國家排放標(biāo)準(zhǔn)后，從下水道排放。

24、生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的廢渣按三廢管理程序的規(guī)定轉(zhuǎn)至垃圾站傾倒。 生產(chǎn)中產(chǎn)生的廢氣經(jīng)處理符合國家排放標(biāo)準(zhǔn)后，排入大氣。 3、定性和定量的限度要求: 指標(biāo)名稱 法定標(biāo)準(zhǔn) 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 本品為白色或類白色片，或糖衣片或本品為糖衣片，除去包衣后顯性 狀 薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白白色或類白色。 色。 完整光潔，色澤均勻，有適宜的硬度完整光潔，色澤均勻，有適宜外 觀 和耐磨性。 的硬度和耐磨性。 12 (1)取本品的細(xì)粉適量(相當(dāng)(1)取本品的細(xì)粉適量(相當(dāng)于卡于卡托普利50mg)，加乙醇4ml托普利50mg)，加乙醇4ml振搖使卡振搖使卡托普利溶解，濾過，托普利溶解，濾過，濾液照卡托普利濾液照卡托普利項(xiàng)下

25、的鑒別項(xiàng)下的鑒別(1)項(xiàng)試驗(yàn)，顯相同的鑒 別 (1)項(xiàng)試驗(yàn)，顯相同的反應(yīng) 反應(yīng) (2)在含量測定項(xiàng)下記錄的色(2)在含量測定項(xiàng)下記錄的色譜圖譜圖中，供試品溶液主峰的保中，供試品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)與留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品溶液主峰的對(duì)照品溶液主峰的保留時(shí)間一致。 保留時(shí)間一致。 重量差異 ?5% ?4% 供試品溶液色譜圖中如有與對(duì)供試品溶液色譜圖中如有與對(duì)照品照品溶液相應(yīng)的卡托普利二硫卡托普利溶液相應(yīng)的卡托普利二硫化物色譜化物色譜峰，按外標(biāo)法以峰面二硫化物 峰，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，不得過積計(jì)算，不得過卡托普利標(biāo)示卡托普利標(biāo)示量的3.0%.。 量的3.0%.。 溶出度 ?標(biāo)示量的80% ?標(biāo)示量的90

26、% 含卡托普利(CHNOS)應(yīng)為標(biāo)示量含卡托普利(CHNOS)應(yīng)為標(biāo)含量測定 的90.0110.0% 示量的95.0105.0% 細(xì)菌數(shù) ?1000個(gè)/g ?500個(gè)/g 微生物 霉菌數(shù) ?100個(gè)/g ?50個(gè)/g 限度 檢查 大腸埃希菌 不得檢出 不得檢出 貯藏條件和注意事項(xiàng):遮光，密封保存。 有效期:24個(gè)月。 中間體(半成品)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 取樣方法:按取樣操作規(guī)程(SOP-QA-00-005)進(jìn)行。 13 定性和定量的限度要求: 顆粒 檢驗(yàn)項(xiàng)目 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 性狀 白色或類白色，有類似蒜的特臭，味咸。 。 粒度 應(yīng)能全部通過12目篩，細(xì)粉總量不得過12%。 水分 1.5%,2.0% 含量測定

27、含卡托普利應(yīng)為 98%, 99.5 %。 素片 檢驗(yàn)項(xiàng)目 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 性狀 本品為白色或類白色片。 外觀 完整光潔，色澤均勻，有適宜的硬度和耐磨性。 崩解時(shí)限 ?12分鐘 重量差異 ?4% 水分 1.5%,2.0% 貯藏條件和注意事項(xiàng):遮光、密閉、在潔凈區(qū)保存。 復(fù)驗(yàn)期:3個(gè)月。 二、片劑的生產(chǎn)工藝流程14 第三章 物 料 衡 算 物料衡算是所有工藝計(jì)算的基礎(chǔ)，通過物料衡算可以確定選用設(shè)備的容積、臺(tái)數(shù)、主要尺寸，同時(shí)可以進(jìn)行熱量衡算、管路尺寸計(jì)算等。 1、物料衡算的基礎(chǔ) 物質(zhì)的質(zhì)量守恒定律是物料衡算的基礎(chǔ)，即進(jìn)入一個(gè)系統(tǒng)的全部物料必等于離開系統(tǒng)的全部物料，再加上過程中的損失量和在系統(tǒng)中的積累量。

28、 ?G1=?G2+?G3+?G4 式中:?G1輸入物料量總和; ?G2輸出物料量總和; ?G3物料損失量總和; ?G4物料積累量總和。 當(dāng)系統(tǒng)內(nèi)部積累量為零時(shí)，上式可以寫為: ?G1=?G2+?G3 2、物料衡算的基準(zhǔn) (1)對(duì)于間歇式操作過程,常采用一批原料進(jìn)行計(jì)算; (2)對(duì)于連續(xù)式操作過程,可以采用單位時(shí)間產(chǎn)品數(shù)量或原料量為基準(zhǔn)進(jìn)行計(jì)算。物料消耗的結(jié)果應(yīng)列成原材料消耗定額和消耗量表，在計(jì)算時(shí)應(yīng)把原料、輔料及主要包裝材料一起算入。 3、物料衡算條件 年產(chǎn)量:1億片 一年按250個(gè)工作日計(jì)算，每天一個(gè)2班次，每班實(shí)際工作8小時(shí)。 4、處方 處方系指醫(yī)療和生產(chǎn)部門藥劑調(diào)制的一項(xiàng)重要書面文件，是

29、藥物制劑生產(chǎn)的基礎(chǔ)和依據(jù)。根據(jù)有關(guān)參考文獻(xiàn)進(jìn)行處方設(shè)計(jì)如下: 每20萬片投料量 規(guī)格:25mg 卡托普利 1.28kg 6.25mg 淀粉 3.08kg 15.00mg 15 糖粉 0.82kg 4.00mg 硬脂酸鎂 0.05kg 0.25mg 純化水 2.12kg - 5、物料衡算的范圍 在進(jìn)行物料衡算時(shí)，經(jīng)常會(huì)遇到比較復(fù)雜的計(jì)算。為了計(jì)算方便，一般要?jiǎng)澏ㄎ锪虾馑惴秶?。根?jù)衡算目的相和對(duì)象的不同，衡算范圍可以是一臺(tái)設(shè)備、一套裝置、一個(gè)工段、一個(gè)車間、一個(gè)工廠等。衡算范圍一旦劃定。即可視為一個(gè)獨(dú)立的體系。凡進(jìn)入體系的物料均為輸入項(xiàng)。離開體系的物料均為輸出項(xiàng)。本設(shè)計(jì)以一個(gè)工段為單位進(jìn)行計(jì)算。

30、6、原輔料的物料衡算 損耗:原輔料2% 鋁塑包裝材料1% 紙盒包裝材料0.5% 紙箱包裝材料0.05% 設(shè)所有原輔料的純度為99.5% 顆粒收得率98% 產(chǎn)品總收得率98% 根據(jù)卡托普利片的處方和損耗率確定車間所需物料如下: 每年的原輔料需求量: 每年原輔料需求量=總年量片數(shù)×每片含量?收率 每年原輔料需求量: 卡托普利的量:1*108*6.25/98%/99.5%=6.4095*108mg=641.00kg 糖粉的量:1*108*4/98%/99.5%=4.1021*108mg=410.20kg 淀粉的量:1*108*15/98%/99.5%=15.3830*108mg=1538.

31、30kg 硬脂酸鎂的量:1*108*0.25/98%/99.5%=0.2563*108mg=25.60kg 純化水的量:1*108/2*105*2.125=1062.50kg 每年損耗量: 卡托普利的量:64100kg*2%=12.82kg 糖粉的量:41020kg*2%=8.20kg 淀粉的量:kg*2%=30.77kg 硬脂酸鎂的量:2560kg*2%=0.512kg 16 每班次需求量、損耗量見物料一覽表 每班次損耗名稱 年用量 年損耗量 每班次用量 量 卡托普利(kg) 641.00 12.82 1.28 0.0256 糖粉(kg) 410.20 8.20 0.82 0.0164 淀粉

32、(kg) 1538.30 30.77 3.08 0.0615 硬脂酸鎂(kg) 25.60 0.512 0.05 0.0010 純化水(kg) 1062.50 - - - 每班次都應(yīng)嚴(yán)格按照該班次所需達(dá)到的產(chǎn)量生產(chǎn)，以保證后一班次的工作能夠順利進(jìn)行。 7、包裝材料的消耗 單劑量包裝主要分為泡罩式(亦稱水泡眼)包裝和窄條式包裝兩種形式，均將片劑單個(gè)包裝，使每個(gè)藥片均處于密封狀態(tài)，提高對(duì)產(chǎn)品的保護(hù)作用，也可杜絕交叉污染。 本次設(shè)計(jì)采用 (1)泡罩式包裝。 泡罩式包裝的底層材料(背襯材料)為無毒鋁箔與聚氯乙烯的復(fù)合薄膜，形成水泡眼的材料為硬質(zhì)PVC經(jīng)紅外加熱器后在成形滾筒上形成水泡眼，片劑進(jìn)入水泡眼

33、后，即可熱封成泡罩式的包裝。包裝規(guī)格為12片/板， 2板 /小盒 ， 1000盒/箱 (2)鋁塑包裝用量 鋁塑包裝涉及到的包裝材料包括:鋁箔與聚氯乙烯的復(fù)合薄膜、PVC塑料硬片。沖裁后藥板尺寸為55mm×76mm。 鋁箔與聚氯乙烯的復(fù)合薄膜及PVC塑料硬片年用量: 21*108/12*55*76/99%/106=35185m 2年損耗量:3.5185*104*1%=351.85m 17 (3)中包裝及外包裝用量 a)中包裝為小紙盒，則: 年用量:1*108/12/2/99.5,=4.1876*106個(gè) 年損耗:4.1876*106×0.5,=2.0938*104個(gè) b)外包

34、裝為紙箱，1000小盒/箱，則: 紙箱年用量:4.1876*106/99.95%/1000=4.190*103個(gè) 年損耗:4.190*103*0.05,=2.10個(gè) 每班次包材的用量與損耗量見包材消耗一覽表 包材消耗一覽表 名稱 年用量 年損耗量 每班次用量 每班次損耗量 2PVC、鋁箔(m) 35185 351.85 70.37 0.70 小紙盒(個(gè)) 4.1876*106 2.0938*104 8375 41.9 紙箱(個(gè)) 4.190*103 2.10 8.38 - 18 第四章 設(shè)備選型 1、粉碎設(shè)備 (1) 粉碎的目的、意義 有利于提高難溶性藥物的溶出度和生物利用度;有利于提高制劑質(zhì)

35、量，如提高藥物穩(wěn)定性; 有利于制劑中各成分的混合均勻等。 (2) 粉碎方式 粉碎的方式根據(jù)被粉碎物料的性質(zhì)、產(chǎn)品粒度的要求、粉碎設(shè)備的形式等不同條件有多種粉碎方式，即自由粉碎與閉塞粉碎;循環(huán)粉碎與開路粉碎;干法粉碎與濕法粉碎;低溫粉碎。 (3)粉碎機(jī) 粉碎機(jī)類型很多，根據(jù)對(duì)粉碎產(chǎn)物的粒度要求和其它目的選擇適宜的粉碎機(jī)。常用的典型粉碎機(jī)有球磨機(jī)、沖擊式粉碎機(jī)、流能磨。其中的沖擊式粉碎機(jī)對(duì)物料的作用力以沖擊力為主，適用于脆性、韌性物料以及中碎、細(xì)碎、超細(xì)碎等應(yīng)用廣泛，具有“萬能粉碎機(jī)”之稱。 本設(shè)計(jì)采用的即為萬能粉碎機(jī)。 先進(jìn)的工藝優(yōu)良的產(chǎn)品必須有精良的設(shè)備作保證，GMP也要求應(yīng)用符合其標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)備

36、。綜合考慮生產(chǎn)能力，功率消耗，參考設(shè)備價(jià)格及主要材質(zhì)，粉碎設(shè)備我們選用廣州賽豪有限公司的180型304不銹鋼萬能粉碎機(jī)，主要簡介如下。 主要用途: 適用于制藥、化工、食品等行業(yè)的物料粉碎之用,禁用于粉碎易燃、易爆炸的物品。 工作原理, 本機(jī)利用活動(dòng)齒盤和固定齒盤間的相對(duì)高速運(yùn)轉(zhuǎn),使被粉碎物經(jīng)齒盤沖擊、摩擦及物料彼此間碰撞而獲得粉碎。粉碎物可直接從磨腔中排出,經(jīng)出料口出來,19 一般的物料經(jīng)過粉碎后要經(jīng)過棉布袋來收集,粉碎后的物料收集在袋內(nèi),空氣則從布袋的細(xì)小孔眼出來,不會(huì)將細(xì)粉排出,從而起到不浪費(fèi),不污染的效果。粒度大小由更換不同目數(shù)的篩網(wǎng)決定。本機(jī)結(jié)構(gòu)簡潔、堅(jiān)固,運(yùn)轉(zhuǎn)平穩(wěn),粉碎物料快速、均勻

37、,效果良好。本機(jī)全為不銹鋼材料制作,機(jī)殼內(nèi)部,粉碎槽,所有齒槽經(jīng)精密機(jī)加工從而達(dá)到表面平滑,易于清理,改變了普通粉碎機(jī)內(nèi)壁粗糙、易積粉、難清理的現(xiàn)象,使食品、藥品、化工等生產(chǎn)更能符合國家標(biāo)準(zhǔn),達(dá)到GMP的衛(wèi)生要求。 技術(shù)參數(shù): 180型304不銹鋼萬能粉碎機(jī)技術(shù)參數(shù) 外形尺主軸轉(zhuǎn)生產(chǎn)能力電壓 粉碎細(xì)電機(jī)功寸,長×重量型號(hào) 速,kg/h, ,V, 度(目) 率(kw) 寬×高(kg) (r/min) mm, 480X 220/3810-120180 10-120 4200 2.2 520X 75 0 目 1040 20 【180型304不銹鋼萬能粉碎機(jī)】 2、篩分設(shè)備 因?yàn)榉?/p>

38、碎機(jī)的粉碎細(xì)度可通過篩網(wǎng)調(diào)節(jié)，所以，沒有必要使用專門的篩分設(shè)備，如使用，可選用河南省新鄉(xiāng)市鼎豐專業(yè)振動(dòng)機(jī)械有限公司XZS-800旋振篩，主要簡介如下: XZS-800旋振篩主要特點(diǎn): 1.體積小、重量輕、移動(dòng)方便、出料口方向可任意調(diào)整,粗、細(xì)料自動(dòng)排出,可自動(dòng)化或人工作業(yè)。 2 .篩分精度高、效率高,任何粉、粒、粘液類均可使用。 3.篩網(wǎng)不阻塞、粉末不飛揚(yáng)、篩分最細(xì)可達(dá)500目,28微米,過濾最細(xì)可達(dá)5微米。 4.獨(dú)特網(wǎng)架設(shè)計(jì),子母式,、篩網(wǎng)使用長久、換網(wǎng)方便、僅需35分鐘、操作簡單、清洗方便。 5.無機(jī)械動(dòng)作、保養(yǎng)簡易、可單層或多層使用、與物料接觸部位為用不銹鋼制作,醫(yī)藥用除外,。 XZS-

39、800旋振篩主要結(jié)構(gòu): 各種旋振篩,一般由篩蓋,通常設(shè)有進(jìn)料接口,、篩框,內(nèi)裝篩網(wǎng)組件,、驅(qū)21 動(dòng)裝置,通常為立式振動(dòng)電機(jī),、隔振裝置,一組支承彈簧,、底座等幾部分組成,其中,篩蓋與篩框?yàn)檎駝?dòng)部分,其它部分為非振動(dòng)部分,另外,底座兼有支承功用。篩框?yàn)樾窈Y的主要參振部分。篩框通常由板材卷焊而成,其上下端均有一承接圈,下內(nèi)部設(shè)有一法蘭圈,用于固定篩網(wǎng)組件等結(jié)構(gòu)。 工作原理,旋振篩起動(dòng)后,其動(dòng)力裝置即振動(dòng)電機(jī)上下兩端不同相位的偏心塊、由于高速放置作用而產(chǎn)生一復(fù)合慣性力,該慣性力強(qiáng)迫篩機(jī)振動(dòng)體作復(fù)旋運(yùn)動(dòng),篩框在振動(dòng)力的作用下連續(xù)作往復(fù)運(yùn)動(dòng),進(jìn)地而帶動(dòng)篩面作周期性振動(dòng),從而使篩面上的物料隨篩箱一同作

40、定向踴躍式運(yùn)動(dòng),其間,小于篩面孔徑的物料通過篩孔落到下層,成為篩下物,大于篩面孔徑的物料經(jīng)連續(xù)跳躍運(yùn)動(dòng)后從排料口排出,最終完成篩分工作。旋振篩振動(dòng)體的運(yùn)動(dòng)軌跡為一復(fù)雜的空間三維曲線,此曲線在水平面上的投影為圓形,在兩垂直面上的投影為兩相同的橢圓。 技術(shù)參數(shù), XZS-800旋振篩技術(shù)參數(shù) 有效篩最大入篩面規(guī)公稱直徑篩面直振次功率型號(hào) 面面積料力度格,目/,mm, 徑(mm) ,rpm, ,KW, 3,m, ,mm, 英寸, 400 800 720 0.4 <20 1500 0.55 2-325 22 【XZS-800旋振篩】 3、混合 混合是生產(chǎn)重要工序之一。大批量生產(chǎn)中的混合過程多采用

41、攪拌或容器的旋轉(zhuǎn)使物料進(jìn)行整體和局部移動(dòng)而達(dá)到混合的目的。固體的混合設(shè)備大致分為兩大類，即容器旋轉(zhuǎn)型和容器固定型。容器旋轉(zhuǎn)型混合機(jī)包括水平圓筒型混合機(jī)、V型混合機(jī)、雙錐型混合機(jī)，容器固定型混合機(jī)包括攪拌槽型混合機(jī)、錐型垂直螺旋混合機(jī)。 本次我們采用華聯(lián)藥機(jī)的CSD-400型三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)，具體如下。 適用于制藥,化工,食品,電子機(jī)械,礦冶,國防工業(yè)及科研單位的粉狀,顆粒狀的高均勻度混合, 該機(jī)的混合筒多方向運(yùn)動(dòng), 物料無離心力作用,無比重偏析及分層積聚現(xiàn)象,各部位有懸殊的重量比,混合率達(dá)99.9,以上,是目前最理想的混合設(shè)備。 技術(shù)參數(shù), CSD-400型三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī) 主軸轉(zhuǎn)最大裝最大裝外型

42、尺料筒容量速功率整體重型號(hào) 料容量料重量寸,L, ,R/MI,KW, 量,KG, (L) KG ,MM, N, csd-4400 340 200 >=10 4 2000* 1200 23 00 1900* 1850 【CSD-400型三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)】 【CSD-400型三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)】 4、制粒: 本次選擇浙江小倫機(jī)械有限公司GL-25型濕法制粒機(jī)，具體如下。 用途, GM系列濕法制粒機(jī),作為制藥行業(yè)內(nèi)固體制劑生產(chǎn)的重要工藝設(shè)備,對(duì)原輔料實(shí)現(xiàn)混合造粒,或者制作軟材用。采用PLC自動(dòng)控制系統(tǒng),設(shè)備與工藝符合當(dāng)前GMP與國家藥典要求。 特點(diǎn) 1. 錐柱體料缸結(jié)構(gòu),配合Z型攪拌槳,保障良好的混

43、合制粒效果,獲得良好的濕顆粒, 2. 設(shè)計(jì)選擇模塊化工作平臺(tái),靈活選擇在線濕法整粒機(jī),具有良好的工藝與工況適應(yīng)性, 3. 設(shè)計(jì)提供壓力噴射粘合劑注入方式,手動(dòng)粘合劑注入方式或者其他24 方式的粘合劑注入單元, 具有豐富的產(chǎn)品適應(yīng)性, 4. 提供制粒終點(diǎn)判定功能,具有很好的工藝重現(xiàn)性, 5. 設(shè)計(jì)提供自真空原輔料投料方式,降低勞動(dòng)強(qiáng)度,杜絕粉塵污染,避免交叉污染,很好的 滿足當(dāng)前GMP的潔凈生產(chǎn)要求, 6. 攪拌槳與制粒刀采用復(fù)合機(jī)械密封與氣密封形式,杜絕物料泄漏殘留,避免交叉污染,很 好的滿足當(dāng)前GMP的潔凈生產(chǎn)要求, 7. 攪拌槳與制粒刀采用變頻控制,速度可設(shè)定,客戶可靈活調(diào)節(jié)適應(yīng)多種生產(chǎn)工

44、藝的要求, 工作原理, 物料通過自真空,如選擇該投料方式,或者其他方式投料進(jìn)料倉,在攪拌槳的作用下被機(jī)械力流化,在料倉內(nèi)形成良好的運(yùn)動(dòng)軌跡,混合均勻,注入粘合劑,開啟制粒刀,物料通過粘合劑粘接形成橋架形成母粒,在機(jī)械能轉(zhuǎn)換作用下,逐漸長大形成符合要求的濕顆粒。 技術(shù)參數(shù), GL-25型濕法制粒機(jī) 攪拌速全容積工作容功率制粒刀速率制粒刀電機(jī)型號(hào) 度,L, 積(L) ,KW, (RPM) 功率,KW, (RPM) GL25 25 10-20 50-420 2.2 1000-2500 1.1 25 【GL-25型濕法制粒機(jī)】 5、干燥 本次選用的為常州恒誠富士特干燥設(shè)備有限公司的GFG-100系列高

45、效沸騰干燥機(jī)，具體如下: 工作原理 空氣經(jīng)加熱凈化后,由引風(fēng)機(jī)從下部導(dǎo)入,穿過料斗的孔網(wǎng)板。在工作室內(nèi),經(jīng)攪拌和負(fù)壓作用形成流態(tài)化,水份快速蒸發(fā)后隨著排氣帶走,物料快速干燥。 性能特點(diǎn) 流化床為圓形結(jié)構(gòu)避免死角。 料斗設(shè)置攪拌,避免潮濕物料團(tuán)聚及干燥時(shí)形成溝流。 采用翻傾卸粒,方便迅速徹底,亦可按要求設(shè)計(jì)自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)。 密封負(fù)壓操作,氣流經(jīng)過過濾。操作簡便,清洗方便。 干燥速度快,溫度勻稱,每批干燥時(shí)間一般在20-30分鐘,視物料而定。 適應(yīng)物料 機(jī)制螺桿擠壓顆粒、搖擺顆粒、濕法高速混合制粒顆粒。 26 醫(yī)藥、食品、飼料、化工等領(lǐng)域濕顆粒和粉狀物料干燥。 大顆粒、小塊狀、粘性塊粒狀物料。 魔芋等干燥時(shí)體積變化的物料。 技術(shù)參數(shù), GFG-100系