乙型肝炎與肝細(xì)胞癌

1、乙型肝炎與肝細(xì)胞癌倪鎏達(dá) 陳成偉早在1970年，就有肝細(xì)胞癌（HCC）發(fā)生與乙型肝炎病毒（HBV）慢性感染相關(guān)的報(bào)道1。隨后，在70年代至80年代期間報(bào)道在東亞和撒哈拉以南非洲地區(qū)HCC患者中80%以上乙肝表面抗原（HBsAg）血清學(xué)陽(yáng)性，而同期人口普查HBsAg陽(yáng)性率僅占10%15%；且HCC患者90%以上血清抗HBcAb陽(yáng)性，活動(dòng)性和曾經(jīng)HBV感染者的血清學(xué)證據(jù)與對(duì)照組相比更常見(jiàn)。1981年Beasley等報(bào)告了前瞻性配對(duì)研究的結(jié)果2，在22000名臺(tái)灣男性市政工人的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)那些HBsAg血清陽(yáng)性人群中HCC的發(fā)生率顯著增高，發(fā)生肝癌的相對(duì)危險(xiǎn)性是未感染者的63倍。流行病學(xué)HCC是最常見(jiàn)

2、的實(shí)體瘤之一，2002年資料顯示全球范圍內(nèi)估計(jì)HCC患者有62.5萬(wàn)例3，由于HCC有極高的的死亡率，因此其發(fā)病率幾乎與死亡率相等。HCC 80%以上發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家，男：女約為2.4：1。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)估計(jì)在2008年大約有1.8萬(wàn)的肝和肝內(nèi)膽管癌（主要是HCC）的患者死亡，主要為男性4。在1990年到2004年期間某些中心報(bào)告HCC死亡率增加約40%，而同期癌癥總體死亡率下降約18%。盡管大部分歸因于丙型肝炎，但與乙肝也有關(guān)聯(lián)，尤其是來(lái)自于乙肝流行地區(qū)的移民。 Beasley隊(duì)列研究已經(jīng)證實(shí)HBsAg陽(yáng)性人群HCC發(fā)病高危性，海門(mén)市的隊(duì)列研究也證實(shí)這一點(diǎn)5，包括1.1萬(wàn)HBsAg陽(yáng)性患者平均

3、隨訪8年，HBsAg陽(yáng)性人群HCC相關(guān)危險(xiǎn)性是HBsAg陰性人群18.8倍（男性）和33.2倍（女性）。有趣的是，在意大利對(duì)似乎健康的HBsAg攜帶者獻(xiàn)血員進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)29年的隨訪，發(fā)現(xiàn)HCC發(fā)生率僅為0.6%6；而同期對(duì)照隨訪的HBsAg陰性的獻(xiàn)血員HCC發(fā)生率0.6%無(wú)明顯差異，其原因尚不清楚，這可能與西方慢性乙型肝炎較輕微或不活動(dòng)有關(guān)，而且西方人群乙型肝炎通常在青少年或成人期通過(guò)性接觸而不是在嬰兒期通過(guò)垂直傳播而獲得，這些流行病學(xué)上的差異可以解釋HCC分布的差異。HCC的危險(xiǎn)因素已知HCC的危險(xiǎn)因素包括慢性病毒性肝炎、肝硬化、酒精性肝病和某些遺傳代謝性疾病如血色病和1抗胰蛋白酶缺失癥。在非洲

4、和東亞最主要的因素是乙肝（60%），而發(fā)達(dá)的西方國(guó)家乙肝相關(guān)的HCC僅約20%7。一份美國(guó)的13個(gè)肝病中心700例HCC患者回顧分析表明8，HBsAg陽(yáng)性占20.1%（包括抗HCV血清學(xué)陽(yáng)性的混合感染者），有趣的是在亞裔人群占55.1%，而白種人群僅占9.2%，而非裔美國(guó)人HBsAg血清陽(yáng)性者居中，這些發(fā)現(xiàn)說(shuō)明在美國(guó)HCC患者存在種族差異性。發(fā)病機(jī)理HBV引起HCC機(jī)理還不完全清楚，可能與HBV自身直接作用有關(guān) ，或通過(guò)HBV感染致炎癥、再生和伴有肝硬化的纖維化過(guò)程間接作用9。HBVDNA可整合到受感染的肝細(xì)胞內(nèi)基因的關(guān)鍵位置，如在 -視黃酸受體和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白A（在細(xì)胞生長(zhǎng)方面起重要作用）

5、基因內(nèi)；不過(guò)，HBVDNA整合位點(diǎn)是隨機(jī)的，且DNA 整合的長(zhǎng)度和成分也各不相同，DNA可能會(huì)重新安排、刪除或重復(fù)10，由此可見(jiàn)，肝癌的發(fā)生可能與DNA 自身整合關(guān)系不大。乙型肝炎X （ HBx蛋白）基因產(chǎn)物與肝癌發(fā)生有關(guān)，它是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)控各種細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)基因的激活劑11。HBx基因的表達(dá)也與激活的Ras - Raf分裂原活化蛋白激酶通路有關(guān)，是肝癌形成的一個(gè)重要通路。已發(fā)現(xiàn)HBx蛋白與p53相互作用 ，干擾其抑制腫瘤功能。另外，截短的乙肝病毒表面抗原基因產(chǎn)物可能引起肝癌，但機(jī)制尚不清楚。有幾個(gè)研究證實(shí)高HBVDNA血清水平與HCC發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)12-15。臺(tái)灣一項(xiàng)包括3653例HBsAg陽(yáng)

6、性患者長(zhǎng)期研究發(fā)現(xiàn)基線高HBVDNA水平（HBV DNA 10,000copies/mL，或2000 IU/mL）是肝癌發(fā)生的強(qiáng)預(yù)測(cè)指標(biāo)，且血清HBeAg、血清轉(zhuǎn)氨酶水平或肝硬化是肝癌高風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立因素。但這些隊(duì)列研究中缺乏血清HBVDNA持續(xù)高水平與血清HBV DNA水平不斷波動(dòng)變化的比較資料。HBV直接引起HCC證據(jù)的另一個(gè)線索是HCC高發(fā)生率與HBV基因型有關(guān)16。在亞洲人隊(duì)列研究中，HBV基因C型危險(xiǎn)性高于B型。這可能是因?yàn)楦腥净駽型的患者HBeAg存在時(shí)間較長(zhǎng)，且較高 HBVDNA 血清水平存在時(shí)間更長(zhǎng)。然而在其他人群中研究發(fā)現(xiàn)B基因型甚至F基因型與HCC有更加緊密關(guān)聯(lián)17。因此，H

7、BV基因型在肝癌發(fā)生過(guò)程中的地位仍有待進(jìn)一步闡明。盡管在年輕的肝癌患者中伴肝硬化率較低，但HBV相關(guān)肝癌可能間接地通過(guò)肝硬化發(fā)生的假設(shè)與大約有70HBV相關(guān)肝癌的臨床觀察結(jié)果相一致18。另外，HCC高發(fā)病率還與其他原因（酒精、HCV或代謝疾?。┮鸬母斡不嚓P(guān)。動(dòng)物模型HBV是一個(gè)嗜肝DNA病毒家庭的成員，其中包括一些嚙齒動(dòng)物和禽流感病毒，如土撥鼠肝炎病毒（WHV） 、地松鼠肝炎病毒和鴨乙型肝炎病毒（DHBV）19。所有這些病毒可能會(huì)導(dǎo)致慢性感染，但只有WHV始終與肝癌的發(fā)生有關(guān)。源自土撥鼠WHV實(shí)驗(yàn)感染的資料提示，幾乎所有的慢性感染動(dòng)物將大約生活3至4年后將發(fā)生肝癌，而從未受到感染的動(dòng)物，則

8、沒(méi)有發(fā)現(xiàn)癌癥20。土撥鼠和慢性嗜肝DNA病毒感染鴨之間的肝癌風(fēng)險(xiǎn)差異，可能歸咎于DHBV缺乏HBx基因或類(lèi)似的模擬。這為 HBx基因產(chǎn)物在肝癌發(fā)生中的作用進(jìn)一步提供佐證。HCC的篩查和監(jiān)測(cè)在HBV慢性感染人群中HCC監(jiān)測(cè)程序已經(jīng)建立，這是發(fā)現(xiàn)早期HCC的一種手段，早期HCC有更多的治療方法可供選擇。阿拉斯加HBsAg陽(yáng)性者監(jiān)測(cè)程序至今已經(jīng)存在了幾十年，此計(jì)劃的經(jīng)驗(yàn)表明， 肝癌可以在早期階段常規(guī)發(fā)現(xiàn)，與無(wú)監(jiān)視前相比這明顯改善了患者生存21，22。2005年美國(guó)肝病聯(lián)合會(huì)已就此頒布臨床實(shí)踐指南23。建議對(duì)那些活動(dòng)性肝病或年齡長(zhǎng)者或有HCC家族史的HBsAg陽(yáng)性患者建議定期監(jiān)測(cè)，每612個(gè)月定期B超

9、檢查。預(yù)防預(yù)防HBV相關(guān)的肝癌已取得長(zhǎng)足的進(jìn)步，特別是通過(guò)實(shí)施大規(guī)模的乙肝疫苗接種計(jì)劃后。目前，許多國(guó)家已普遍采用嬰兒接種疫苗，特別是肝癌高發(fā)地區(qū)。臺(tái)灣地區(qū)是最佳范例之一，在20世紀(jì)80年代中期嬰兒普遍接種疫苗，在兒童和嬰兒已明顯減少乙肝病毒表面抗原陽(yáng)性率，從1984年近10降至1994年的1.3 24，25。與乙型肝炎下降相一致的是兒童HCC發(fā)病率顯著下降，在兒童HCC中許多與HBV相關(guān)，在20世紀(jì)80年代初即采用疫苗前兒童肝癌（年齡介于6至14歲）的發(fā)生率為0.7/10萬(wàn)，而1996年至1999年，下降至0.19/10萬(wàn)。這些接種疫苗的兒童長(zhǎng)大成人后將繼續(xù)受到保護(hù)，免受乙型肝炎和肝癌的危險(xiǎn)

10、。在那些普遍嬰兒接種乙肝疫苗的其他國(guó)家和地區(qū)也有類(lèi)似的成功經(jīng)驗(yàn)。對(duì)欠發(fā)達(dá)國(guó)家全面落實(shí)普遍嬰兒乙型肝炎疫苗接種政策有一些障礙，這些包括乙肝疫苗的獲得、費(fèi)用、疫苗儲(chǔ)藏等問(wèn)題。預(yù)防HBV相關(guān)的HCC另一個(gè)措施是抗乙肝病毒治療。高HBV DNA水平者是肝癌高危人群。從近期調(diào)查結(jié)果可以看出成功地降低HBV DNA水平，可以降低肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。核苷類(lèi)似物治療慢性乙型肝炎提供了一種安全、有效的預(yù)防HCC手段。一項(xiàng)采用拉米夫定與安慰劑治療慢性乙型肝炎伴高血清HBVDNA患者隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)是迄今為止最大和最令人信服的研究26，研究終點(diǎn)包括Child-Pugh 評(píng)分增加、食道或胃底靜脈曲張破例出血和肝癌發(fā)生，結(jié)果表

11、明抗病毒治療可減少肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。盡管在研究過(guò)程中由于安慰劑接受者出現(xiàn)過(guò)多的嚴(yán)重結(jié)果，這項(xiàng)研究提前終止，但同期拉米夫定組肝癌發(fā)生率是3.9 ，而安慰劑組是7.4 ，兩組差異已有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ P 0.047 ）。將來(lái)研究方向在全球HBV感染是肝癌發(fā)生的最常見(jiàn)原因，HBV相關(guān)的肝癌在發(fā)展中國(guó)家最常見(jiàn)，尤其是在遠(yuǎn)東地區(qū)和撒哈拉以南非洲地區(qū)。雖然乙肝病毒相關(guān)肝癌的發(fā)病機(jī)制仍然不清，但強(qiáng)有力的證據(jù)表明HBV本身是肝癌發(fā)生的一個(gè)直接原因?；A(chǔ)乙肝疫苗普遍接種計(jì)劃與HBV相關(guān)肝癌的發(fā)病率降低已明顯相關(guān)，人們已普遍認(rèn)為普遍嬰兒接種疫苗項(xiàng)目將有可能大幅降低未來(lái)肝癌的發(fā)病率。有足夠的證據(jù)顯示長(zhǎng)期采用核苷或核苷酸類(lèi)似物

12、抑制HBV復(fù)制可降低慢性乙型肝炎患者的HCC風(fēng)險(xiǎn)。在乙型肝炎和肝癌高發(fā)地區(qū)最重要的挑戰(zhàn)仍然是如何提高早期診斷手段，爭(zhēng)取早發(fā)現(xiàn)早治療。目前，HBV相關(guān)肝癌發(fā)現(xiàn)時(shí)往往是中晚期，此時(shí)外科手術(shù)切除和肝移植已不再可行。價(jià)廉、容易運(yùn)用，且無(wú)創(chuàng)性HCC生物標(biāo)志物對(duì)肝癌高危人群將有助于診斷。先進(jìn)的影像學(xué)能可靠地把小肝癌和再生結(jié)節(jié)（這在肝硬化患者中是常見(jiàn)）進(jìn)行區(qū)分，并與生物學(xué)標(biāo)志物互為補(bǔ)充進(jìn)行篩查。標(biāo)準(zhǔn)的癌癥化療方案對(duì)HCC是無(wú)效的，有效的HCC治療方法有待進(jìn)一步研究探索，非溶細(xì)胞方法正在研究中似乎很有希望。目前公認(rèn)的較好防治方法是普遍乙肝疫苗接種、再生結(jié)節(jié)鑒別和慢性乙型肝炎抗病毒治療，今后在防治HCC道路上任

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