磺胺藥物的合成

1、牡丹江師范學院化學化工學院綜合性實驗報告實驗課程 有機化學實驗 實驗項目 磺胺藥物的合成 專 業(yè) 應化 班 級 1201 學 號 2012024044 姓 名 張偉楠 指導教師 贠濤 實驗時間 2013年4月 實驗序號01實驗項目磺胺藥物的合成實驗時間2014年4月實驗室理工樓成員張偉楠一目的和要求1學習芳香族化合物硝化、還原、酰胺化、氯磺化等一系列反應的實驗通法。2掌握多步驟合成與分離、結構測定、性能檢測等手段，應用色譜、紅外光譜等現(xiàn)代測試儀器和技術，了解現(xiàn)代物理實驗方法的應用。3根據(jù)反應原理及有關數(shù)據(jù)，查閱中英文文獻，設計磺胺二實驗項目特點 百浪多息是一種紅色偶氮染料，1932年，在染羊毛

2、時，意外地發(fā)現(xiàn)它有抗菌活性。1933，德國的藥劑師Gerhard Domagk將百浪多息成功地治愈因葡萄球菌感染得敗血癥的男孩，這是世界上第一次用化學合成藥物治愈敗血癥的實例。進一步的研究表明百浪多息是一種在動物體內有效的抗菌物質，即注射到活的動物體內時才顯抗菌活性。在體外，即用實驗室培養(yǎng)生長的細菌作試驗時，百浪多息不顯藥物活性。后來發(fā)現(xiàn)百浪多息是在小腸內經代謝作用分解成磺胺，磺胺是百浪多息的活性組分，在體內抑制細菌的生長繁殖。這些發(fā)現(xiàn)引起了研究磺胺衍生物的極大興趣，化學合成的磺胺衍生物多達1000種以上，但僅有幾種顯示出抗菌活性，它們統(tǒng)稱為磺胺藥物，例如磺胺吡啶、磺胺噻唑、磺胺嘧啶、磺胺胍和

3、長效磺胺等。這些磺胺藥具有更強的抗菌活性，并且副作用和毒性明顯低于磺胺。今天，盡管許多因細菌感染的疾病都可以用抗菌素治療（青霉素、頭孢菌素、四環(huán)素、氨基葡萄糖苷和大環(huán)內脂等）。但磺胺在治療如瘧疾、肺結核、麻風病、腦膜炎、猩紅熱、鼠疫、呼吸道感染、腸內或尿路感染等疾病方面仍然有其廣泛的用途。三實驗原理以簡單的原料合成復雜的分子是有機合成的最重要的任務之一，也是有機合成最有活力的領域。在多步驟有機合成中，由于各步反應的產率低于理論產率，反應步驟一多，總產率必然受到累加的影響。鑒于多步驟反應對總產率的累加影響，人們一直在研究可獲得高產率的反應，并改進實驗技術以減少每一步的損失，這也是多步驟合成必須重

4、視的問題?；前匪幬锸呛前坊鶊F的合成抗菌藥的總稱，能抑制多數(shù)細菌和少數(shù)病毒的生長和繁殖，用于防治多種病菌感染?；前匪幬镌诒Ｕ先祟惿】捣矫姘l(fā)揮過重要作用，在抗生素問世后，雖然失去了先前作為普遍使用的抗菌劑的重要性，但在某些治療中仍然應用?；前匪幬锏囊话憬Y構為：磺胺醋酰的制備從苯和簡單的脂肪族化合物開始，其中包括許多中間體，這些中間體有的需要分離提純出來，有的不需要精制就可以直接用于下一步的合成。合成路線：硝基苯是一種重要的有機合成中間體，本身也是良好的溶劑，既可以溶解有機物，也可以溶解許多無機鹽（AlCl3、FeCl3等），有時也可以作為反應介質或重結晶的溶劑。本實驗通過硝化反應制備芳香族

5、硝基化合物。芳香烴的硝化較容易進行，在濃硫酸存在下與濃硝酸作用，烴的氫原子被硝基取代，生成相應的硝化物。需要指出，根據(jù)不同的硝化對象，硝化試劑也不止一種?？梢允褂脻庀跛岷蜐饬蛩岬幕旌纤?，也可以單獨使用硝酸或硝酸溶于冰醋酸及醋酸酐的溶液。選擇合適的硝化試劑和反應條件，主要根據(jù)硝化對象的反應活性、它在硝化介質中的溶解度及產物是否容易分離提純等因素。許多對氧化敏感的酚類化合物的硝化一般采用稀硝酸。硝化反應通常在較低的溫度下進行，在較高的溫度下，由于硝酸的氧化作用往往導致原料的損失。對于用混合酸難硝化的化合物，可以采用發(fā)煙硫酸（含60以上的三氧化硫）或發(fā)煙硝酸，如硝基苯可用發(fā)煙硝酸和濃硫酸的混合物轉化

6、為間二硝基苯。實驗室常用的芳香族硝基化合物還原的方法是在酸性溶液中用金屬進行化學還原。實驗室常用鐵鹽酸還原簡單的硝基化合物。鐵的缺點是反應時間較長，但成本低廉，酸的用量僅為理論量的140，如用醋酸代替鹽酸，還原時間能顯著縮短。芳胺的?；谟袡C合成中有著重要的作用。作為一種保護措施，一級和二級芳胺在合成中通常被轉化為它們的乙?；?，以降低芳胺對氧化反應的敏感性，使其不被反應試劑破壞；同時氨基經?；?，降低了氨基在親電取代反應（特別是鹵代反應）中的活化能力，使其由很強的第類定位基變?yōu)橹械葟姸鹊牡陬惗ㄎ换?，使反應由多元取代變?yōu)橛杏玫囊辉〈?；由于乙?；目臻g效應，往往選擇性地生成對位取代產物。在某些

7、情況下，?；梢员苊獍被c其它功能基或試劑（如RCOCl，SO2Cl，HNO2等）之間發(fā)生不必要的反應。在合成的最后步驟，氨基很容易通過酰胺在酸堿催化下水解被重新產生。芳胺可以用酰氯、酸酐或冰醋酸加熱來進行?；?，使用冰醋酸試劑易得，價格便宜，但需要較長的反應時間，適合于規(guī)模較大的制備。酸酐一般說來是比酰氯更好的?；瘎?，用游離胺與純乙酸酐進行酰化時，常常伴有二乙酰胺副產物生成。但如果在醋酸醋酸鈉的緩沖溶液中進行?；?，由于酸酐的水解速度比?；俣嚷芏?，可以得到高純度的單?；a物。但這一方法不適用于硝基苯胺和其它堿性很弱的芳胺的?；?。本實驗中采用冰醋酸作為乙?；噭┻M行反應。制得的乙酰苯胺用氯磺酸

8、進行氯磺化反應，產物不經提純直接用于胺解反應生成對乙酰氨基苯磺酰胺，最后在酸性條件下水解脫去乙?；?，得到對氨基苯磺酰胺（磺胺）。所得磺胺在堿性條件下，用乙酸酐進行?；磻?，得到磺胺醋酰鈉。再利用化合物在酸堿溶液中的溶解度差異，分離提純得到磺胺醋酰，最后在乙醇溶液中用NaOH成鹽。四儀器與試劑1主要試劑及產物的物理常數(shù)名稱性狀相對分子質量(M)相對密度熔點(mp/)沸點(bp/)溶解度冰醋酸無色的吸濕性液體，有刺激性氣味。60.051.049216.6117.9與水混溶，完全可溶于丙酮，甲苯，己烷；幾乎不溶于二硫化碳硝基苯無色或微黃色具苦杏仁味的油狀液體。123.111.2055.7210.9

9、難溶于水，易溶于乙醇、乙醚、苯和油。遇明火、高熱會燃燒、爆炸。與硝酸反應劇烈。苯胺無色或微黃色油狀液體，有強烈氣味。93.121.02-6.2184.4微溶于水，溶于乙醇、乙醚、苯。醋酐無色透明液體。有強烈的乙酸氣味。味酸。有吸濕性。102.091.080-73139溶于乙醇、乙醚、苯。乙酰苯胺白色有光澤片狀結晶或白色結晶粉末。135.16521.2190114.3304微溶于冷水，溶于熱水、甲醇、乙醇、乙醚、氯仿、丙酮、甘油和苯等，不溶于石油醚。氯磺酸無色或淡黃色的液體，具有辛辣氣味，在空氣中發(fā)煙，116.521.77-80151不溶于二硫化碳、四氯化碳，溶于氯仿、乙酸。對乙酰氨基苯磺酰氯白

10、色至灰色晶體。233.68-149-不溶于水，溶于苯、乙醚、丙酮、氯仿、二氯化乙烯。對氨基苯磺酰胺白色顆粒或粉末狀晶體。無臭。味微苦。172.22-165166-微溶于冷水、乙醇、甲醇、丙酮，易溶于沸水、甘油、鹽酸、氫氧化鉀及氫氧化鈉溶液，不溶于苯、氯仿、乙醚和石油醚。五實驗步驟及現(xiàn)象實驗步驟現(xiàn) 象注意事項苯胺的制備：在250mL的三口燒瓶中加入還原鐵粉20g，30mL水及2mL冰醋酸，裝上回流冷凝管、滴液漏斗。小心加熱至沸5分鐘。稍冷后慢慢滴加10.5mL硝基苯。邊滴加邊搖動反應瓶。滴完后，加熱回流半小時，并間歇搖動反應瓶，使反應完全。此時冷凝管回流液不再呈現(xiàn)硝基苯的黃色而呈乳白色油珠狀。冷

11、卻，將反應瓶改為水蒸氣蒸餾裝置，進行水蒸氣蒸餾，蒸至餾出液澄清為止。用食鹽飽和餾出液，分出有機層，水層用20mL乙醚分三次萃取，合并有機層和醚層，用粒狀氫氧化鈉干燥。粗產物濾入蒸餾瓶，收集180-185餾分。乙酰苯胺的制備：在250mL燒杯中，放入5ml濃鹽酸，5.6g（5.5ml，0.06mol）新鮮蒸餾過的苯胺，120ml水，搖勻。小火加熱至50，立即加入7.3mL冰醋酸20ml水溶液。再加入9g結晶醋酸鈉的20ml水溶液。在攪拌下，將反應液放入盛有50mL冷水的燒杯中，冷卻后析出晶體，抽濾并壓碎晶體，用冷水洗去酸液，粗產物用水重結晶。對乙酰氨基苯磺酰氯的制備：置4g乙酰苯胺于干燥的150

12、mL錐形瓶中，在火焰上游動加熱熔化乙酰苯胺，回蕩燒瓶的內容物，使之冷卻成鋪于瓶底上的一層乙酰苯胺固體。將錐形瓶置于冰浴中冷卻，立刻一次加入10mL氯磺酸，迅速裝上氣體吸收裝置。移去冰水浴，輕輕地回蕩錐形瓶中的反應物至乙酰苯胺溶解為止。待固體溶解后，將燒瓶置于溫水浴中加熱10min，使反應完全。反應瓶用冰水充分冷卻后，在通風廚中，在強烈的攪拌下，慢慢倒入盛有6.5g碎冰的燒杯中，用少量冷水洗滌錐形瓶，洗滌液倒入燒杯中，攪拌片刻，并將大塊固體壓碎。直到得一均勻的懸浮液。抽濾產品以少量冷水洗滌、壓干。立即進行下一步反應。對乙酰氨基苯磺酰胺的制備：將3g粗產物轉移到100 mL燒杯中，邊攪拌邊慢慢加入

13、15mL濃氨水，生成白色糊狀物，加完后，繼續(xù)攪拌10min，使反應完全。加入10mL水，緩慢加熱10min以除去過量的氨，進行下一步反應。將上述糊狀物轉入25mL三口燒瓶中，加入3mL濃鹽酸，用加熱回流半小時，冷卻后得澄清溶液。在攪拌下，小心地加入粉末狀碳酸氫鈉(4g)剛好呈堿性ph=3-4。在冰水浴中冷卻，抽濾，用少量冰水洗滌，壓干。粗產物用水重結晶（溶于10mL沸水中）。反應物加入后，不斷有氣泡冒出，鐵粉不斷消融。逐漸加入硝基苯后，溶液顏色變化為：灰色-土黃色-褐色-黑色，反應物由液體變?yōu)楣腆w黏在瓶壁上。進行水蒸汽蒸餾，圓底燒瓶不要加熱，緩慢蒸餾，有餾出物，微黃色，分液時，細心進行，分液要

14、慢。反應物混溶，無色透明，白色渾濁液（白色絮狀物）白色晶體溶解冷卻后鋪在錐形瓶底部，白色固體。加入氯磺酸后，大量氣體冒出，反應劇烈，放出大量熱。一段時間后，反應平緩，等到乙酰苯胺完全反應后，為微黃色粘稠狀液體，倒到冷水中，反應物變?yōu)榘咨z狀固體，有氣體放出，生成白色糊狀物。逐漸加熱后，反應物由渾濁液變?yōu)槌吻逡?，重結晶后，得到白色針狀結晶，（1）硝基化合物對人體有較大毒性，處理時要小心，避免觸及皮膚。如觸及，應立即用乙醇擦洗，再用肥皂及溫水洗滌。（2）硝化反應為放熱反應，若溫度高于60時，有較多二硝基苯生成，并且使苯逸出造成損失，必要時可用冷水冷卻燒瓶。（3）可以取一滴反應物，滴入飽和食鹽水中，

15、若油珠下沉則反應已經完全；反之，需延長加熱時間。（4）酸液的比重大于硝基苯，故酸液在下層；水洗滌時硝基苯在下層。（5）不可過分用力振蕩，否則產品乳化難以分層。硝基苯中夾雜的硝酸若不洗凈，最后蒸餾時硝酸將分解，產生二氧化氮，同時也增加了產生二硝基苯的可能性。（6）硝基化合物極易爆炸，最后蒸餾溫度不要超過210，千萬不可蒸干，以免殘留的二硝基苯在高溫下驟然分解而爆炸。（7）硝基苯和苯胺極毒，謹防與皮膚接觸或吸入蒸氣。若不慎觸及皮膚，應立即先用大量水沖洗，再用肥皂、溫水洗滌。（8）硝基還原反應是放熱反應，滴加過快會導致沖料。注意時時搖動反應瓶。（9）氣體吸收裝置的導氣管末端與接受器水面接近，但絕不能

16、插入水中，否則水倒吸后會與氯磺酸發(fā)生猛烈反應，造成爆炸事故?。?0）若要得到純產品，可在冰浴中冷卻，抽濾，干燥，將粗產物用水重結晶。純對乙酰氨基苯磺酰胺熔點為219220。（11）本實驗中，溶液PH值的調節(jié)是反應能否成功的關鍵，應小心注意，否則實驗會失敗或收率降低。六、粗產物純化流程 七、結果分析與討論1產品分析及產率計算（1）C6H5-NO2C6H5-NH2 理論產量：9.45g 1 : 1 實際產量：2.5g 產率：26.5%（2）C6H5-NH2C6H5-NHCOCH3 理論產量：7.98g 1 : 1 實際產量：4.4g 產率：55.1%（3）C6H5-NHCOCH3ClO3S-C6H

17、4-NHCOCH3 理論產量：8.31g 1 : 1 實際產量：6.5g 產率：78.2%（4）ClO3S-C6H5-NHCOCH3H2N-C6H4-SO2NH2 理論產量：2.07g 1 : 1 實際產量：0.25g 產率：12.7%2本實驗的成敗、關鍵環(huán)節(jié)及改進措施（1）在制備苯胺時，加入硝基苯的速度應該盡量慢，等待反應充分進行。（2）水蒸氣蒸餾時，不應該加熱反應的瓶，而且不要那么猛烈加熱，防止沖料。（3）在制備乙酰苯胺時，應該充分攪拌原料，混合均勻，不要加熱到太高溫。（4）如果顏色加深，不需要用活性炭吸收，只需要重結晶就行。（5）在制備對乙酰氨基苯磺酰氯時，加熱使其溶解，不需要鋪的太高，只要均勻分布，方便反應。（6）加入氯磺酸后，立即接通吸收裝置，防止產生的氯化氫氣體腐蝕。（7）在制備對氨基苯磺酰胺時，濃氨水的量要足夠，不過也不要加入太多。（8）加入濃鹽酸調節(jié)PH時，大約為3-4。八思考題（1）有機化合物必須具有什么性質，才能采用水蒸汽蒸餾提純？本實驗為何選擇水蒸汽蒸餾法把苯胺從反應混合物中分離出來？ 答：不容于水或難溶于水，在100之間有一定的蒸氣壓，易揮發(fā)，沸騰下不會與水發(fā)生反應。（2）如果最后制得的苯胺中含有硝基苯，應如何