生物高分子材料在醫(yī)藥領(lǐng)域其應(yīng)用

1、生物高分子材料在醫(yī)藥領(lǐng)域其應(yīng)用摘要：生物高分子材料的類型及其應(yīng)用, 以及今后可能的發(fā)展趨勢。關(guān)鍵詞：生物材料 , 高分子在功能高分子材料領(lǐng)域 , 生物醫(yī)用高分子材料可謂異軍突起 , 目前已成為發(fā)展最快的一個(gè)重要分支。簡單地說 , 所謂生物醫(yī)用高分子材料 ( Poly2meric bio - materials) 是指生理環(huán)境中使用的高分子材料1 , 它們中有的可以全部植入體內(nèi) , 有的也可以部分植入體內(nèi)而部分暴露在體外 , 或置于體外而通過某種方式作用于體內(nèi)組織。生物醫(yī)用高分子材料分合成和天然兩大類 , 本文主要討論合成醫(yī)用高分子材料。合成醫(yī)用高分子材料發(fā)展的第一階段始于 1937 年2 ,

2、其特點(diǎn)是所用高分子材料都是已有的現(xiàn)成材料 , 如用丙烯酸甲酯制造義齒的牙床。第二階段始于 1953 年 , 其標(biāo)志是醫(yī)用級(jí)有機(jī)硅橡膠的出現(xiàn) , 隨后又發(fā)展了聚羥基乙酸酯縫合線以及四種聚 (醚 - 氨) 酯心血管材料 , 從此進(jìn)入了以分子工程研究為基礎(chǔ)的發(fā)展時(shí)期。該階段的特點(diǎn)是在分子水平上對(duì)合成高分子的組成、配方和工藝進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計(jì) , 有目的地開發(fā)所需要的高分子材料。目前的研究焦點(diǎn)已經(jīng)從尋找替代生物組織的合成材料轉(zhuǎn)向研究一類具有主動(dòng)誘導(dǎo)、激發(fā)人體組織器官再生修復(fù)的新材料3 , 這標(biāo)志著生物醫(yī)用高分子材料的發(fā)展進(jìn)入了第三個(gè)階段。其特點(diǎn)是這種材料一般由活體組織和人工材料有機(jī)結(jié)合而成 , 在分子設(shè)計(jì)上

3、以促進(jìn)周圍組織細(xì)胞生長為預(yù)想功能 , 其關(guān)鍵在于誘使配合基和組織細(xì)胞表面的特殊位點(diǎn)發(fā)生作用以提高組織細(xì)胞的分裂和生長速度46 。下面 , 作者將對(duì)生物醫(yī)用高分子材料的一些主要類型進(jìn)行概述。1 種類和應(yīng)用111 與血液接觸的高分子材料與血液接觸的高分子材料是指用來制造人工血管、人工心臟血囊、人工心瓣膜、人工肺等的生物醫(yī)用材料 , 要求這種材料要有良好的抗凝血性、抗細(xì)菌粘附性 , 即在材料表面不產(chǎn)生血栓、不引起血小板變形 , 不發(fā)生以生物材料為中心的感染。此外 , 還要求它具有與人體血管相似的彈性和延展性以及良好的耐疲勞性等。人工血管用材料有尼龍、聚酯、聚四氟乙烯、聚丙烯及聚氨酯等。人工心臟材料多

4、用聚醚氨酯和硅橡膠等。人工肺則多用聚四氟乙烯、硅橡膠、超薄聚 (涂在多孔 PP 膜上) 、超薄乙基纖維 (涂在 PE 無紡布或多孔 PP 膜上)等材料。人工腎用材料除要求具備良好的血液相容性外 , 還要求材料具有足夠的濕態(tài)強(qiáng)度、有適宜的超濾滲透性等 , 可充當(dāng)這一使命的材料有乙酸纖維素、銅氨再生纖維素尼龍、聚砜及聚醚砜等。為提高人造器官的血液相容性 , 現(xiàn)階段的研究重點(diǎn)是對(duì)現(xiàn)有生物材料的表面進(jìn)行改性和修飾 , 方法有: 接枝親水性長側(cè)鏈; 引入生物活性物質(zhì)抑制血液與外源材料的相互作用; 使材料具有微相分離結(jié)構(gòu)以及在聚合物表面種植內(nèi)皮細(xì)胞等7 ,8 。112 組織工程用高分子材料組織工程學(xué)是近十

5、年來新興的一門交叉學(xué)科,它是應(yīng)用工程學(xué)和生命科學(xué)的原理和方法來了解正常和病理的哺乳類組織的結(jié)構(gòu) - 功能關(guān)系 , 以及研制生物代用品以恢復(fù)、維持或改善其功能的一門科學(xué)9 。細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)的日臻成熟和生物相容性材料的開發(fā)與研究 , 使得創(chuàng)造由活細(xì)胞和生物相容性材料組成的人造生物組織或器官成為可能。生物相容性材的開發(fā)是組織工程核心技術(shù)之一。組織工程中的生物材料主要發(fā)揮下列作用10 : (1)提供組織再生的支架或三維結(jié)構(gòu); (2) 調(diào)節(jié)細(xì)胞生理功能; (3) 免疫保護(hù)。當(dāng)完成自己的使命后 , 作為組織生長骨架的生物高分子材料則降解為無毒的小分子被機(jī)體吸收。作為這種材料使用的聚合物主要有聚乳酸 (

6、 PLA) 、聚羥基乙酸 ( PGA) 及其共聚物 ( PL GA) 等1114 。例如 , 中科院化學(xué)所石桂欣等應(yīng)用溶液澆鑄致孔劑浸出技術(shù)制備了一系列聚乳酸及不同組成的聚乳酸 羥基乙酸多孔細(xì)胞支架15 , 組織培養(yǎng)試驗(yàn)表明 , 軟骨細(xì)胞在支架上繁殖情況良好 , 3 周后已開始分泌細(xì)胞外基質(zhì)。1.13 藥用高分子材料與低分子藥物相比, 藥用高分子具有低毒、高效 、緩釋、長效、可定點(diǎn)釋放等優(yōu)點(diǎn)。作為藥用高分子必須具備下列條件: 1) 本身及其分解產(chǎn)物應(yīng)無毒 , 不會(huì)引起炎癥和組織變異反應(yīng) , 無致癌性; 2) 進(jìn)入血液系統(tǒng)的藥物不會(huì)引起血栓; 3) 具有水溶性 , 能在體內(nèi)水解為具有藥理活性的基

7、團(tuán);4) 能有效到達(dá)病灶處 , 并積累一定濃度; 5) 口服藥劑的高分子殘基能通過排泄系統(tǒng)排出體外; 對(duì)于導(dǎo)入方式進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的藥物 , 聚合物主鏈必須易降解 , 使之有可能排出體外或被人體吸收。根據(jù)藥用高分子結(jié)構(gòu)與制劑的形式 , 藥用高分子可分為三類: (1) 具有藥理活性的高分子藥物。它們本身具有藥理作用 , 斷鏈后即失去藥性 , 是真正意義上的高分子藥物。天然藥理活性高分子有激素、肝素、葡萄糖、酶制劑等。合成藥理活性高分子如聚乙烯吡咯烷酮和聚 4 - 乙烯吡啶 - N - 氧撐是較早研究的代用血漿。有些陽離子或陰離子聚合物也具有良好的藥理活性。例如主鏈型聚陽離子季銨鹽具有遮斷副交感神經(jīng)、

8、松馳骨骼筋作用 , 是治療痙攣性疾病的有效藥物; 陰離子聚合物二乙烯基醚與順丁烯二酐的吡喃共聚物是一種干擾素誘發(fā)劑 , 具有廣泛的生物活性 , 不僅能抑制各種病毒的繁殖 , 具有持久的抗腫瘤活性 , 而且還有良好的抗凝血性。(2) 低分子藥物的高分子化。低分子藥物在體內(nèi)新陳代謝速度快 , 半衰期短 , 體內(nèi)濃度降低快 , 從而影響療效 , 故需大劑量頻繁進(jìn)藥 , 而過高的藥劑濃度又會(huì)加重副作用 , 此外 , 低分子藥物也缺乏進(jìn)入人體部位的選擇性。將低分子藥物與高分子結(jié)合的方法有吸附 、共聚、嵌段和接枝等。第一個(gè)實(shí)現(xiàn)高分子化的藥物是青霉素 (1962 年) , 所用載體為聚乙烯胺 , 以后又有許

9、多的抗生素、心血管藥和酶抑制劑等實(shí)現(xiàn)了高分子化。(3) 藥用高分子微膠囊。將細(xì)微的藥粒用高分子膜包覆起來形成微小的膠囊是近年來生物醫(yī)藥工程的一場革命。藥物經(jīng)微膠囊化處理后可以達(dá)到下列目的: 延緩、控制釋放藥物 , 提高療效; 掩蔽藥物的毒性、刺激性和苦味等不良性質(zhì) , 減小對(duì)人體的刺激; 使藥物與空氣隔離 , 防止藥物在存放過程中的氧化、吸潮等不良反應(yīng) , 增加貯存的穩(wěn)定性。所用高分子材料有天然高分子 , 如骨膠、明膠 、海藻酸鈉、瓊脂等;半合成的高分子有纖維素衍生物等; 合成高分子有聚葡萄糖酸、聚乳酸及乳酸與氨基酸的共聚物等包覆方法有原位聚合法、界面聚合法、相分離法和溶液干燥法等。國內(nèi)有許多

10、單位在研究 , 如浙江大學(xué)的朱康杰等研究了聚電解質(zhì)、聚膦腈在藥物控釋中的應(yīng)用16 ,17 , 天津大學(xué)的常津等研究了聚原酸酯載藥毫微囊的合成及體外釋放機(jī)理等18 ,19 。1.14 醫(yī)藥包裝用高分子材料用于藥物包裝的高分子材料正逐年增加20 。包裝藥物的高分子材料大體上可分為軟、硬兩種類型。硬型材料如聚酯、聚苯乙烯、聚碳酸酯等 , 由于其強(qiáng)度高、透明性好、尺寸穩(wěn)定、氣密性好常用來代替玻璃容器和金屬容器 , 制造飲片和膠囊等固體制劑的包裝。新型聚酯聚萘二甲酸乙二醇酯除具有優(yōu)異的力學(xué)性能及阻隔性能外 , 還有較強(qiáng)的耐紫外線性 , 可用于口服液、糖漿等的熱封裝。軟型材料如聚乙烯、聚丙烯、聚偏氯乙烯及

11、乙烯 - 醋酸乙烯共聚物等, 常加工成復(fù)合薄膜, 主要用來包裝固體沖劑、片劑等藥物 。而半硬質(zhì)聚氯乙烯片材則被用作片劑、膠囊的鋁塑泡罩包裝的泡罩材料至于藥膏、洗劑、酊劑等外用藥液的包裝, 則用耐腐蝕性極強(qiáng)且綜合性能優(yōu)良的聚四氟乙烯來擔(dān)任。1.15 眼科用高分子材料隱形眼鏡是最常見的眼科用高分子材料制品。對(duì)這類材料的基本要求是: 具有優(yōu)良的光學(xué)性質(zhì) , 折光率與角膜相接近; 良好的潤濕性和透氧性; 生物惰性 , 即耐降解且不與接觸面發(fā)生化學(xué)反應(yīng); 有一定的力學(xué)強(qiáng)度 , 易于精加工及抗污漬沉淀等。常用的隱形眼鏡材料有聚甲基丙烯酸-羥乙酯 , 聚甲基丙烯酸- 羥乙酯 - N - 乙烯吡咯烷酮 , 聚

12、甲基丙烯酸- 羥乙酯 - 甲基丙烯酸戊酯 , 聚甲基丙烯酸甘油酯 - N - 乙烯吡咯烷酮等。浙江工業(yè)大學(xué)的鄔潤德等研究的聚鈦硅氧烷化合物 , 由于在聚合體系中加入了鈦烷氧化物交聯(lián)劑 ,使材料的致密性增加 , 減少了固化收縮 , 制備了一種優(yōu)良的隱形眼鏡材料21 。此外 , 發(fā)生病變的角膜和晶狀體也可用人工角膜和人工晶狀體替代。人工角膜可用硅橡膠聚甲基丙烯酸酯類或聚酯等薄膜制備。人工晶狀體的主體材料可用聚甲基丙烯酸酯類 , 其起固定作用的附加爪狀細(xì)枝可用甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸丁酯的共聚物或甲基丙烯酸環(huán)己酯和甲基丙烯酸丁酯的共聚物等。1.16 醫(yī)用粘合劑與縫合線生物醫(yī)用粘合劑是指將組織粘合起

13、來的組織粘合劑 , 它們除了應(yīng)具備一般軟組織植入物所應(yīng)有的條件外 , 還應(yīng)滿足下列要求: 在活體能承受的條件下固化 , 使組織粘合; 能迅速聚合而沒有過量的熱和毒副產(chǎn)物產(chǎn)生; 在創(chuàng)傷愈合時(shí)粘合劑可被吸收而不干擾正常的愈合過程。醫(yī)用粘合劑可粘合各種組織 , 例如可進(jìn)行牙齒粘合22 , 血管、組織、肌肉粘合 , 腦動(dòng)脈瘤表面補(bǔ)強(qiáng)、防止破裂粘合 , 及骨粘合23 ,24 等。常用的粘合劑有- 氰基丙烯酸烷基酯類 , 甲基丙烯酸甲酯 - 苯乙烯共聚物及亞甲基丙二酸甲基烯丙基酯等。手術(shù)用縫合線可分為非吸收型和可吸收型兩大類。非吸收類包括天然纖維 (如蠶絲、木棉、麻及馬毛等) 和合成纖維 (如 PET、P

14、A、PP、PE 單絲、PTFE及 PU 等) 。可吸收類包括天然高分子材料 (如羊腸線、骨膠原、纖維蛋白等) 和合成高分子材料 (如聚乙烯醇、聚羥乙基丁酸酯、聚乳酸、聚氨基酸及聚羥基乙酸等) 。其中 , 由聚乳酸和聚羥基乙酸或兩者的共聚物制成的縫合線因性能優(yōu)越而倍受關(guān)注2527 。這種縫合線強(qiáng)度可靠 , 對(duì)創(chuàng)口縫合能力強(qiáng) , 又可生物降解而被肌體吸收 , 是一種理想的醫(yī)用縫合線。1.17 醫(yī)療器件用高分子材料高分子材料制的醫(yī)療器件有一次性醫(yī)療用品注射器、輸液器、檢查器具、護(hù)理用具、麻醉及手術(shù)室用具等) 、血袋、尿袋及矯形材料等。一次性醫(yī)療用品多采用常見高分子材料如聚丙烯和聚 4甲基 - 1 -

15、 戊烯制造。血袋一般由軟 PVC 或LDPE制成。由 PU 制的繃帶固化速度快, 質(zhì)輕層薄, 不易使皮膚發(fā)炎, 可取代傳統(tǒng)的固定材料石膏用于骨折固定。硅橡膠、聚酯、聚四氟乙烯、聚酸酐及聚乙烯醇等都是性能良好的矯形材料2831 , 已廣泛用于假肢制造及整形外科等領(lǐng)域。2 展望據(jù)統(tǒng)計(jì), 世界上已用的醫(yī)用高分子材料有 90多個(gè)品種 , 1800 余種制品 , 醫(yī)用塑料年消售額達(dá)31億美元。西方國家醫(yī)用高分子材料的年增長率為 10 % 15 %3 。另據(jù)生物技術(shù)通報(bào)報(bào)道3239 , 現(xiàn)在美國商業(yè)化的生物技術(shù)是以醫(yī)藥品為主的。加拿大的生物技術(shù)的優(yōu)勢領(lǐng)域在醫(yī)療器材和制藥業(yè)。在歐洲 , 英國的生物技術(shù)市場達(dá)

16、到 36億歐洲貨幣單位。德國 1997 年投入生物技術(shù)研究與開發(fā)的總經(jīng)費(fèi)大約為 33 億馬克。生物技術(shù)是日本21 世紀(jì)創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)的主要技術(shù)領(lǐng)域之一。在“生物技術(shù)立國”的口號(hào)下 , 日本政府 5 年內(nèi)投資 2 萬億日元 , 其中生物降解材料和藥物生產(chǎn)商業(yè)化是其重點(diǎn)支持的領(lǐng)域。韓國制定了韓國生物技術(shù)2000綱要, 在實(shí)施綱要的 14 年期間 , 政府和企業(yè)將投資 200 億美元。我國從上世紀(jì) 50 年代就開展了人工器官的研究 , 經(jīng)過 50 多年的發(fā)展 , 已經(jīng)取得了很大的成就現(xiàn)有醫(yī)用高分子材料 60 多種 , 制品達(dá) 400 余種早在 1999 年 6 月 , 科技部生物領(lǐng)域?qū)＜医M就在南京和上海召

17、開了“生物芯片技術(shù)”和“組織工程技術(shù)”研討會(huì) , 會(huì)議決定啟動(dòng)這 2 個(gè)研究項(xiàng)目40 并作為該領(lǐng)域的重點(diǎn)課題。東南大學(xué)、清華大學(xué)華中農(nóng)業(yè)大學(xué)、上海第二醫(yī)科大學(xué)、第一軍醫(yī)大學(xué)和華東理工大學(xué)等單位承擔(dān)了這些課題 , 其某些研究成果已見報(bào)道。此外 , 中科院化學(xué)所、天津大學(xué)、中國科技大學(xué)、浙江大學(xué)、四川大學(xué)、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院等單位也分別在組織工程、藥物控釋等方面展開了研究工作 , 使我國醫(yī)用高分子材料的研究呈現(xiàn)出欣欣向榮的景象。生物技術(shù)將是 21 世紀(jì)最有前途的技術(shù) , 生醫(yī)用高分子材料將在其中扮演重要角色 , 其性能不斷提高 , 應(yīng)用領(lǐng)域也將進(jìn)一步拓寬。 本人認(rèn)今后的發(fā)展趨勢將主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)面:

18、（1） 醫(yī)用可生物降解高分子材料因其具有良好的生物降解性和生物相容性而受到高度重視 , 無論是作為緩釋藥物還是作為促進(jìn)組織生長的骨架材料 , 都將得到巨大的發(fā)展4144 。（2）復(fù)制具有人體各部天然組織的物理力學(xué)性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)的生物醫(yī)用材料 , 達(dá)到高分子的生物功能化和生物智能化42 ,45 , 是醫(yī)用高分子材料發(fā)展的重要方向。生物高分子的研究從以人工合成為主轉(zhuǎn)向生物材料的“軟合成”和“自組裝” 。此外 , 用生物技術(shù)合成高分子的反應(yīng)條件更溫和、產(chǎn)物的生物降解性能更好 , 因而具有誘人的前景。（3）人工代用器官在材料本體及表面結(jié)構(gòu)的有序化、復(fù)合化方面將取得長足進(jìn)步 , 以達(dá)到與生物體相似的結(jié)

19、構(gòu)和功能 , 其生物相容性將大大提高。（4）藥用高分子及醫(yī)藥包裝用高分子材料的應(yīng)用將繼續(xù)擴(kuò)大。由于醫(yī)用高分子材料的研究對(duì)探索人類生命的秘密 , 保障人體健康和促進(jìn)人類文明的發(fā)展都相當(dāng)重要 , 世界各國都十分重視并大力研究開發(fā) , 正形成新的高科技產(chǎn)業(yè) , 因此 , 繼續(xù)大力發(fā)展我國醫(yī)用高分子材料的研究和開發(fā)意義重大。參考文獻(xiàn)1 凌繩等編著. 聚合物材料, 北京: 中國輕工出版社, 2000 , 2042 王靜梅, 姚松年. 材料研究學(xué)報(bào), 2000 , 14 (4) : 3373 關(guān)鍵, 顧宜. 工程塑料應(yīng)用, 2001 , 29 (2) : 364Barenberg S A. Biomedi

20、cal Materials Research , 1991 , 24(3):5765 姚康德等. 功能材料, 1999 , 30 (1) : 16 姚康德等. 材料導(dǎo)報(bào), 2000 , 14 (10) : 87 何斌等. 功能高分子學(xué)報(bào), 1999 , 12 (3) : 3208 王傳華等. 中國生物醫(yī)藥工程學(xué)報(bào), 1999 , 18 (3)9崔福齋, 馮慶玲編著. 生物材料學(xué), 北京: 科學(xué)出版社1996 , 12610 胡顯文等. 生物技術(shù)通報(bào), 2000 (4) : 1511 Vainionpaa S , et al . Biomaterials , 1987 , 8 : 4612 To

21、rmala P , et al . Biomaterials , 1987 , 8 : 4213 Vion J M , et al . Macromolecules , 1986 , 19 : 182814 Fukuzaki H , et al . Polymer , 1990 , 31 : 200615 石桂欣等. 功能高分子學(xué)報(bào), 2001 , 14 (1)16 邱利焱, 朱康杰. 功能高分了學(xué)報(bào), 1999 , 12 (1) : 11517 舒曉正, 朱康杰. 功能高分子學(xué)報(bào), 1999 , 12 (4) : 49118 常津等. 中國生物醫(yī)藥工程學(xué)報(bào), 1999 , 18 (2)19 呂澤, 王身國. 功能高分子學(xué)報(bào), 1997 , 10 (3) : 42920 賈淑琴. 工程塑料應(yīng)用, 2000 , 28 (12) : 2221 鄔潤德,童筱莉.高分子材料科學(xué)與工程,1997 ,13 (1) :13122 牛光良等. 中國生物醫(yī)藥工程學(xué)報(bào), 1999 , 18 (2) : 21123 郭曉東等. 中國生物醫(yī)藥工程學(xué)報(bào), 2001 , 20 (3) : 20024 郭曉東等. 中國生物醫(yī)藥工程學(xué)報(bào), 2001 , 20 (1) : 2325 Omelczuk M O. McGinity J Pharm Res , 1992 ,