藥品生產(chǎn)監(jiān)督檢查缺陷整改指南

1、藥品生產(chǎn)監(jiān)督檢查缺陷整改指南（征求意見稿）一、適用范圍遼寧省內(nèi)藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)對遼寧省藥品監(jiān)督管理局實(shí)施許可檢查、常規(guī)檢查、有因檢查等監(jiān)督檢查過程中發(fā)現(xiàn)的缺陷所進(jìn)行的整改，適用本指南。藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)可根據(jù)缺陷及整改的實(shí)際情況，基于本指南提出的通用性要求，在整改過程中予以細(xì)化和完善。藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)對遼寧省藥品監(jiān)督管理局基于監(jiān)督檢查作出的風(fēng)險(xiǎn)提示或告誡，可參照本指南進(jìn)行整改。二、基本原則藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)在實(shí)施整改時(shí)，要按照風(fēng)險(xiǎn)管理原則，從監(jiān)督檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷入手，圍繞品種特性和控制要點(diǎn)，深入調(diào)查、全面分析缺陷產(chǎn)生的根本原因，科學(xué)評估

2、對藥品質(zhì)量的潛在影響，采取與之相適應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，制定有針對性的糾正預(yù)防措施，舉一反三進(jìn)行系統(tǒng)整改，并對糾正預(yù)防措施的實(shí)施結(jié)果和整改效果進(jìn)行審核評價(jià)。通過定期開展風(fēng)險(xiǎn)回顧，持續(xù)確認(rèn)糾正預(yù)防措施的有效性，實(shí)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)閉環(huán)，確保上市藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)在整改實(shí)施過程中，要注重不同缺陷之間的關(guān)聯(lián)性，強(qiáng)化組織協(xié)調(diào)和部門之間的溝通協(xié)作；要明確并落實(shí)調(diào)查分析、風(fēng)險(xiǎn)評估、風(fēng)險(xiǎn)控制、整改審核、整改效果評價(jià)、整改報(bào)告撰寫等各環(huán)節(jié)的整改責(zé)任，通過逐級審核層層把關(guān)，做到見人、見事、見責(zé)任、見措施、見成效，杜絕整改走過場、形式化、就事論事。三、整改要求（一）整改責(zé)任落實(shí)1.

3、法定代表人或主要負(fù)責(zé)人藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)的法定代表人或主要負(fù)責(zé)人，作為企業(yè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的最高管理者，要切實(shí)發(fā)揮領(lǐng)導(dǎo)作用，對缺陷整改全面負(fù)責(zé)；要做好缺陷整改的組織策劃，提供必要的人力資源和資金保障，確保質(zhì)量管理部門獨(dú)立行使監(jiān)督評價(jià)職責(zé)，嚴(yán)格要求缺陷相關(guān)部門密切溝通，高效落實(shí)質(zhì)量管理部門提出的整改要求，保證缺陷整改有效實(shí)施；要通過實(shí)施整改，系統(tǒng)地解決企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理當(dāng)中存在的實(shí)際問題，防范化解藥品安全風(fēng)險(xiǎn)。2.質(zhì)量負(fù)責(zé)人藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量負(fù)責(zé)人，要切實(shí)履行質(zhì)量管理職責(zé)，組織質(zhì)量管理部門根據(jù)缺陷整改需要參與各項(xiàng)缺陷的調(diào)查分析、風(fēng)險(xiǎn)評估、風(fēng)險(xiǎn)控制、整改審核、整

4、改效果評價(jià)等整改過程；要監(jiān)督缺陷整改責(zé)任部門按照計(jì)劃全面落實(shí)整改要求；要對缺陷整改責(zé)任部門的整改結(jié)論進(jìn)行評價(jià)，并提出改進(jìn)建議，確保采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施能夠有效防控風(fēng)險(xiǎn)；要組織質(zhì)量管理部門撰寫整改報(bào)告，并進(jìn)行審核批準(zhǔn)。3.缺陷整改責(zé)任部門藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)的缺陷整改相關(guān)責(zé)任部門，要主動(dòng)落實(shí)整改責(zé)任，認(rèn)真履行調(diào)查分析、風(fēng)險(xiǎn)評估、風(fēng)險(xiǎn)控制、整改實(shí)施、整改審核等職責(zé)，保證缺陷整改按照計(jì)劃推進(jìn)實(shí)施；要在缺陷整改過程中追根溯源開展調(diào)查評估，并主動(dòng)配合其他部門開展關(guān)聯(lián)性調(diào)查，深入分析缺陷成因及其關(guān)聯(lián)性因素，及時(shí)糾正預(yù)防系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)隱患，保證缺陷整改的質(zhì)量和效果。（二）缺陷整改要求1.調(diào)查分析藥品上

5、市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)要遵循科學(xué)、客觀的原則，結(jié)合企業(yè)組織機(jī)構(gòu)、產(chǎn)品質(zhì)量屬性和生產(chǎn)質(zhì)量管理要點(diǎn)等，以充分的研究驗(yàn)證和數(shù)據(jù)分析為依據(jù)，開展缺陷根本原因調(diào)查，排查缺陷成因及可能因素。2.風(fēng)險(xiǎn)評估藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)要基于人員管理、廠房設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、物料管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理等各環(huán)節(jié)的調(diào)查分析情況，結(jié)合品種特性、適應(yīng)癥、使用人群及市場銷售狀況等因素，綜合評估缺陷造成危害的嚴(yán)重性及危害發(fā)生的可能性，評估其對質(zhì)量管理體系某一環(huán)節(jié)、相關(guān)環(huán)節(jié)直至整個(gè)質(zhì)量管理體系的影響。3.風(fēng)險(xiǎn)控制（1）明確存在安全隱患的風(fēng)險(xiǎn)控制藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)要依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果，對識(shí)別出的法律法規(guī)符合性

6、風(fēng)險(xiǎn)，上市藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性風(fēng)險(xiǎn)，以及可能引發(fā)的輿情風(fēng)險(xiǎn)等，立即采取與風(fēng)險(xiǎn)級別相適應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施（如主動(dòng)召回、暫停銷售、暫停生產(chǎn)等），及時(shí)消除危害，將藥品安全風(fēng)險(xiǎn)降低至可控、可接受程度。（2）改進(jìn)生產(chǎn)質(zhì)量管理的風(fēng)險(xiǎn)控制藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)要依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果，根據(jù)缺陷成因及其潛在影響，制定實(shí)施糾正預(yù)防措施，及時(shí)有效地管控不同級別的風(fēng)險(xiǎn)，持續(xù)改進(jìn)質(zhì)量管理體系，提升生產(chǎn)質(zhì)量管理能力，防止同類缺陷再次發(fā)生。糾正預(yù)防措施要具有系統(tǒng)性、針對性、科學(xué)性和有效性。糾正措施藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施的糾正措施，要確保與缺陷成因及產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)的級別相適應(yīng)，按照整改時(shí)限要求推進(jìn)落實(shí)，

7、并對糾正措施的有效性進(jìn)行評估和確認(rèn)。預(yù)防措施為避免同類缺陷再次發(fā)生，藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)要合理制定預(yù)防措施并組織實(shí)施。同時(shí)，要制定風(fēng)險(xiǎn)回顧計(jì)劃，持續(xù)確認(rèn)糾正預(yù)防措施的有效性。4.整改審核缺陷整改完成后，缺陷整改責(zé)任部門負(fù)責(zé)人要對整改情況進(jìn)行審核，逐項(xiàng)形成整改結(jié)論。如在規(guī)定時(shí)限內(nèi)不能完成整改的，如驗(yàn)證、穩(wěn)定性考察、設(shè)備變更、車間改擴(kuò)建等，缺陷整改責(zé)任部門要制定切實(shí)可行的整改計(jì)劃。整改結(jié)論和整改計(jì)劃均應(yīng)履行審核批準(zhǔn)程序，整改計(jì)劃要明確跟進(jìn)落實(shí)的責(zé)任人。5.整改效果評價(jià)缺陷整改責(zé)任部門完成整改后，質(zhì)量管理部門要對整改措施的有效性逐項(xiàng)進(jìn)行評價(jià)。對于評價(jià)結(jié)果認(rèn)為整改措施不充分、整改結(jié)果不符合

8、預(yù)期的，應(yīng)要求相關(guān)責(zé)任部門采取進(jìn)一步的整改措施，直至整改落實(shí)到位。（三）整改報(bào)告撰寫質(zhì)量管理部門確認(rèn)所有缺陷均已整改到位后，組織撰寫整改報(bào)告。整改報(bào)告要確保內(nèi)容真實(shí)完整，表述清晰準(zhǔn)確，如實(shí)反映整改實(shí)施情況。整改報(bào)告應(yīng)至少包含缺陷描述、缺陷調(diào)查分析、風(fēng)險(xiǎn)評估、風(fēng)險(xiǎn)控制、整改審核、整改效果評價(jià)等內(nèi)容，針對缺陷成因及風(fēng)險(xiǎn)評估情況，逐項(xiàng)描述風(fēng)險(xiǎn)控制措施及實(shí)施結(jié)果，并注明具體的責(zé)任部門和責(zé)任人。質(zhì)量管理部門完成整改報(bào)告撰寫后，要履行審核批準(zhǔn)程序，提請質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)，并匯總?cè)毕菡倪^程中產(chǎn)生的文件、記錄等證明性材料，隨整改報(bào)告一并歸檔備查。（四）整改報(bào)告提交藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)向省藥品監(jiān)督管理

9、局駐地稽查處提交整改報(bào)告時(shí)，應(yīng)將監(jiān)督檢查判定為嚴(yán)重缺陷、主要缺陷以及涉及廠房設(shè)施、生產(chǎn)檢驗(yàn)條件變化和檢驗(yàn)檢測結(jié)果的缺陷的相關(guān)證明性材料隨整改報(bào)告一并報(bào)送，并保證其真實(shí)性和一致性。對于在規(guī)定時(shí)限內(nèi)不能完成整改的，藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)可將制定的整改計(jì)劃作為對應(yīng)缺陷的整改完成情況列入整改報(bào)告。在整改計(jì)劃完成后，藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照本指南要求形成補(bǔ)充整改報(bào)告，經(jīng)質(zhì)量負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后，報(bào)省藥品監(jiān)督管理局駐地稽查處。四、整改報(bào)告示例1.缺陷描述某企業(yè)成品審核放行規(guī)程規(guī)定由質(zhì)量受權(quán)人負(fù)責(zé)成品放行，但該文件及人員崗位職責(zé)中未明確界定各層級人員在成品審核放行中的具體工作職責(zé)、工作內(nèi)容及

10、工作要求?，F(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)，該企業(yè)在批號為20190803、20190804、20190805、20190901、20190902的A注射液的成品放行審核過程中，各級人員均未發(fā)現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)單雜I、單雜II的計(jì)算差錯(cuò)，成品放行審核過程失控。企業(yè)對臨時(shí)轉(zhuǎn)崗的檢驗(yàn)員B培訓(xùn)不到位，變更管理存在不足。上述批次A注射液的有關(guān)物質(zhì)檢查，采用自身對照法測定單雜I、單雜II及其他未知雜質(zhì)，相關(guān)檢驗(yàn)記錄顯示，檢驗(yàn)員B在有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果計(jì)算過程中，誤將單雜II的校正因子和峰面積用于單雜I的計(jì)算（單雜I、單雜II的校正因子和標(biāo)準(zhǔn)限值均不同），導(dǎo)致單雜I、單雜II的檢驗(yàn)結(jié)果錯(cuò)誤，上述產(chǎn)品已經(jīng)放行，其中批號為20190803、

11、20190804的A注射液已上市銷售。檢查組現(xiàn)場要求企業(yè)對已上市銷售批次產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)單雜I、單雜II進(jìn)行重新計(jì)算，確認(rèn)有關(guān)物質(zhì)單雜I、單雜II符合國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。檢查組要求企業(yè)在完成該項(xiàng)缺陷整改之前，暫停相關(guān)批次A注射液的放行和銷售。2.調(diào)查分析按照崗位職責(zé)，由質(zhì)量受權(quán)人、QA負(fù)責(zé)人、QC負(fù)責(zé)人組織對該項(xiàng)缺陷進(jìn)行調(diào)查和分析。*年*月*日，我公司組織召開調(diào)查分析會(huì)，質(zhì)量受權(quán)人、QA負(fù)責(zé)人、批記錄審核人員D、QC負(fù)責(zé)人、QC檢驗(yàn)員B、檢驗(yàn)復(fù)核人員C參會(huì)。參會(huì)人員對A注射液有關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)操作規(guī)程和成品檢驗(yàn)記錄進(jìn)行審核，單雜I、單雜II的計(jì)算使用同一計(jì)算公式，記錄中單雜I、單雜II的校正因子均以f標(biāo)示，

12、計(jì)算中存在混淆風(fēng)險(xiǎn)。檢驗(yàn)員B臨時(shí)由其他產(chǎn)品的檢驗(yàn)崗位調(diào)轉(zhuǎn)到A注射液的成品檢驗(yàn)崗位，崗前培訓(xùn)僅以檢驗(yàn)員B自學(xué)崗位操作規(guī)程的方式開展，人員變更情況未履行變更控制程序，且在成品審核放行記錄中未體現(xiàn)該項(xiàng)變更。檢驗(yàn)復(fù)核人員C缺少A注射液的檢驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)，后續(xù)批記錄審核人員對該項(xiàng)記錄未重點(diǎn)關(guān)注，導(dǎo)致成品放行審核層層失控。會(huì)議要求QC部門立即開展全面自查，QA批記錄審核人員參與并監(jiān)督實(shí)施。進(jìn)一步追查檢驗(yàn)員B臨時(shí)轉(zhuǎn)崗承擔(dān)A注射液檢驗(yàn)的相關(guān)成品檢驗(yàn)記錄，由具有A注射液檢驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的人員對檢驗(yàn)員B的成品檢驗(yàn)記錄進(jìn)行再次審核，確認(rèn)檢驗(yàn)結(jié)果是否符合國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。QC部門排查其他產(chǎn)品檢驗(yàn)崗位是否存在臨時(shí)變更檢驗(yàn)人員的情況，對相關(guān)

13、檢驗(yàn)記錄進(jìn)行再次審核。會(huì)議決定，在缺陷調(diào)查分析、風(fēng)險(xiǎn)評估期間，對A注射液及存在類似情況的產(chǎn)品暫停放行和銷售。缺陷調(diào)查及分析責(zé)任部門：質(zhì)量受權(quán)人、質(zhì)量保證部、質(zhì)量控制部。缺陷調(diào)查及分析責(zé)任人：質(zhì)量受權(quán)人、QA負(fù)責(zé)人、批記錄審核人員D、QC負(fù)責(zé)人、QC檢驗(yàn)員B、檢驗(yàn)復(fù)核人員C。缺陷整改責(zé)任部門：質(zhì)量受權(quán)人、質(zhì)量保證部、質(zhì)量控制部。缺陷整改責(zé)任人：質(zhì)量受權(quán)人、QA負(fù)責(zé)人、批記錄審核人員D、QC負(fù)責(zé)人、QC檢驗(yàn)員B、檢驗(yàn)復(fù)核人員C。3.風(fēng)險(xiǎn)評估*年*月*日，企業(yè)法定代表人或企業(yè)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人、QA負(fù)責(zé)人、批記錄審核人員D、QC負(fù)責(zé)人、QC檢驗(yàn)員B、檢驗(yàn)復(fù)核人員C及檢驗(yàn)記錄再審核人員參加

14、風(fēng)險(xiǎn)評估會(huì)。根據(jù)調(diào)查分析情況及檢驗(yàn)記錄再次審核結(jié)果，對相關(guān)已上市銷售的產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，分類提出風(fēng)險(xiǎn)控制及整改意見。經(jīng)再次審核，*批次A注射液檢驗(yàn)記錄存在計(jì)算錯(cuò)誤，其中*批次不符合國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，*批次接近國家標(biāo)準(zhǔn)限度。其他檢驗(yàn)人員變更及檢驗(yàn)記錄未發(fā)現(xiàn)存在計(jì)算錯(cuò)誤的情況。風(fēng)險(xiǎn)評估責(zé)任部門：質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人、質(zhì)量保證部、質(zhì)量控制部。風(fēng)險(xiǎn)評估責(zé)任人：企業(yè)法定代表人或企業(yè)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人、QA負(fù)責(zé)人、QC負(fù)責(zé)人、檢驗(yàn)記錄再審核人員。4.風(fēng)險(xiǎn)控制依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果，質(zhì)量保證部和質(zhì)量控制部制定相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，并按計(jì)劃組織實(shí)施。4.1 明確存在安全隱患的風(fēng)險(xiǎn)控制4.1.1 對再次審核結(jié)

15、果為不符合國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的已上市銷售產(chǎn)品立即啟動(dòng)主動(dòng)召回措施，追溯銷售流向信息，通知相關(guān)藥品經(jīng)營企業(yè)，暫停銷售相關(guān)批次產(chǎn)品。將尚未銷售的相關(guān)批次在庫產(chǎn)品調(diào)整為待驗(yàn)狀態(tài)，實(shí)施嚴(yán)格管控，暫停銷售，并將召回計(jì)劃和召回評估報(bào)告及時(shí)向省藥品監(jiān)督管理局駐地稽查處報(bào)告。4.1.2 對再次審核結(jié)果為接近國家標(biāo)準(zhǔn)限度的，按照檢驗(yàn)復(fù)核程序，重新對留樣樣品進(jìn)行復(fù)核檢驗(yàn)。經(jīng)過復(fù)核檢驗(yàn)，均符合國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，決定對相關(guān)批次產(chǎn)品進(jìn)行重點(diǎn)持續(xù)穩(wěn)定性考察。4.2 糾正措施4.2.1對再次審核結(jié)果為不符合國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定和接近國家標(biāo)準(zhǔn)限度的相關(guān)批次產(chǎn)品開展調(diào)查，重點(diǎn)從原料藥質(zhì)量、原料藥儲(chǔ)存條件、滅菌設(shè)備的運(yùn)行和維護(hù)保養(yǎng)、生產(chǎn)過程控制（

16、如生產(chǎn)時(shí)間是否超出驗(yàn)證范圍、配液溫度是否與工藝驗(yàn)證一致、最終滅菌溫度和時(shí)間是否發(fā)生偏離）等方面進(jìn)行排查分析，并將使用相同批次原料藥生產(chǎn)的其他批次A注射液以及同一時(shí)間周期使用相同滅菌設(shè)備進(jìn)行最終滅菌其他批次A注射液擴(kuò)大到調(diào)查范圍。經(jīng)調(diào)查，有關(guān)物質(zhì)不符合國家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的相關(guān)批次產(chǎn)品均使用設(shè)備編號為SZZZ02的滅菌器進(jìn)行的最終滅菌，且該設(shè)備曾在*月*日A注射液生產(chǎn)時(shí)發(fā)生一起偏差，該偏差發(fā)生后，設(shè)備部更換了該設(shè)備的溫度控制探頭，而上述批次產(chǎn)品的生產(chǎn)時(shí)間均為溫度控制探頭更換之前，具有明顯的關(guān)聯(lián)性。經(jīng)評估，該偏差未對其他批次A注射液的生產(chǎn)造成不利影響，相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)已得到有效控制。4.2.2 修訂了成品審核放行

17、規(guī)程，進(jìn)一步明確和細(xì)化了從事物料、中間產(chǎn)品、成品審核放行的各級人員的工作職責(zé)和審核內(nèi)容，規(guī)定了審核要求，強(qiáng)化相關(guān)人員的質(zhì)量責(zé)任意識(shí)，完善了審核放行管理程序。對于成品審核放行的相關(guān)人員和A注射液成品檢驗(yàn)相關(guān)人員進(jìn)行了崗位職責(zé)和崗位操作規(guī)程培訓(xùn)，并對培訓(xùn)效果進(jìn)行了評估。4.2.3 修訂了A注射液成品檢驗(yàn)記錄模板，以f1、f2表示單雜I、單雜II的校正因子，避免計(jì)算過程中發(fā)生差錯(cuò)，并對相關(guān)人員進(jìn)行了針對性培訓(xùn)，對培訓(xùn)效果進(jìn)行了評估。實(shí)施糾正措施的責(zé)任部門：質(zhì)量保證部、質(zhì)量控制部、生產(chǎn)部、物控部、設(shè)備部、銷售部。實(shí)施糾正措施的責(zé)任人：企業(yè)法定代表人或企業(yè)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人、*（質(zhì)量保證部）、*（質(zhì)量控制部）、*（生產(chǎn)部）、*（物控部）、*（設(shè)備部）、*（銷售部）。4.3 預(yù)防措施4.3.1 將崗位操作人員的調(diào)整納入變更管理，并將變更情況體現(xiàn)在審核放行記錄中。4.3.2 加強(qiáng)崗位操作人員調(diào)整的培訓(xùn)、考核管理，明確崗位操作人員的上崗資格。4.3.3 完善企業(yè)內(nèi)部自檢機(jī)制，細(xì)化自檢內(nèi)容及要求，以確保質(zhì)量管理體系有效運(yùn)行。實(shí)施預(yù)防措施的責(zé)任部門：質(zhì)量保證部、質(zhì)量控制部、生產(chǎn)部。實(shí)施預(yù)防措施的責(zé)任人：*（質(zhì)量保證部）、*（質(zhì)量控制部）、*（生產(chǎn)部）。5.整改審核各責(zé)任部門確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)控制措施已得到有效