左室射血分數(shù)正常的心力衰竭

1、左室射血分數(shù)正常的心力衰竭:日益突出的問題近年來，研究發(fā)現(xiàn),約45%以上的慢性心力衰竭患者左室射血分數(shù)相對正常，稱之為收縮功能尚存或舒張性心力衰竭（diastolic heart failure ，DHF)。由于缺乏有效的早期診斷方法以及經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實的治療手段，此類心衰成為日益突出的問題，為各國心臟病學(xué)者所重視，是目前心血管領(lǐng)域的研究熱點之一。2007年，歐洲心臟學(xué)會（ESC）將這類心衰改稱為左室射血分數(shù)正常的心力衰竭（Heart failure with normal LVEF，HFNEF），并發(fā)表了有關(guān)該疾病的專家共識。一，HFNEFDHF？臨床流行病學(xué)研究顯示: HFNEF常見于老年患

2、者, 以女性多見。與收縮性心力衰竭（SHF）相似, HFNEF的發(fā)病率和死亡率相當(dāng)高(1年死亡率>20%),且患病率在不斷攀升。其常見的基礎(chǔ)疾病為高血壓、糖尿病和/ 或冠心病。這些疾病常常伴有心肌肥厚、缺血，間質(zhì)纖維化,并進而導(dǎo)致心室舒張時間延長, 心肌僵硬度增加。因此，通常認為舒張功能異常是其中的主要原因, 并常常將左室射血分數(shù)正常的心衰稱之為DHF。事實上，由于心肌的收縮功能和舒張功能本身互為影響和依存，很難發(fā)現(xiàn)單純的舒張性心功能不全。即使是肥厚性心肌病，曾被認為是單純的舒張性心功能障礙的典型，但經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，盡管射血分數(shù)在正常范圍內(nèi)，也存在著亞臨床型的收縮功能異常?，F(xiàn)有的研究也

3、證實，DHF時收縮功能并非完全正常，而是收縮和舒張功能均有異常。因此，DHF的提法值得商榷，目前的趨勢是將心力衰竭分為左室射血分數(shù)下降的心力衰竭（Heart failure with reduced LVEF，HFREF)和左室射血分數(shù)正常的心力衰竭（HFNEF）兩大類。對于不伴LVEF降低的心衰,建議在臨床診斷及研究中稱之為HFNEF或左室射血功能尚存的心衰,而不稱為DHF。當(dāng)然，左室射血分數(shù)何謂正常，尚無統(tǒng)一標(biāo)準，一般以40%-50%為正常。盡管各種分類的定義存在一些差異，在現(xiàn)階段，大多數(shù)情況下，DHF和HFNEF可以通用。二，神經(jīng)激素和內(nèi)皮功能異常在HFNEF發(fā)病機制中的作用HFNEF或

4、稱DHF基本的病理生理改變?yōu)樾氖宜沙诋惓：?或心肌僵硬度增加、心肌肥厚等。舒張期心肌細胞內(nèi)Ca2+ 超負荷、肌絲收縮蛋白功能異常及細胞外基質(zhì)成分改變（間質(zhì)膠原重構(gòu)）可能是其中的主要原因。而神經(jīng)激素和內(nèi)皮功能異常無疑在其中起著重要的作用。已經(jīng)證實,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAS)長期激活可增加細胞外基質(zhì)中膠原纖維的含量和心肌僵硬度, 使心肌舒張功能下降。其機理可能是血管緊張素長期刺激使肌漿網(wǎng)ATP依賴性鈣泵活性降低,受磷蛋白磷酸化,鈣調(diào)蛋白表達下調(diào),從而使舒張期細胞內(nèi)Ca2+超負荷及重攝入肌漿網(wǎng)延遲, 同時血管緊張素長期刺激可使細胞外基質(zhì)中型膠原含量增加而型膠原減少,心肌順應(yīng)性降低。Ca2

5、+ 超負荷與DHF有著密切的關(guān)系。問題是Ca2+ 超負荷在什么情況下導(dǎo)致DHF，什么狀態(tài)下導(dǎo)致SHF，值得探討。三，HFNEF診斷：專家共識對于HFNEF或稱DHF的診斷，比較復(fù)雜，主要依靠臨床綜合判斷。過去主要采用多普勒超聲二尖瓣血流頻譜圖來檢測左室舒張功能，通過測定舒張早期峰值血流速度（E 峰）、舒張晚期峰值血流速度（A 峰）、舒張早期與晚期峰值血流速度之比（E/A）來進行判定。當(dāng)舒張功能受損時，舒張早期充盈受損，舒張晚期心房代償性收縮加強，E/A 比值呈相反的改變，即E/A<1。但是，當(dāng)病情進展、左室順應(yīng)性進一步下降時，左室充盈壓升高，導(dǎo)致左房代償性收縮增強和舒張早期充盈增加。此時

6、，舒張期二尖瓣血流反而呈相對正常的圖形，即E/A>1，又稱二尖瓣血流的“假性正?；?。可見，僅采用E/A 比值來判斷左室舒張功能障礙有著很大的局限性。新近公布的2007年歐洲心臟學(xué)會心衰和超聲組發(fā)布的診斷標(biāo)準，核心是滿足三個條件，值得借鑒。1，存在心力衰竭的癥狀和體征；2，左室射血分數(shù)正常或輕度異常：LVEF>50%和左室舒張末期容積指數(shù)(LVEDVI) >97ml/m2；3，左室舒張功能不全的征象：主要通過創(chuàng)傷性血流動力學(xué)檢測如心導(dǎo)管技術(shù)，或非創(chuàng)傷性檢查如組織多普勒超聲心動圖和超聲血流多普勒技術(shù)，以及心力衰竭的生物標(biāo)志物B型鈉尿肽（BNP）或N末端鈉尿肽前體（NT-proB

7、NP）的升高等三條途徑，來獲得左室舒張功能不全的證據(jù)。事實上，由于心導(dǎo)管檢查的有創(chuàng)性，臨床使用受到限制。因此，臨床多采用超聲技術(shù)，結(jié)合臨床癥狀和生物標(biāo)志物檢查來綜合判斷HFNEF（參考圖1）。國內(nèi)診斷標(biāo)準:中國心力衰竭協(xié)會(CHFA)在2001年第六屆全國心力衰竭學(xué)術(shù)會議進行了第二次修訂(參考文獻4)。四，HFNEF治療:指南推薦HFNEF治療至今尚無確鑿的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。2005年美國心臟病學(xué)會/美國心臟學(xué)會(ACC/AHA)頒布的成人慢性心力衰竭診療指南對于LVEF正常的心衰患者作出以下治療推薦:類推薦建議依照現(xiàn)有指南來控制患者的收縮期和舒張期高血壓(A級)；對于合并房顫的患者,建議予以控制

8、心室率(C級)；建議給予利尿劑以控制肺淤血及外周水腫(C級)。a類推薦對于合并冠心病的HFNEF患者,若有癥狀或證實存在心肌缺血對心功能有負面影響,進行冠脈血運重建術(shù)是合理的(C級)。     b類推薦對于合并房顫的HFNEF患者,恢復(fù)和維持竇性節(jié)律可能有助于改善癥狀(C級)；應(yīng)用受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)或鈣拮抗劑來控制血壓,可能有效地將心衰癥狀最少化(C級)；應(yīng)用洋地黃能否將心衰癥狀最少化,目前仍不確定(C級)。圖1，2007年ESC推薦的HFNEF診斷流程2008年ESC頒布的急/慢性心衰診斷及治

9、療指南也指出,目前缺乏可靠的治療方法來降低HFNEF的發(fā)病率和死亡率。應(yīng)用利尿劑可控制水鈉潴留,并能緩解呼吸困難及水腫。此外,控制合并房顫患者的心室率及合理治療高血壓和心肌缺血也很重要。對于合并高血壓的HFNEF患者,推薦給予積極降壓治療(通常聯(lián)合多種不同作用機制的藥物),ACEI和(或)ARB可作為一線用藥?？傊嘘P(guān)HFNEF或稱DHF的治療，目前尚缺乏統(tǒng)一的治療指南。鈣離子拮抗劑和受體拮抗劑是治療DHF的一線藥物。DHF的治療關(guān)鍵為病因治療，在能夠引起舒張性心衰的疾病中，高血壓病、冠心病及心臟瓣膜病具有相對特異的治療目標(biāo)，如降壓、逆轉(zhuǎn)心室肥厚、瓣膜置換、改善心肌血供等，以預(yù)防和改善心肌缺

10、血、心肌肥厚，調(diào)整心肌和心肌外結(jié)構(gòu)異常。利尿劑可以改善癥狀，但應(yīng)從小劑量開始。抑制神經(jīng)體液活性能夠降低左室舒張期壓力，血管緊張素轉(zhuǎn)移酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體（ARB）拮抗劑和醛固酮拮抗劑因能逆轉(zhuǎn)心室肥厚，抑制神經(jīng)體液系統(tǒng)的激活，可用于DHF的治療。一般情況下，正性肌力藥物不用于DHF的治療，對收縮功能正常的患者，應(yīng)用洋地黃類藥物沒有益處，且可能加重舒張期鈣負荷，使舒張功能進一步惡化。此外，F(xiàn)ukuta等在臨床試驗的基礎(chǔ)上,首次提出他汀類可以降低DHF 病人的病死率,其原因可能為抗心肌纖維化、輕度降血壓及增加動脈壁的順應(yīng)性（參考文獻5）。五，有關(guān)HFNEF的幾個臨床試驗結(jié)果由于HFN

11、EF患者通常伴有左心室肥厚和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活,應(yīng)用ARB或ACEI不僅能通過阻斷RAAS降低血壓HFNEF進展的主要因素,還能影響心血管重構(gòu)。因此,ARB或ACEI治療HFNEF在理論上是合理的。但事實上，一項涉及3023例HFNEF患者的隨機雙盲安慰劑對照研究(CHARM-preserved)發(fā)現(xiàn),經(jīng)坎地沙坦治療3年后,治療組與對照組主要終點事件(心血管死亡或心衰住院)發(fā)生率無顯著差異。另一項入選850例HFNEF患者的PEP-CHF(培哚普利治療老年心衰患者)研究也未能證實,應(yīng)用培哚普利治療3年能降低主要終點事件(死亡和心衰住院)發(fā)生率。近來，國際上首個最大規(guī)

12、模治療HFNEF的前瞻性隨機雙盲安慰劑對照研究:I-PRESERVE（Irbesartan in heart failure with preserved systolic function）的結(jié)果公布，這是評價ARB(厄貝沙坦)降低HFNEF發(fā)病率、死亡率和心血管住院率的作用以及用藥安全性的一個試驗。研究入選了4128例年齡60歲,LVEF45%,紐約心功能分級(NYHA) 級的HFNEF患者,其中老年女性較多，符合HFNEF流行病學(xué)數(shù)據(jù)。受試者之前接受ACEI、受體拮抗劑或螺內(nèi)酯等基礎(chǔ)治療，然后被隨機分入厄貝沙坦300mg組或安慰機組,平均隨訪時間為49.5個月。結(jié)果顯示，兩組主要終點（死

13、亡，因心衰入院，心肌梗死，不穩(wěn)定心絞痛，腦卒中或心律失常的復(fù)合終點）均無顯著差別。該研究同既往類似研究的結(jié)果一樣，均未能證實ARB治療HFNEF的有效性?？梢?，HFNEF的防治任重而道遠。六，中醫(yī)藥對HFNEF的研究 中醫(yī)中藥對于SHF做了大量的研究工作，顯示了祖國醫(yī)學(xué)在治療慢性心力衰竭方面存在著得天獨厚的優(yōu)勢。但對DHF，雖然也有一些報道，但缺乏深入的療效和機制方面的研究。由于DHF診斷方面的相對困難，現(xiàn)有的有關(guān)中醫(yī)中藥治療DHF的報道，多采用E/A比值等傳統(tǒng)的左室舒張功能指標(biāo)來判定療效，存在一定的局限性。有些臨床研究診斷標(biāo)準不規(guī)范，缺少對照，觀察指標(biāo)相對簡單，使得整個結(jié)論缺乏說服力。 茲將

14、2006-2007年幾個有關(guān)DHF的中醫(yī)藥臨床研究結(jié)果簡述如下。1，劉澤銀等報道了鄧鐵濤暖心膠囊治療80例DHF的臨床研究（廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2007年11月第24卷第6期）結(jié)果。治療組在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加服暖心膠囊(由紅參、熟附子、薏苡仁、橘紅、三七等組成)，與對照組相比，治療后中醫(yī)證候評分、心功能分級評估、復(fù)發(fā)率和病死率、6 min步行距離等指標(biāo)均顯著好轉(zhuǎn)。（觀察指標(biāo)簡單，與SHF的觀察指標(biāo)相類似，缺乏有說服力的DHF相關(guān)觀察指標(biāo)）2，徐立宏等觀察了通心絡(luò)治療60例DHF的臨床結(jié)果（遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2007，第9卷第1期）。與西藥基礎(chǔ)治療組相比，加服通心絡(luò)組在臨床癥狀、E值、A值、

15、E/A方面均顯著改善。（顯然這些觀察指標(biāo)缺乏說服力）3，魏美琴報道了復(fù)心湯治療80例冠心病DHF的臨床觀察結(jié)果（中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志2007年12月第5卷第12期）。與常規(guī)西藥（ACEI，受體阻滯劑、鈣拮抗劑）組相比，加用復(fù)心湯（人參、黃芪、丹參、郁金、當(dāng)歸、熟地黃、炙甘草等)組在一般癥狀、超聲心動圖測量左室舒張功能指標(biāo), 包括E峰（）、A峰（）、E/A （）、E峰減速時間(DT)（）等方面顯著好轉(zhuǎn) 。4，李眺等探討了活血化瘀法治療DHF的作用和地位（陜西中醫(yī)2007年第28卷第10期）。5，李振軍研究了仙人活心膠囊對60例DHF患者血漿腦鈉素值的影響（中國優(yōu)秀博碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫,2

16、006,02）。與對照組（卡托普利）相比，仙人活心膠囊組在Lee心衰計分、胸部X線變化及超聲心動圖舒張功能相關(guān)指標(biāo)：E峰速度、A峰速度、EA、E峰減速時間(DT)、等容舒張時間(IVRT)等均顯著改善 ，而BNP值也顯著下降，但與對照組無差別。 6，易似紅通過運用中醫(yī)計量診斷方法，對DHF證候特點及規(guī)律、DHF證候特點與基礎(chǔ)疾病關(guān)系、DHF證候特點與左室舒張功能的關(guān)系、DHF證候特點與部分神經(jīng)內(nèi)分泌指標(biāo)相關(guān)性進行初步探討，并與收縮性心力衰竭(SHF)作對比研究（中國優(yōu)秀博碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫2002,02）。結(jié)果顯示： 1DHF臨床基本證型是心氣虛血瘀證，最常見證型為心氣陰虛血瘀痰飲證。 2

17、DHP中醫(yī)辨證分型與臨床心功能分級關(guān)系：隨著心衰程度加重，DHF正虛證呈現(xiàn)心氣虛心氣陰虛、心陽氣虛心腎陽虛發(fā)展趨勢；標(biāo)實證呈現(xiàn)單純血瘀血瘀痰飲、血瘀水停血瘀痰飲水停趨勢。 3DHF中醫(yī)辨證分型與基礎(chǔ)疾病關(guān)系：高心病所致DHF的虛實辨證，以心氣陰虛和單純血瘀、血瘀痰飲多見（下略）。 7，潘曉穎就DHF的中醫(yī)辨證及病機進行了探討（中國優(yōu)秀博碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫,2005,01)。結(jié)論：DHF的發(fā)生其“本虛”不完全是指氣虛、陽虛，陰虛在整個DHF的發(fā)病過程是不可忽略的一個方面。痰飲、瘀血除了是由于氣陽虧虛所導(dǎo)致的病理性產(chǎn)物，更可能是導(dǎo)致該病的原發(fā)因素?？傊?，隨著對DHF認識的逐漸加深，以及診斷技術(shù)

18、的不斷進步，中醫(yī)中藥治療DHF的研究工作迎來了新的階段，可以采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)最新的研究成果和觀察指標(biāo)，來重新審視中醫(yī)中藥對DHF的療效和作用機制的探討。參考文獻：1，Paulus WJ, Tschöpe C, Sanderson JE, et al. How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2007， 28(20): 2539-502，合田亞希子，等. 舒張功能障礙的診斷-舒張性心力衰竭. 日本醫(yī)學(xué)介紹. 2007， 28(5):193-1963, 薛增明，李長生. 舒張性心力衰竭的中醫(yī)研究進展. 山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報. 2005， 29（5）：407-4094，中國