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1、第六章 發(fā)熱 Fever第一節(jié) 概述一、發(fā)熱的概念正常體溫相對恒定的，體溫的相對穩(wěn)定是體溫調(diào)節(jié)中樞的調(diào)控下實現(xiàn)的。體溫調(diào)節(jié)的高級中樞位于視前區(qū)下丘腦前部（preoptic anterior hypotha lamus,POAH）而延髓，脊髓等。體溫中樞的調(diào)節(jié)方式，目前大多仍以“調(diào)定點”學說來解釋。通常把體溫上升超過正常值的0.5稱為發(fā)熱，但在某些生理條件下體溫也可超正常值的0.5，其本質(zhì)并非是發(fā)熱，所以這一概念不夠確切。定義：是指在致熱原作用下，體溫調(diào)節(jié)中樞的調(diào)定點上移而引起的調(diào)節(jié)性體溫升高，當體溫上升超過正常的0.5時稱為發(fā)熱。二、過熱與生理性體溫增高（一）過熱：是指體溫調(diào)節(jié)機構失控或調(diào)節(jié)障

2、礙所致的被動性體溫升高，體溫升高的程度可超過調(diào)定點水平。如：先天性汗腺缺陷 散熱障礙，甲亢 異常產(chǎn)熱 下丘腦病變 破壞體溫調(diào)節(jié)機構，環(huán)境高溫而引起的散熱障礙使體溫升高等。（二）生理性體溫升高如：運動、月經(jīng)前期、妊娠期等，均可使體溫升高，但這些因肌肉產(chǎn)熱過多的體溫升高，立即引起調(diào)節(jié)性散熱反應，很快可使體溫回降，不屬于發(fā)熱，而屬于生理性反應。為了便于了解體溫升高 生理性體溫升高 病理性體溫升高 發(fā)熱：調(diào)節(jié)性體溫升高 過熱：被動性體溫升高（三）意義：發(fā)熱通常不是獨立的疾病，臨床上一般指伴有發(fā)熱表現(xiàn)的疾病而言，發(fā)熱是疾病的重要信號，許多疾病由于早期出現(xiàn)發(fā)熱而被察覺的。在整個病情中，體溫變化往往反應病情

3、變化。當疾病治愈時，發(fā)熱常隨之而退。因而體溫曲線對于判斷病情、評價療效和估計預后，都有重要參考價值。第二節(jié) 病因和發(fā)病機制一、發(fā)熱激活物發(fā)熱激活物又稱為內(nèi)生致熱源誘導物。發(fā)熱是由發(fā)熱激活物作用于機體 （+）產(chǎn)內(nèi)生致熱原細胞 產(chǎn)生并釋放內(nèi)生致熱源（endogenous pyrogen,EP） 再經(jīng)一些后繼環(huán)節(jié)引起體溫。發(fā)熱激活物 外致熱原 某些體內(nèi)產(chǎn)物致熱原是能引起人類或?qū)嶒瀯游锇l(fā)熱的物質(zhì)，被稱為致熱原。由致熱原所致的發(fā)熱稱為致熱原性發(fā)熱。激活產(chǎn)生的內(nèi)生致熱原細胞，產(chǎn)生和釋放內(nèi)生致熱原的物質(zhì)稱為發(fā)熱激活物。內(nèi)生致熱原是多種發(fā)熱的共同信號物質(zhì)或共同通道。外生致熱物是產(chǎn)生內(nèi)生致熱原細胞引起傳染性發(fā)熱

4、的生物病原體或其產(chǎn)物稱為外源性致熱原。根據(jù)致熱原的來源不同，發(fā)熱可分為 傳染性發(fā)熱 非傳染性發(fā)熱（一）外致熱原1、細菌（1）G+是常見的發(fā)熱原因主要有葡萄球菌，鏈球菌，其代謝產(chǎn)物也是重要致熱物質(zhì)。（2）G大腸桿菌等G菌進入體內(nèi)引起發(fā)熱，主要是內(nèi)毒素（ET）的作用。ET：是代表性的細菌致熱原存在部位：G菌菌壁活性成分：是脂多糖 O-特異側(cè)鏈核心多糖 脂質(zhì)A-致熱原的主要成分理化性質(zhì)：耐熱性高，需干熱160，24h，才能滅活，分子量大不易通過血腦屏障。（3）分枝桿菌：典型菌群為結核桿菌。2、病毒：流感病毒 麻疹病毒 激活產(chǎn)生EP細胞釋放EP引起發(fā)熱3、真菌4、螺旋體5、瘧原蟲（二）體內(nèi)產(chǎn)物1、抗原

5、抗體復合物，對致熱原細胞有激活作用。有人用牛血清白蛋白使家兔致敏。然后致敏的動物血清轉(zhuǎn)移給正常家兔，再用特異性抗原攻擊受血動物可引起發(fā)熱。2、類固醇體內(nèi)某些類固醇對人體產(chǎn)生明顯的致熱性，如：睪丸酮的中間代謝產(chǎn)物本膽烷醇酮。二、內(nèi)生致熱原（一）細胞來源1、1948年 , Beeson等人，首先發(fā)現(xiàn)家兔腹腔無菌性滲出WBC+培養(yǎng)在無菌NS 釋放致熱原. 稱為白細胞致熱原（LP） 其來自體內(nèi) 又稱為內(nèi)生致熱原（EP）2、20年后，又相繼發(fā)現(xiàn)血單核細胞和組織巨噬細胞受激活后均產(chǎn)生和釋放LP。1980年Honson報導單核細胞產(chǎn)生大量LP而中性粒細胞產(chǎn)生釋放LP量不及，所以單核細胞產(chǎn)生LP的主要細胞。（

6、二）內(nèi)生致熱原的種類1、IL1 單核細胞 巨噬細胞 等發(fā)熱激活特的作用下產(chǎn)生的多肽類物 內(nèi)皮細胞 質(zhì)，分子量17000，IL1不耐熱70， 腫瘤細胞 30mm喪失活性。2、TNF 外致熱原如 菌球菌 鏈球菌 等誘導巨噬細胞、淋巴細胞等產(chǎn) 內(nèi)毒素 生和釋放TNF也不耐熱，70，30mm喪失活性。另外TNF在體內(nèi)和體外都能刺激IL1的產(chǎn)生。3、IFN是一種具有抗病毒，抗腫瘤作用的蛋白質(zhì)，主要白細胞所產(chǎn)生，大多數(shù)出現(xiàn)發(fā)熱主要副作用。原因：它能刺激下丘腦產(chǎn)生PGE2，直接作用于體溫調(diào)節(jié)中樞。4、IL6單核細胞、成纖維細胞和內(nèi)皮細胞等分泌的細胞因子ET 、病毒，IL1、TNF 誘導產(chǎn)生和釋放。（三）內(nèi)生

7、致熱原的產(chǎn)生和釋放是一個復雜的細胞信使傳遞和基因表達的調(diào)控過程。所有能夠產(chǎn)生和釋放EP的細胞都稱為產(chǎn)EP細胞。當這些細胞與發(fā)熱激活物如脂多糖（LPS）結合后，被激活從而始動EP的合成。三、發(fā)熱時的體溫調(diào)節(jié)機制（一） 體溫調(diào)節(jié)中樞目前一般認為體溫調(diào)節(jié)中樞位于POAH，該區(qū)含有溫度敏感神經(jīng)元，對來自外圍和深部溫度信息起整合作用。發(fā)熱體溫調(diào)節(jié)中樞有兩部分組成：一個是正調(diào)節(jié)中樞，主要包括POAH，使體溫升高；另一個是負調(diào)節(jié)中樞，包括VSA、MAN限制體溫升高。（二）致熱信號傳入中樞的途徑1、EP通過血腦屏障轉(zhuǎn)運入腦，是一種直接的信號傳遞方式。2、EP通過終板血管器作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，終板血管器位于視上

8、隱窩上方，該處存在有孔毛細血管，對大分子物質(zhì)有較高通透性，EP可能由此入腦。3、EP通過迷走神經(jīng)向體溫調(diào)節(jié)中樞傳遞發(fā)熱信息。細胞因子刺激肝巨噬細胞周圍的迷走神經(jīng)，將信息傳入中樞。如果切除膈下迷走神經(jīng)后，腹腔注射IL1不再引起發(fā)熱。（三）發(fā)熱中樞調(diào)節(jié)介質(zhì)1、正調(diào)節(jié)介質(zhì)（1）前列腺素E（PGE）（2）Na+/Ca2+（3）環(huán)磷酸腺苷（CAMP）（4）促腎腺皮質(zhì)激素釋放素。（5）一氧化氮（NO）新型的神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，在大腦皮層，小腦，OVLT，POAH等部都有一氧化氮合酶。 N O引起發(fā)熱的機制： （1）通過作用于POAH，OVLT等部位，介導發(fā)熱時的體溫上升。（2）通過刺激棕色脂

9、肪組織的代謝活動導致產(chǎn)熱增加。（3）抑制發(fā)熱時負調(diào)節(jié)介質(zhì)的合成，與釋放。2、負調(diào)節(jié)介質(zhì)臨床和實驗研究表明，發(fā)熱時的體溫升高極少超過41，這就意味著體內(nèi)必然存在自我限制發(fā)熱的因素。（1）精氨酸加壓素（AVP）（2）黑素細胞刺激素（MSH）（3）脂皮質(zhì)蛋白1（lipocortin-1）正負調(diào)節(jié)相互作用的結果決定體溫上升的水平，也正因為如此，發(fā)熱時體溫很少超過41，從而避免了高熱引起的腦細胞損傷。這是機體的自我保護功能和自穩(wěn)調(diào)節(jié)機制，具有重要的生物學意義。（四）發(fā)熱體溫上升的基本環(huán)節(jié)包括三個基本環(huán)節(jié)第一是信使傳遞激活物作用于產(chǎn)致熱原細胞 產(chǎn)生和釋放EP 作為信使 經(jīng)血流傳遞到下丘腦體溫，調(diào)節(jié)中樞。第

10、二環(huán)節(jié)是中樞調(diào)節(jié)EP某種方式改變下丘腦溫敏神經(jīng)元的化學環(huán)境 使體溫調(diào)節(jié)中樞的調(diào)定點上移。第三環(huán)節(jié)是效應部分一方面通過運動N引起骨骼肌緊張度增高使產(chǎn)生熱，另一方面交感神經(jīng)系統(tǒng)引熱皮膚血管收縮使散熱減少。產(chǎn)熱散熱（五）發(fā)熱的時相1、體溫上升期是中心體溫開始迅速或逐漸上升快者幾小時或者一晝夜達高峰，慢進需幾天，此期又稱寒戰(zhàn)期。（1）臨床特點自感發(fā)冷、惡寒、“雞皮”，皮膚蒼白，皮膚血管收縮 血流 皮膚蒼白皮溫皮溫 冷感受器（+） 信使傳入中樞 自發(fā)發(fā)冷、惡寒。經(jīng)交感神經(jīng)傳出的沖動皮膚豎毛肌收縮 “雞皮”（2）熱代謝特點體溫調(diào)定點上移 中心溫度 散熱減少 產(chǎn)熱增多2、高溫持續(xù)期（高峰期）體溫上升到與新的

11、調(diào)定點水平相適應的高度后，就波動于較高的水平稱為高峰期。持續(xù)時間，幾小時（瘧疾）幾天（大葉性肺炎）一周（如傷寒）1、病人的中心體溫已達到略高于體溫調(diào)定點的新水平。下丘腦不再發(fā)出“冷暖”的沖動。 寒戰(zhàn)雞皮消失皮膚血管收縮，較為舒張 皮膚血流量 皮膚發(fā)紅 皮膚和口唇干燥（2）熱代謝特點產(chǎn)熱與散熱在較高水平上保持平衡。3、體溫下降期（退熱期）特點：發(fā)熱激活物在體內(nèi)被控制或消失EP的發(fā)熱，EP在腎清除。由于調(diào)定點水平低于中心體溫，故從下丘腦發(fā)出降溫指冷，不僅引起皮膚血管舒張，引起大量出汗，皮膚潮濕。第五節(jié) 發(fā)熱機體的主要功能與代謝變化一、生理功能的變化（一）心血管變化體溫每升高1，心率增加18次/分，

12、血溫 刺激竇房結和交感腎上腺骨小質(zhì)系統(tǒng)的結果。心率加快 心輸出量 組織血液供應代償性，但心肌勞損 加重心臟負荷 誘發(fā)心衰寒戰(zhàn)期 ABp 使外周血管收縮 阻力 心率加快 心輸出量的結果。高峰期 外周血管舒張 ABp 體溫快，大汗 失液 休克（嚴重時）（二）呼吸系統(tǒng)發(fā)熱時 血溫和酸性代謝產(chǎn)物 呼吸中樞興奮 呼吸加深 加快。呼吸增加散熱的同時也引起呼堿。（三）消化系統(tǒng)交感興奮性 消化液分泌 胃腸運動使食物消化，吸收和排泄功能異常產(chǎn)氣，臨床上表 現(xiàn)為便秘和腹脹。 （ 四）CNS 不同程度的CNS功能障礙，突出的癥狀頭痛。小兒出現(xiàn)全身或局部肌肉抽搐稱為熱驚厥。二、代謝變化體溫升高1，基礎代謝率13%。持續(xù)發(fā)熱的病人物質(zhì)代謝明顯，營養(yǎng)物質(zhì)消耗明顯，營養(yǎng)物質(zhì)補充不足