藥品原料藥藥理毒理技術(shù)要求與問題_圖文

1、化學(xué)藥品原料藥 化學(xué)藥品原料藥 藥理毒理技術(shù)要求與問題 藥理毒理技術(shù)要求與問題 (僅代表個人觀點 僅代表個人觀點 程魯榕 2010.01北京 主要內(nèi)容 重 點 二、藥理毒理要求與問題 三、結(jié)語 一、原料藥質(zhì)量對藥理毒理的影響 1 主要內(nèi)容 一、原料藥質(zhì)量對藥理毒理的影響 二、藥理毒理要求與問題 三、結(jié)語 藥理毒理更關(guān)注 - 原料藥雜質(zhì)（有關(guān)物質(zhì)） 雜質(zhì)分類 有機(jī)雜質(zhì)：工藝中引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等， 可能是已知的或未知的、揮發(fā)性的或不揮發(fā)性 的。由于這類雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)一般與活性成分 類似或具淵源關(guān)系，故通常又可稱之為有關(guān)物 質(zhì) 無機(jī)雜質(zhì)：原料藥及制劑生產(chǎn)或傳遞過程中產(chǎn) 生的雜質(zhì)，這些雜質(zhì)通常是已

2、知的，如：反應(yīng) 試劑、配位體、催化劑、重金屬等 殘留溶劑 ：有機(jī)溶劑 2 原料藥的質(zhì)量是保證制劑質(zhì)量的基礎(chǔ) 影響物質(zhì)： 無關(guān)物質(zhì) - 能否確認(rèn)？ 有害物質(zhì) - 能否限定？ 可控指標(biāo)的確認(rèn) 例如： 對雜質(zhì)安全性認(rèn)識及其檢測方法的靈敏程度 某些雜質(zhì)限度的確定缺乏藥理毒理數(shù)據(jù)支持 有效安全 風(fēng)險 ？ 質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)能否保證產(chǎn)品的有效/安全？ 毒性分類：毒性雜質(zhì) 普通雜質(zhì) 化學(xué)結(jié)構(gòu)分類：如甾體、生物堿、幾何異構(gòu) 體、光學(xué)異構(gòu)體和聚合物 雜質(zhì)來源 工藝過程： 合成中未反應(yīng)完全的反應(yīng)物及試劑、中間 體、副產(chǎn)物 降解產(chǎn)物：已知、未知的 反應(yīng)物/試劑混入：殘留金屬、有機(jī)物 3 例： 上海醫(yī)藥(集團(tuán)有限公司下屬華聯(lián)制

3、藥廠 生產(chǎn)的鞘內(nèi)注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷引 起白血病患者出現(xiàn)下肢疼痛、乏力、行走 困難等感覺和運動功能障礙。 國家衛(wèi)生部與SFDA調(diào)查： 部分批號混入了微量硫酸長春新堿 - 禁 用于鞘內(nèi)注射,如誤入，輕者導(dǎo)致神經(jīng)功 能受損,重者迅速昏迷死亡,歷史上曾有20 多例報告。 化藥：1253 （5/6） 不通過：184個（15 %） 補(bǔ)充；496個（40%） 原因之一： 缺少有關(guān)物質(zhì)質(zhì)控研究 5-羥甲基糠醛（5-HMF）是葡萄糖等單糖 化合物在高溫或弱酸等條件下脫水產(chǎn)生的 醛類化合物，穩(wěn)定性差、易分解成乙酰丙 酸和甲酸或發(fā)生聚合反應(yīng) 毒性：對人體橫紋肌及內(nèi)臟均有損傷 4 了解雜質(zhì)的毒性 有機(jī)鍺 臨床：

4、過量可引起腎功能損傷,腎小管上皮細(xì)胞 質(zhì)明顯空泡形成；肝門靜脈輕度浸洞和中度脂肪 變性、血清肌酐升高、肌肉損傷、死亡等 動物實驗：1個月：紅細(xì)胞數(shù)顯著減少；血液生 化指標(biāo)改變；血糖和肌酐明顯增加,雄性大鼠腎 功能輕度障礙。 6個月：血糖降低、肌酐明顯增加,總 蛋白,白蛋白,總?cè)樗崦摎涿傅让黠@減少,60%動物 出現(xiàn)中度腎損傷,可見尿管型,腎小管和管腔擴(kuò)大, 并有絮狀沉淀。 主要內(nèi)容 一、原料藥質(zhì)量對藥理毒理的影響 重 二、藥理毒理要求與問題 點 三、結(jié)語 5 有關(guān)要求 國外相關(guān)指導(dǎo)原則： 對超過鑒定限度的雜質(zhì)都要研究鑒定該雜質(zhì)的化 學(xué)結(jié)構(gòu),并對未知成分進(jìn)行安全性評價。 我國相關(guān)指導(dǎo)原則： - 對

5、超過鑒定限度的雜質(zhì)應(yīng)作進(jìn)一步的研究， 確定其來源，推測其可能的結(jié)構(gòu)，進(jìn)而判斷該雜 質(zhì)對藥物安全性的影響； - 對于在穩(wěn)定性研究中產(chǎn)生的超過鑒定限度的降 解產(chǎn)物也應(yīng)做相應(yīng)的研究。對于未超過鑒定限度 的雜質(zhì)一般不需進(jìn)行結(jié)構(gòu)研究。對于可能具有特 殊的生理活性或毒性的雜質(zhì)，則應(yīng)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證 和安全性驗證。 - 對于含量較大的未知雜質(zhì)，如果能通過一系列 的藥學(xué)研究確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)，則可利用已有的結(jié) 構(gòu)毒性數(shù)據(jù)庫，初步預(yù)測該雜質(zhì)的毒性，從而 為該雜質(zhì)限度的制訂提供依據(jù) 。 6 注冊分類與 藥理毒理技術(shù)要求 化藥分類 化藥分類 1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品（1.1-1.6） 2.改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市

6、銷售的 制劑 3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售 的藥品 （3.1-3.4） 4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金 屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑 5.改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥 途徑的制劑 6.已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑 7 藥理毒理研究申報資料項目（化藥） 16、藥理毒理研究資料綜述。 17、主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。 18、一般藥理研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料。 19、急性毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。 20、長期毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。 21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部 （血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局 部、

7、全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻(xiàn)資料。 22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影 響的試驗資料及文獻(xiàn)資料。 23、致突變試驗資料及文獻(xiàn)資料。 24、生殖毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。 25、致癌試驗資料及文獻(xiàn)資料。 26、依賴性試驗資料及文獻(xiàn)資料。 27、動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。 注冊分類1 注冊分類1 藥理毒理 16、藥理毒理研究資料綜述。+ 17、主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。+ 18、一般藥理研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料。+ 19、急性毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。+ 20、長期毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。 + 23、致突變試驗資料及文獻(xiàn)資料。+ 24、生殖毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料

8、。+ 25、致癌試驗資料及文獻(xiàn)資料。 27、動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。+ 21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、 皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相 關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻(xiàn)資料。 22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響的試 驗資料及文獻(xiàn)資料。 26、依賴性試驗資料及文獻(xiàn)資料。 8 注冊分類1 注冊分類1 1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品： （1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥 及其制劑； （2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的 有效單體及其制劑； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中 的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑； （4）由

9、已上市銷售的多組份藥物制備為較少組 份的藥物； （5）新的復(fù)方制劑； （6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未 批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。 注冊分類1 注冊分類1 - 長期毒性結(jié)合毒代動力學(xué) - 光學(xué)異構(gòu)體：消旋體與單一異構(gòu)體比較 的藥效學(xué)、藥代動力學(xué)和毒理學(xué)（一般為急 性毒性）,在其消旋體安全范圍較小、已有 相關(guān)資料可能提示單一異構(gòu)體的非預(yù)期毒性 （與藥理作用無關(guān)）明顯增加時，還應(yīng)當(dāng)根 據(jù)其臨床療程和劑量、適應(yīng)癥以及用藥人群 等因素綜合考慮，提供與消旋體比較的單一 異構(gòu)體重復(fù)給藥毒性（一般為3個月以內(nèi)） 或者其他毒理研究資料（如生殖毒性）。 # 有關(guān)物質(zhì)的研究思路 9 注冊分類1 注冊分類1 由多組

10、份制備為較少組份的藥物：如其組份中不 含說明6所述物質(zhì)（新藥或其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與已 知致癌物質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似的），可免報資料23 25。 - 對可能產(chǎn)生新的雜質(zhì)的研究思路 新的復(fù)方制劑：報送22資料。一般應(yīng)提供與單藥 比較的重復(fù)給藥毒性試驗，如該試驗示其毒性不 增加，毒性靶器官也未改變，可不提供資料27。 如其動物藥代動力學(xué)結(jié)果顯示無重大改變，可免 報資料2325。 -對藥物可能相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì)的研究思路 - - 關(guān)注復(fù)方制劑的藥物相互作用 FDA曾要求企業(yè)提交對抗偏頭痛藥 Trexima 在遺傳毒性方面的說明。 原因：在一項相關(guān)的體外染色體畸變臨床 前試驗中發(fā)現(xiàn)，Trexima與另一種復(fù)方止痛

11、 藥Imitrex（含 舒馬普坦與萘普生 ）聯(lián)用時 出現(xiàn)了遺傳毒性，但分別與舒馬普坦或萘普 生兩種成分聯(lián)用時并未出現(xiàn)這種現(xiàn)象。 10 例：半合成抗生素制備工藝的特殊 關(guān)注 有效/安全 - 起始原料（發(fā)酵產(chǎn)物）組份和結(jié)構(gòu)特點 導(dǎo)致的終產(chǎn)品組份和產(chǎn)品純化問題 - 天然來源起始原料的立體構(gòu)型經(jīng)合成反 應(yīng)后引起的構(gòu)型轉(zhuǎn)化問題 - 毒性或無效雜質(zhì)及異構(gòu)體的限度問題 XXX 原料 要求確認(rèn)毒理試驗樣品中的雜質(zhì)情況 1）藥學(xué)研究用原料來源購自多家單位或自 制，請說明其用途和質(zhì)量（重點是雜質(zhì)情 況），分析可能引入后續(xù)反應(yīng)的雜質(zhì)。 2）確定原料的定點廠家，并提供制備工藝 （說明使用的有毒溶劑），提供完整的質(zhì)量

12、標(biāo)準(zhǔn)（包括比旋度、熔點等），重點對有關(guān) 物質(zhì)檢查方法的可行性進(jìn)行研究和驗證，對 可能引入后續(xù)反應(yīng)的雜質(zhì)進(jìn)行有效控制。 11 注冊分類3 注冊分類3 3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品 （1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改 變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑； （2）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑，和/或改變該制 劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑； （3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑； （4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準(zhǔn)的新適應(yīng) 癥。 注冊分類3 注冊分類3 藥理毒理 16、藥理毒理研究資料綜述。+ 17、主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。 ± 18、

13、一般藥理研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料。 ± 19、急性毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。 ± 20、長期毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。 ± 23、致突變試驗資料及文獻(xiàn)資料。 ± 24、生殖毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。± 27、動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。 ± 21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部 （血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、 全身給藥相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻(xiàn)資料。 22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互 影響的試驗資料及文獻(xiàn)資料。 25、致癌試驗資料及文獻(xiàn)資料。 26、依賴性試驗資料及文獻(xiàn)資料。 12

14、 注冊分類3 注冊分類3 一般不要求進(jìn)行動物研究 關(guān)注： 合成的原料藥如存在異構(gòu)體（包括順反 異構(gòu)及光學(xué)異構(gòu)）, 控制其限度可考慮: 依據(jù): 異構(gòu)體的毒性背景 必要的試驗數(shù)據(jù)支持 反式異構(gòu)體 反式異構(gòu)體 有關(guān)物質(zhì)問題：XXX原料藥的有關(guān)物質(zhì)限度依據(jù) 不充分，建議根據(jù)藥理毒理研究結(jié)果并結(jié)合擬用 臨床劑量，制定有關(guān)物質(zhì)的限度。 - 補(bǔ)充：根據(jù)藥理毒理的實驗樣品，主要的雜質(zhì) 為反式異構(gòu)體，含量為0.37，故將反式異構(gòu)體 的限度暫定為0.5%。 - 問題：反式異構(gòu)體的限度依據(jù)不充分，根據(jù)毒 理研究，建議嚴(yán)格限度要求。 要求：在臨床試驗期間,研究并嚴(yán)格反式異構(gòu)體 的限度要求，對大于0.1的雜質(zhì)進(jìn)行定性，

15、提 高限度要求。 13 晶型問題 晶型問題 BP2000版 明確記載該藥物的晶型存在多晶型 問題：請檢索本品有關(guān)晶型的文獻(xiàn)資料并 提供現(xiàn)工藝獲得的產(chǎn)品晶型是否可保持藥 物穩(wěn)定的試驗資料，并注意晶型是否與國 外上市產(chǎn)品的晶型相同。 注冊分類4 注冊分類4 4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基 （或者金屬元素），但不改變其藥理作用的 原料藥及其制劑。 與已上市銷售藥物比較 藥代、藥效、一般藥理、急毒試驗資料 必要時：重復(fù)給藥毒性、其他藥理毒理 # 試驗可先根據(jù)藥代結(jié)果選擇后續(xù)研究 14 注冊分類4 注冊分類4 藥理毒理 16、藥理毒理研究資料綜述。+ 17、主要藥效學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。+ 18

16、、一般藥理研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料。+ 19、急性毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。+ 20、長期毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。+ （必要時） 23、致突變試驗資料及文獻(xiàn)資料。 ± 24、生殖毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料。± 27、動物藥代動力學(xué)試驗資料及文獻(xiàn)資料。+ 21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血 管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥 相關(guān)的特殊安全性試驗研究和文獻(xiàn)資料。 22、復(fù)方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學(xué)相互影響 的試驗資料及文獻(xiàn)資料。 25、致癌試驗資料及文獻(xiàn)資料。 26、依賴性試驗資料及文獻(xiàn)資料。 注冊分類6 注冊分類6 6.已有國家藥

17、品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。 一般不要求進(jìn)行動物研究 16、藥理毒理研究資料綜述。+ 關(guān)注： 合成的原料藥如存在異構(gòu)體（包括順反 異構(gòu)及光學(xué)異構(gòu)）、多晶型等情況。 必要時：試驗數(shù)據(jù)支持 15 指導(dǎo)原則要求 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 1、創(chuàng)新藥物 原料 + 制劑 可通過一系列的藥理毒理、臨床研究考察 保證安全的前提- 雜質(zhì)的限度制定 充分的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)證明該雜質(zhì)的安全性 必要的安全試驗證明雜質(zhì)與毒性的關(guān)系 16 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 - 證明雜質(zhì)與毒性是否相關(guān)？ 理想： 分離純化雜質(zhì) 合成雜質(zhì)成分 可選擇的： 含有雜質(zhì)的原料藥 安 安 全 全 性 性 評 評 價 價 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技

18、術(shù)指導(dǎo)原則 1、創(chuàng)新藥物 認(rèn)定質(zhì)控限度合理的理由： - 該藥所含雜質(zhì)的種類與量（已知/未知） - 藥學(xué)研究對于安全和有效性的可控性 由于動物與人在毒性反應(yīng)上的差異 -重視上市后ADR監(jiān)測 17 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 對用于某些適應(yīng)證的藥物，可根據(jù)用藥人 群、劑量、用藥周期、臨床經(jīng)驗、利弊權(quán) 衡等，對雜質(zhì)的限度做適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。 如雜質(zhì)的量、孕婦/兒童的敏感性，疾病的 嚴(yán)重程度 必要的數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)支持 化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 穩(wěn)定性研究是貫穿藥品研究與開發(fā)的全過程 與藥理毒理方面有關(guān)的考慮： 穩(wěn)定性出現(xiàn)問題- 有效性、安全性 如有效成分降低、出現(xiàn)降解產(chǎn)物、異構(gòu)體超 出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定、結(jié)晶水

19、發(fā)生變化等。 18 化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則 原料藥的“顯著變化”包括： 生物學(xué)或免疫學(xué)的效價指標(biāo)改變-有效/安全 任何一個降解產(chǎn)物超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定-安全性 性狀、物理性質(zhì)及特殊制劑的功能性試驗 （如顏色、相分離、再混懸能力、結(jié)塊、硬 度、每撳給藥劑量等）超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定-有效/ 安全 pH 值超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 -有效/安全 制劑溶出度或釋放度超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定 -有效/ 安全 某雜質(zhì)基本可認(rèn)為得到合理控制 - 當(dāng)實測水平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn) 沒有超過已批同類藥品的雜質(zhì)水平。 - 當(dāng)雜質(zhì)本身就是原料藥的主要代謝物。 - 當(dāng)實測水平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)得到科 學(xué)文獻(xiàn)的充分論證。 - 當(dāng)實測水平和擬接受的雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)

20、未超過 體內(nèi)遺傳毒性研究的雜質(zhì)水平。 19 原料藥 手性藥物對映體有嚴(yán)重ADR時，應(yīng)嚴(yán)格控制對映體 純度 提供質(zhì)量研究及標(biāo)準(zhǔn)制訂的依據(jù) 一類光學(xué)異構(gòu)體藥物： 1提供各光學(xué)異構(gòu)體的藥效及毒性試驗資料，以 便在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中嚴(yán)格控制有毒性的異構(gòu)體。 2天然提取的手性藥物人工合成時，對天然產(chǎn)物 中不存在的、但合成中可能生成的光學(xué)異構(gòu)體， 也應(yīng)考慮提供各光學(xué)異構(gòu)體的藥效及毒性試驗。 例如 沙丁胺醇： 2受體激動劑- 支氣管哮喘 左旋體：起支氣管擴(kuò)張作用 右旋體：因代謝慢，在血漿中比左旋體濃 度更高、更持久，可增強(qiáng)氣管的過敏反 應(yīng)，使氣管收縮，反而會引起哮喘 20 藥理毒理試驗設(shè)計要點如在產(chǎn)品穩(wěn)定性研究儲存

21、過程發(fā)現(xiàn):晶型發(fā)生變化-有效性?非臨床藥理學(xué)研究涉及的內(nèi)容第三、四代頭孢菌素(頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢吡肟及單環(huán)類-內(nèi)酰胺氨曲南等結(jié)構(gòu)中,多含甲氧肟基(提高藥物對-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性,其有順-反異構(gòu)現(xiàn)象,抗菌活性:R及S兩種異構(gòu)體均有 例對比試驗一般(安全藥理學(xué)推進(jìn)實施藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范創(chuàng)新藥:-含一定雜質(zhì)暴露量的原料申請臨床試驗:1、第一類溶劑指人體致癌物、疑為人體致癌物或環(huán)境危害物的有機(jī)溶劑。3、第三類溶劑要求限制使用,對人體低毒的溶劑。屬于低毒性溶劑,對人體或環(huán)境的危害較小,人急性毒性試驗資料及文獻(xiàn)資料 ICH可考慮免做安全性藥理研究目的:側(cè)重觀察心血管、呼吸、精神神經(jīng)系

22、統(tǒng)、問題如:氨基糖苷類抗生素過敏性、溶血性、刺激性試驗資料及文獻(xiàn)資料國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布了第12期藥品不良反應(yīng)信息z通常多結(jié)合制劑進(jìn)行考察XXX溶血試驗 注射給藥 靜脈注射 血管豐富的部位 體內(nèi)/體外 體外結(jié)果為陽性結(jié)果 體內(nèi)試驗？ 致突變（遺傳毒性） 試驗資料及文獻(xiàn)資料 36 致突變（遺傳毒性）試驗 致突變（遺傳毒性）試驗 研究項目： 微生物回復(fù)突變試驗 哺乳動物培養(yǎng)細(xì)胞染色體畸變試驗 嚙齒類動物微核試驗 遺傳毒性雜質(zhì) 毒理學(xué)背景 具有體內(nèi)遺傳毒性的化合物在任何暴露量 下都有可能對DNA產(chǎn)生損傷而引發(fā)腫瘤。 目前用試驗方法證明某誘變劑引起遺傳毒 性的閾值仍非常困難。 37 某些雜質(zhì)應(yīng)

23、考慮遺傳毒性試驗 潛在的雜質(zhì)含可引起遺傳毒性的結(jié)構(gòu)單元 有充分的與閾值相關(guān)證據(jù)的遺傳毒性化合物 如與細(xì)胞分化過程中紡錘體相互作用；拓?fù)?異構(gòu)酶抑制；DNA合成抑制；過度的防御機(jī) 制；代謝過度和生理性干擾（如誘導(dǎo)紅血球 生成、高體溫和低體溫）。 無充分與閾值相關(guān)證據(jù)的遺傳毒性化合物。 目前采用的試驗 遺傳毒性雜質(zhì)的毒理學(xué)評估只是局限于雜質(zhì)的體 外研究（如Ames試驗，染色體畸變試驗） 問題： 該方法并不適用于確定雜質(zhì)可接受的攝入水平。 即根據(jù)體外數(shù)據(jù)（如Ames試驗）計算雜質(zhì)的安全 系數(shù)、進(jìn)而確定可接受的限度是不合適的。 用含有較低（ppm級）雜質(zhì)水平的原料藥研究其 致癌性和遺傳毒性，即使得出陰

24、性結(jié)果也不足以 確保該雜質(zhì)限度的合理性，且方法靈敏度不足。 38 文獻(xiàn)（Brambilla 和Martelli） ： 164 種抗高血壓藥遺傳/致癌性分析 在44 種非致癌藥物中 2 種體外細(xì)菌致突變陽性 2/9 種小鼠淋巴瘤試驗陽性 5/25 種體外細(xì)胞遺傳試驗陽性 31 種體內(nèi)細(xì)胞遺傳學(xué)測試陰性 14 種hprt 基因位點基因突變測試陰性 14 種體外/體內(nèi)誘導(dǎo)DNA損傷或修復(fù)陰性 生殖毒性 試驗資料及文獻(xiàn)資料 39 一般生殖毒性-I段 一般生殖毒性-I段 臨床癥狀、體重和攝食；雌性受孕、分娩、 活胎與死胎、外觀、骨骼與內(nèi)臟等；雄性生 育力 致畸敏感期毒性-II段 致畸敏感期毒性-II段 對孕期和胚胎的影響，評價胚胎毒性和潛在