克唑替尼膠囊說明書

1、賽可瑞 （克唑替尼膠囊） 說明書請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導下使用藥品名稱:通用名稱：克唑替尼膠囊英文名稱：Crizotinib Capsules商品名稱：賽可瑞/XALKORI成份:本品主要成份為克唑替尼。輔料名稱：二氧化硅、微晶纖維素、無水磷酸氫鈣、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂。適應癥:克唑替尼膠囊可用于經 SFDA 批準的檢測方法確定的間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療。該適應癥的批準主要依據客觀緩解率（ORR）和無進展生存（PFS ）證據，目前尚未獲得本品生存獲益（OS）的證據。規(guī)格:250 mg、200 mg用法用量:本品必須在有使用經驗的

2、醫(yī)療機構中并在特定的專業(yè)技術人員指導下使用。服用本品前，必須獲得經充分驗證的檢測方法證實的ALK陽性評估結果。克唑替尼膠囊的推薦劑量為 250mg 口服，每日兩次。若患者在臨床治療中獲益應持續(xù)用藥。膠囊應整粒吞服?？诉蛱婺崮z囊與食物同服或不同服均可。若漏服一劑克唑替尼膠囊，則補服漏服劑量的藥物，除非距下次服藥時間短于 6 小時。劑量調整 根據不同患者安全性與耐受性可中斷治療或減少劑量。如需減少劑量，則降低克唑替尼膠囊至 200 mg口服，每日兩次。若需要進一步減少劑量，則根據患者安全性和耐受性將劑量調整為250 mg口服，每日一次。血液學和非血液學毒性的劑量減少指南參見表 1 和表 2。a）若

3、患者不良事件重復出現(xiàn)，暫停給藥直至恢復至<1 級，繼續(xù)用藥 250mg ，每日一次 。若患者重新出現(xiàn) 3 或4 級毒性反應，則永久停用本藥。b）并非由非小細胞肺癌進展、其他肺部疾病、感染或放射影響所導致應在每月和出現(xiàn)臨床癥狀時監(jiān)測包括白細胞分類計數的全血細胞計數，如果出現(xiàn) 3 或4 級異?；虬l(fā)熱或感染時，應增加監(jiān)測頻度。應每月檢查肝功能，并且根據臨床狀況對于2 級、3 級或4 級異常的患者增加檢測頻度。肝損害患者 目前尚未對肝損害的患者使用克唑替尼的情況進行研究。由于克唑替尼主要在肝臟代謝，肝損害很可能升高克唑替尼的血漿濃度。因此，肝損害的患者使用克唑替尼膠囊進行治療時應謹慎。（見【藥代

4、動力學】）腎損害患者對輕度（肌酐清除率CLcr 為60至90 ml / 分鐘）和中度（CLcr 為 30 至60ml/分鐘）腎損害的患者不需要進行首次劑量調整。尚無法確定嚴重腎損害患者是否需要進行首次劑量調整。而且，目前尚無終末期腎臟疾病患者的數據。因此，嚴重腎損害CLcr 小于30ml/分鐘）的患者或終末期腎臟疾病患者使用克唑替尼膠囊進行治療時應謹慎。（見【藥代動力學】）不良反應:安全性數據主要來自兩項單臂的多中心臨床研究（研究A8081005和研究 A8081001）。兩項與現(xiàn)有化療比較的隨機對照臨床研究（研究 A8081007和研究 A8081014）尚在進行中，僅獲得初步安全性數據。在

5、研究 A8081005、A8081007和A8081014中包括了中國患者。由于各個臨床研究的情況不盡相同，直接比較兩種藥物在不同臨床研究中的不良反應發(fā)生率是不恰當的，臨床研究中的不良反應發(fā)生率也可能與臨床實踐中的情況有所不同。在研究 A8081005和研究 A8081001中，ALK陽性的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌患者口服250mg 克唑替尼膠囊，每日兩次，連續(xù)用藥。在截至 2010年11月獲得255 例ALK陽性的局部晚期或轉移的非小細胞肺癌患者安全性數據中，兩項研究平均用藥時間分別為 5.1 個月和7.8 個月，中斷用藥的患者分別為36% 和45% ，中斷用藥持續(xù)時間超過兩周的患者分別

6、為 13% 和19% 。在研究A8081005和A8081001中，減量的患者分別為 44% 和29% 。藥物治療相關的不良事件引起的永久停藥的發(fā)生率分別為 6%和3%。在兩項研究中最常見的不良反應（25% ）為視覺異常、惡心、腹瀉、嘔吐、水腫和便秘。在兩項研究中均有至少4%的患者出現(xiàn)的 3 級和 4 級不良反應包括 ALT 和中性粒細胞減少。在可獲得死亡和嚴重不良反應信息的 397 例患者中，45例患者在末次給藥后 28天內出現(xiàn)死亡。10例（2.5%）患者在試驗藥物首次給藥后 28天內出現(xiàn)死亡。死亡原因包括疾病進展（32 例）、呼吸系統(tǒng)事 件（9 例）及其他（4 例）。導致死亡的呼吸系統(tǒng)的原

7、因包括肺炎（2 例）、缺氧（2 例）、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）（1 例）、呼吸困難（1 例）、非感染性肺炎（1 例）、膿胸（1 例）和肺出血（1例）。死亡的其他原因包括膿毒性休克、彌漫性血管內凝血（DIC）、心血管事件和原因不明的死亡（各1 例）。至少2%的患者發(fā)生的嚴重不良事件包括肺炎、呼吸困難和肺栓塞。表3中列出了研究A8081005和A8081001中患者服用克唑替尼膠囊后的常見不良反應。研究A中使用的是美國國立癌癥研究所不良事件通用術語標準（CTCAE）4.0 版，而研究B則采用的是美國國立癌癥研究所不良事件通用術語標準（CTCAE）3.0 版。包含復視、閃光感、畏光、視物模糊、

8、視野缺損、視覺損害、玻璃體浮游物、視覺亮度和視敏度降低。包含消化不良、吞咽困難、上腹部不適/ 疼痛/ 燒灼感、食管炎、食管梗阻/ 痛/ 痙攣/ 潰瘍、胃食管反流、吞咽疼痛和反流性食管炎。包含腹部不適、腹部疼痛、上腹部疼痛和腹部壓痛。包括口腔潰瘍、舌痛、舌炎、唇炎、黏膜炎癥、口咽疼痛/ 不適、口腔疼痛和口腔炎。包括水腫、局部水腫和外周水腫 。包括胸痛、胸部不適和胸部肌肉骨骼疼痛。包括鼻咽炎、鼻炎、咽炎和上呼吸道感染。包括平衡障礙、頭暈和暈厥前期。包括燒灼感、感覺遲鈍、感覺過敏、感覺減退、神經痛、感覺異常、周圍神經病變、外周運動神經病變和外周感覺神經病變。視覺異常：在臨床研究中，159 例患者（6

9、2% ）發(fā)生了視覺異常，包括視覺損害、閃光感、視物模糊、玻璃體浮游物、畏光和復視。上述不良事件通常在給藥后兩周內開始發(fā)生。若患者出現(xiàn)閃光感或首次出現(xiàn)玻璃體浮游物或加重時，應考慮進行眼科檢查。嚴重或惡化的玻璃體浮游物和/或閃光感可能是視網膜裂孔或視網膜即將脫離的臨床體征。建議患者謹慎駕駛和操作機器，因為有出現(xiàn)視覺異常的風險。神經病變：研究報告 34 例患者（13%）發(fā)生了因試驗藥物引起的神經病變（定義參見表 3）。據報告，大多數神經病變的嚴重程度為 1 級，各有一例患者發(fā)生了 2 級運動神經病變和 3 級外周神經病變。頭暈和味覺障礙也比較常見，但嚴重程度均為 1 或2 級。心臟異常：服用克唑替尼

10、膠囊進行治療后出現(xiàn)心動過緩的患者有12例（5%）。也觀察到QTc延長病例。所有事件的嚴重程度均為1或2級。腎臟損傷：服用克唑替尼膠囊進行治療后發(fā)生復雜性腎囊腫的患者有 2 例（1%）。在這些事件中，無尿液分析異?；蚰I損害報告。實驗室檢查異常 發(fā)生3 級、4 級中性粒細胞減少、血小板減少和淋巴細胞減少的患者分別為5.2%、0.4%和 11.4 %。研究A8081005中更新的安全性數據（包括中國患者）截至2012年9月，研究 A8081005共獲得了1033例接受克唑替尼起始劑量 250mg BID 的患者的安全性數據，其中包括 234 例中國患者（如中國大陸、臺灣、香港入組的患者）。非中國和中

11、國患者治療相關的10% 的不良事件見表 4。與非中國患者相比較，中國患者氨基轉移酶升高更多見。 表5 列出了最常見（2%）的 3 或4 級治療相關的不良事件?？傮w而言，3 或4 級治療相關的不良事件發(fā)生率較低。與中國患者相比較，非中國患者中 3 或4 級的中性粒細胞減少和氨基轉移酶升高的報告更為頻繁。禁忌: 禁用于對克唑替尼或本品中任一成分過敏的患者。禁用于嚴重肝損害患者。注意事項:肝毒性目前已發(fā)生藥物引起的致命性肝毒性。見于臨床研究中少于1% 的接受克唑替尼膠囊治療的患者。在臨床研究中少于 1%的患者中觀察到 ALT 升高>3倍正常值上限同時伴有總膽紅素>2倍正常值上限而堿性磷酸

12、酶正常。研究 A8081005中7%和研究 A8081001中4%的患者出現(xiàn) ALT 升高>5倍正常值上限。這些實驗室檢查結果通常無癥狀表現(xiàn)，且在中斷給藥后可以恢復?；颊咄ǔＲ缘蛣┝炕謴椭委煵o復發(fā)。研究 A8081005中3 例患者（2%）和研究 A8081001中1 例患者（<1%）永久停藥。氨基轉移酶升高通常發(fā)生在治療的前2個月。肝功能檢查包括ALT 和總膽紅素，每月至少應檢測一次，并且根據臨床狀況對氨基轉移酶水平升高的患者更頻繁地進行重復檢測肝氨基轉移酶、堿性磷酸酶或總膽紅素升高水平。在出現(xiàn)不良反應時進行減量或中斷給藥。 見【用法用量】和【不良反應】更新的安全性數據 截至2

13、012 年9月，在研究A8081001、A8081005以及A8081007安全性數據庫中（共計1354例，包括中國大陸患者200例），有0.5%（7/1354 例）的患者發(fā)生藥物相關性肝毒性，符合海氏規(guī)律（Hys）的實驗室標準（ALT 或AST 并發(fā)增加至3倍ULN而總膽紅素并發(fā)增加至2倍ULN，堿性磷酸酶無任何并發(fā)增加），7例患者中3例有致命的結果，其中2例來自亞洲（1例來自臺灣，1例來自韓國），中國大陸患者中未見。非感染性肺炎 在臨床研究 A8081005與A8081001中與克唑替尼治療相關的嚴重的、危及生命或致命的非感染性肺炎發(fā)生率為 4/255（1.6%）。所有病例均在開始用藥的兩

14、個月之內出現(xiàn)。應密切監(jiān)測患者的肺部癥狀指標。并排除其他原因引起的非感染性肺炎。一旦患者出現(xiàn)治療相關的非感染性肺炎，應永久停止克唑替尼的治療 參見用法用量 。更新的安全性數據 截至2012 年9 月，在研究 A8081001、A8081005以及A8081007中，有 2%（22/1354）的患者報告了治療相關的間質性肺病/肺炎。在這些病例中，有 14例（1%）為3 和5 級，且是致命的。在中國大陸患者中，已出現(xiàn) 2 例（1%；2/200）間質性肺病/肺炎，其中 1 例為3 級嚴重程度。無中國大陸患者死亡。QT間期延長 觀測到 QTc 間期延長。先天性長 QT綜合征患者應避免服用克唑替尼膠囊。對

15、于充血性心力衰竭、緩慢性心律失常和電解質異?；颊?，以及正在服用已知可致QT間期延長藥物的患者，使用本品治療時應定期監(jiān)測其心電圖與電解質。一旦出現(xiàn) 4 級QTc 間期延長應永久停藥。對于出現(xiàn) 3 級QTc 間期延長的患者，暫停克唑替尼膠囊給藥直至恢復至1 級，繼續(xù)用藥 200mg 每日兩次。3 級QTc 間期延長一旦復發(fā)，則暫停給藥直至恢復至1 級，繼續(xù)用藥 250mg ，每日一次。若 3 級QTc 間期延長再復發(fā)，則永久停藥參見用法用量、不良反應和臨床藥理學 。更新的安全性數據 截至2012 年9 月，在研究 A8081001、A8081005以及A8081007中，已有 2%（31/1354

16、）的患者報告治療相關的心電圖 QT間期延長。在這些病例中，有 14例（1%）為3，其中 1 例為4 級嚴重程度。目前未出現(xiàn)任何因心電圖QT間期延長造成的死亡事件或患者永久停止研究藥物。在中國大陸患者中，已出現(xiàn) 10例（5%；10/200 ），其中 5 例為3 級嚴重程度，未出現(xiàn)任何 4 級事件。ALK檢測 在選擇使用克唑替尼治療的患者時，必須由受過培訓的專業(yè)技術人員采用經充分驗證過的檢測方法診斷為 ALK陽性非小細胞肺癌（NSCLC）。在臨床研究 A8081005、A8081007及A8081014中使用的是雅培公司的 Vysis ALK Break Apart FISH（熒光原位雜交）探針試

17、劑盒。該試劑盒正在中國注冊申報中。對非小細胞肺癌患者 ALK陽性的評估應由在已證明可熟練使用該項技術的實驗室進行。不正確的檢驗操作可能產生不可信的檢測結果。孕婦及哺乳期婦女用藥:基于克唑替尼膠囊的作用機制，妊娠婦女服用可能會給胎兒帶來傷害。目前尚無對妊娠婦女服用克唑替尼膠囊進行足夠的且良好對照的研究。在大鼠的非臨床研究中，在暴露于近似或大于人體臨床推薦劑量（250mg ，每日兩次）的情況下具有胚胎毒性和胎兒毒性。對器官形成期間的妊娠大鼠和家兔給予克唑替尼，以研究藥物對胚胎/胎兒發(fā)育的影響。當大鼠用藥為50 mg/kg/天時（根據曲線下面積，大約為推薦人體臨床用藥劑量的 1.2 倍），出現(xiàn)著床后

18、流產增加。當大鼠用藥劑量達200mg/kg/天（根據曲線下面積，大約為推薦人體臨床劑量時的 5 倍）或家兔用藥劑量達 60mg/kg/天（曲線下面積約為推薦人體臨床劑量時的 3 倍）時，胚胎的體重有所降低，但未出現(xiàn)致畸作用。育齡婦女在服用克唑替尼膠囊進行治療時應盡量避免懷孕。服用本藥的育齡婦女或服用本藥的育齡婦女的伴侶，在治療過程中以及完成治療至少 90天內應采取適當的方法進行避孕。若在妊娠期間服用本藥，或患者或其伴侶在用藥期間懷孕，則應告知其本品對胎兒具有潛在危害。哺乳期婦女 目前尚不明確克唑替尼及其代謝物是否會從乳汁中分泌。由于多數藥物通常都會從乳汁中分泌，以及嬰兒若暴露于克唑替尼會發(fā)生潛

19、在的嚴重不良反應，因此，決定哺乳期婦女是否終止哺乳或停止用藥非常重要。兒童用藥: 目前尚無兒科患者使用克唑替尼膠囊的有效性和安全性數據。研究發(fā)現(xiàn)，給予幼鼠克唑替尼 150mg/kg/天，每日一次，連續(xù) 28 天后（根據曲線下面積，大約為 10倍的推薦人體臨床劑量），其長骨生長過程中骨形成減少。關于兒科患者的其他潛在毒性，尚未在幼年動物中進行評價。老年用藥: 本品臨床研究并未入選足夠例數的年齡為 65歲或65 歲以上患者，研究A8081005的136 例患者中，19 例（14%）為 65歲或65 歲以上。研究A8081001的119 例患者中，16 例（13%）為65歲或65歲以上。因此尚無法確

20、定老年患者是否與年輕患者有差異。藥物相互作用:可能會增加克唑替尼血藥濃度的藥物 克唑替尼與 CYP3A強抑制劑合用可能會導致克唑替尼血藥濃度升高參見臨床藥理學 。應避免合并使用下列 CYP3A強抑制劑（包括但不僅限于）：阿扎那韋、克拉霉素、印地那韋、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、克拉霉素、泰利霉素、醋竹桃霉素和伏立康唑。而西柚或西柚汁也可能會增加克唑替尼的血藥濃度，應避免同時食用。與中度 CYP3A抑制劑合并用藥時應謹慎?？赡軙档涂诉蛱婺嵫帩舛鹊乃幬?克唑替尼與 CYP3A強誘導劑合用可能會導致克唑替尼血藥濃度降低參見臨床藥理學 。應避免合并使用下列 CYP3A

21、強誘導劑（包括但不僅限于）：卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平、利福布丁和圣約翰草?？诉蛱婺峥赡芨淖兤溲帩舛鹊乃幬?克唑替尼在體內或體外均可抑制 CYP3A 參見臨床藥理學。當克唑替尼與主要由 CYP3A代謝的藥物合并使用時，后者可能需要減少劑量。尤其應避免克唑替尼與治療指數較窄的CYP3A底物（包括但不限于阿芬太尼、環(huán)孢霉素、雙氫麥角胺、麥角胺、芬太尼、匹莫齊特、奎尼丁、西羅莫司和他克莫司）合并使用。藥物過量: 目前尚無已知的克唑替尼膠囊藥物過量的病例。針對克唑替尼膠囊過量，應實施一般支持性措施。目前尚無克唑替尼膠囊解毒劑。藥理作用: 克唑替尼是一種酪氨酸激酶受體抑制劑，包括ALK、肝細

22、胞生長因子受體（HGFR，c-Met）和RON。易位可促使 ALK基因引起致癌融合蛋白的表達。ALK融合蛋白形成可引起基因表達和信號的激活和失調，進而促使表達這些蛋白的腫瘤細胞增殖和存活?？诉蛱婺嵩谀[瘤細胞株中對 ALK和c-Met在細胞水平檢測的磷酸化具有濃度依賴性抑制作用，對表達EML4-ALK 或NPM-ALK 融合蛋白或c-Met 的異種移植荷瘤小鼠具有抗腫瘤活性。毒理研究:遺傳毒性：克唑替尼體外中國倉鼠卵巢細胞微核試驗、人淋巴細胞染色體畸變試驗和大鼠體內骨髓微核試驗結果均為陽性，Ames試驗結果陰性。生殖毒性：克唑替尼未開展特定動物試驗評價其對生育力的影響。大鼠重復給藥毒性試驗結果提

23、示克唑替尼對人類生育力和生殖功能具有潛在損害作用。研究顯示，大鼠持續(xù)給藥 28天，給藥劑量為> 50mg/kg/ 天時（AUC約為推薦人臨床用藥劑量的 3 倍），雄性動物出現(xiàn)睪丸粗線期精母細胞退化。大鼠重復給藥 3 天，500mg/kg/天時（AUC約為推薦人臨床用藥劑量 10倍），雌性動物出現(xiàn)卵泡單細胞壞死。克唑替尼未進行致癌性試驗研究。藥代動力學:吸收 口服單劑量克唑替尼，平均 46 小時克唑替尼的吸收達到峰值。每日服用 250mg 克唑替尼兩次，15天內可達并保持穩(wěn)態(tài)血藥濃度，平均累積率為 4.8。當劑量超出每日兩次、每次 200 300 mg的劑量范圍，穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)藥物暴露（C mi

24、n和AUC）的增加略高于劑量的增加比例。單劑量口服給藥 250mg 后，克唑替尼的平均絕對生物利用度為 43% （范圍：32%66%）。高脂膳食可使克唑替尼的AUCinf和C max 降低約14% ?？诉蛱婺崤c食物同服或不同服均可。 參見用法用量 。分布 靜脈注射 50mg 克唑替尼，藥物幾何平均分布容積（Vss）為 1772 升，說明藥物自血漿廣泛分布至組織內。在體外克唑替尼與人體血漿蛋白結合率為 91% ，與藥物濃度無關。體外研究表明克唑替尼為 P-糖蛋白（P-gp ）的底物。血液-血漿濃度比率約為 1。代謝 體外研究表明參與克唑替尼代謝消除的主要酶是 CYP3A4/5?？诉蛱婺嵩谌梭w的主

25、要代謝途徑是哌啶環(huán)氧化得到克唑替尼酰胺和 O-脫羥產物，并在隨后的第二步中 O-脫羥產物形成共軛。人肝微粒體的體外研究表明，克唑替尼是一種時間依賴性 CYP3A抑制劑。清除 克唑替尼單劑量給藥后，表觀終末半衰期為 42 小時。 健康志愿者在服用單劑量 250mg 放射物標記的克唑替尼后，在其糞便和尿液中分別發(fā)現(xiàn)給藥劑量63% 和22% 的放射物標記的克唑替尼。糞便與尿液中克唑替尼原型藥物分別約占給藥劑量 53% 和2.3%?？诉蛱婺?250mg 每日兩次給藥后在穩(wěn)態(tài)時的平均表觀清除率（CL/F）（60升/小時）低于單劑量250mg 口服給藥后的（100 升/小時），可能歸因于克唑替尼多次給藥后

26、 CYP3A的自動抑制。藥物相互作用克唑替尼與 CYP3A 底物合并用藥 克唑替尼為 CYP3A體外和體內的抑制劑。癌癥患者每日兩次、每次服用克唑替尼 250mg ，連續(xù)服用28天后，測得合并用藥的藥時曲線下面積為單獨口服咪達唑侖的3.7 倍，這表明克唑替尼是CYP3A的一種中度抑制劑 參見藥物相互作用 ?？诉蛱婺崤c CYP3A 抑制劑合并用藥克唑替尼單劑量口服150mg，合并強CYP3A抑制劑酮康唑（200mg ，每日兩次），可引起克唑替尼系統(tǒng)藥物暴露量增加，且克唑替尼的AUCinf和C max 值分別為單獨服用克唑替尼的約 3.2倍和1.4倍。但是目前尚未確立CYP3A抑制劑對穩(wěn)態(tài)克唑替尼

27、暴露量影響的大小 參見藥物相互作用 ?？诉蛱婺崤c CYP3A 誘導劑合并用藥克唑替尼單劑量口服 250mg ，合并服用CYP3A強誘導劑利福平（600mg ，每日一次），克唑替尼的AUCinf和Cmax 與單獨服用克唑替尼相比分別降低 82% 和69% 。但是尚未確立CYP3A誘導劑對于穩(wěn)態(tài)克唑替尼暴露量的影響的大小 參見藥物相互作用 ?？诉蛱婺崤c抗酸劑合并用藥 克唑替尼的水溶性依賴于pH值，pH值越高（酸性）其溶解度越低。提高胃內pH值的藥品（如質子泵抑制劑，H2受體阻滯劑，或抗酸藥）可能會降低克唑替尼的溶解度，隨后降低其生物利用度。但是，目前尚未進行正式的克唑替尼與抗酸劑之間相互作用的藥學

28、研究。與其他CYP底物合并用藥體外研究表明，盡管克唑替尼是 CYP1A2，CYP2B6， CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19或CYP2D6等底物代謝的介導抑制劑，但在臨床上不會發(fā)生藥物相互作用。一項人肝細胞的體外研究表明，盡管克唑替尼是CYP1A2 或CYP3A底物代謝的介導誘導劑，但在臨床上不會發(fā)生藥物相互作用。與轉運底物合并用藥 克唑替尼是 P- 糖蛋白（P-gp ）的體外抑制劑。因此，當克唑替尼與 P- 糖蛋白底物的藥物合并使用時可能會增加其血藥濃度。體外研究發(fā)現(xiàn)，治療濃度的克唑替尼不會抑制人類肝臟攝取轉運蛋白 OATP1B1或OATP1B3。因此盡管克唑替尼是肝臟攝取某些轉運的底物的介導抑制劑，但在臨床上不會發(fā)生藥物相互作用。特殊人群的藥代動力學肝損害：目前尚未對肝損害的患者使用克唑替尼的情況進行研究。由于克唑替尼主要在肝臟代謝，肝損害很可能升高克唑替尼的血漿濃度。臨床研究排除納入AST 或ALT>2.5 倍的正常值上限或由于腫瘤肝轉移而>5.0倍正常值上限或總膽紅