應(yīng)用麥夸特法進行非線性擬合二室模型參數(shù)時阻尼因子對結(jié)果的影響

1、應(yīng)用麥夸特法進行非線性擬合二室模型參數(shù)時阻尼因子對結(jié)果的影響        【摘要】     通過在Excel上制作麥夸特法擬合藥動學(xué)參數(shù)的迭代程序，驗證了阻尼因子對擬合結(jié)果的影響，表明選擇合適的阻尼因子是獲得良好擬合效果的前提。     【關(guān)鍵詞】  麥夸特法 阻尼因子 非線性擬合 藥動學(xué)參數(shù)    1  發(fā)現(xiàn)問題    在藥動學(xué)本科教

2、材中，根據(jù)房室理論常規(guī)地運用殘數(shù)法（羽毛法）分步求算藥動學(xué)參數(shù)，作者將求算結(jié)果作為初值，在大型數(shù)據(jù)處理軟件包DPS中，應(yīng)用麥夸特法對各參數(shù)進行非線性迭代擬合，以求達到最小的擬合誤差，但效果不佳，盡管通過迭代后，血藥濃度的計算值與實測值的殘差平方和可以變得很小，但各參數(shù)的取值脫離了藥動學(xué)模型的實際意義。    例如：已知雙室模型藥物生物利用度F=1，口服500mg后，各時間點的血藥濃度觀察值如表1如示1。    運用殘數(shù)法求得藥動學(xué)參數(shù)見表2。    將表1、表2數(shù)據(jù)在DPS系統(tǒng)中進行非線性擬合，結(jié)果見表3

3、（略） 、表4（略） 。（略）2  在Excel表中實現(xiàn)麥夸特迭代2    從表3的數(shù)據(jù)分析，擬合出的參數(shù)已偏離初值甚遠，無實際意義。作者為了驗證麥夸法在藥動學(xué)房室模型中的實用價值，以Excel 作為運算工具，制作迭代程序如圖1所示。   （C2:K2）為表2數(shù)據(jù)，其中生物利用度F已知為1，但考慮到個體差異，把F看作參數(shù)并以1為初值進行擬合；    （B5:C16）為表1數(shù)據(jù)；（E5:E16）為參數(shù)初值及自變量時間t代入（1）式求出的各時間點血藥濃度擬合值；    C=kaF

4、X0(k21-ka)Vc(-ka)(-ka)e-kat+kaFX0(k21-)Vc(ka-)(-)e-t+kaFX0(k21-)Vc(ka-)(-)e-t （1）     在（1）式中，求C對ka的一階導(dǎo)函數(shù)，得： C ka =FX0Vc(k21-2ka)(-ka)(-ka)-ka(k21-ka)(2ka-)(-ka)(-ka)2e-kat+kat(ka-k21)(-ka)(-ka)e-kat+(k21-)e-t(-)ka-+2-ka(-)(-)ka-+22+(k21-)e-t(-)ka-+2-ka(-)(-)ka-+22  

5、0;   （2）       （I5:I16）為各參數(shù)初值及時間t值代入(2)式求得各時間點的血藥濃度對ka的一階導(dǎo)數(shù)值；   同理，區(qū)域（J5:J16）、（K5:K16）、（L5:L16）、（M5:M16）及（N5:N16）中的數(shù)據(jù)為各時間點的血藥濃度對k21、Vc、F的一階導(dǎo)數(shù)值；    記 aij=12k=1 C xi Cxj,(i,j=1,2,6)（3）  aiC=12k=1 C xi (Ck-fk0), (i=1,2,6)（4）（3）式中，ka、

6、k21、Vc、F分別記為x1 、x2 、x3 、x4 、x5 、x6 ；（4）式中 Ck為各時間點的血藥濃度實測值，fk0 為參數(shù)初值代入（1）式中求得的血藥濃度擬合值；k=1,2,12表示共有12對實驗數(shù)據(jù)。        （B20:O20）、（B23:H23）中的aij(i,j=1,2,6,ij) 分別為按（3）式求（I5:N16）中各列數(shù)據(jù)兩兩積和所得；aii(i=1,2,6) 分別為求（I5:N16）中各列數(shù)據(jù)各自的平方和所得；        （J

7、23:O23）中的aiC(i=1,2,6) 分別為按（4）式求（I5:N16）中各列數(shù)據(jù)與（F5:F16）數(shù)據(jù)的積和所得；        （B25:G30）為aij(i=1,2,6;j=1,2,6) 矩陣在aii(i=1,2,6) 對角線中加入阻尼因子d所得：a11+da12a13a14a15a16a21a22+da23a24a25a26a31a32a33+da34a35a36a41a42a43a44+da45a46a51a52a53a54a55+da56a61a62a63a64a65a66+d  

8、60; d>0，一般地第1次迭代時，取d=0.01，以后可10倍遞增，也可在每次迭代后，通過修改d值，觀察不同d值下誤差項的大小而取值3；        （H25:M30）為aij(i=1,2,6;j=1,2,6) 矩陣的逆；        （N25:N30）為aiC(i=1,2,6) 矩陣，即（J23:O23）中的相應(yīng)數(shù)據(jù)；        （O25:O30）為aij(i=1,2,

9、6;j=1,2,6) 逆矩陣與aiC(i=1,2,6) 矩陣的積，所得結(jié)果即為各參數(shù)初值第1次迭代的誤差矩陣；       將各參數(shù)的初值分別加上第1次迭代所得的誤差，即是第二次迭代運算中各參數(shù)的初值；        將第1次迭代的運算過程作為一個可重復(fù)使用的運算模塊，通過連續(xù)的復(fù)制進行第2、3、4、次迭代，阻尼因子以10倍逐次遞增，直到誤差矩陣的數(shù)據(jù)足夠小，如10-7。表5（略）3  結(jié)果    在以上麥夸特法非線性擬合程序

10、中，選擇不同的阻尼因子d的初值，對表1、表2數(shù)據(jù)進行運算，結(jié)果見表5。    當d取0.01時，k21、變成負數(shù)，無意義；當d取0.1時，、值相近，不符合快反應(yīng)、慢反應(yīng)速率常數(shù)的比較意義；當d取10以上時，生物利用度F大于1，也不符合實際意義；因此，對于本例數(shù)據(jù)來說，阻尼因子d初次取值在1左右比較合適。4  討論    在房室理論里運用殘數(shù)法（羽毛法）計算藥動學(xué)參數(shù)，雖然是一種近似的粗略算法，但所求得的參數(shù)具有實際意義，相對地，DPS中麥夸特法以追求最小的擬合值與實測值之間的殘差平方和為目標，這種純粹的數(shù)學(xué)處理并不能帶來實際的好處。    殘數(shù)法通過將指數(shù)函數(shù)取對數(shù)后進行線性回歸，并非最優(yōu)算法，