靶向給藥系統(tǒng)研究進展

1、.中南大學藥學院藥劑學系中南大學藥學院藥劑學系Department of Pharmaceutics, Department of Pharmaceutics, School of Pharmaceutical Science of Central School of Pharmaceutical Science of Central South University South University .2內容提要內容提要l概述概述l類別類別l靶向性質量評價靶向性質量評價l靶向性原理靶向性原理l典型的靶向制劑典型的靶向制劑.3一、概述一、概述 藥物藥物 特定靶向區(qū)域特定靶向區(qū)域 選擇性定位濃集

2、：提高藥效選擇性定位濃集：提高藥效/降低毒副作用降低毒副作用 要求：定向、定量、定時要求：定向、定量、定時 選擇性濃集定位于選擇性濃集定位于靶器官靶器官靶組織靶組織靶細胞靶細胞細胞內細胞內載載 體體局部或全身局部或全身 血液循環(huán)血液循環(huán).4 特點特點 定位濃集，高效、低毒定位濃集，高效、低毒 控制釋藥，血濃恒定控制釋藥，血濃恒定 順應性提高順應性提高 理想的靶向制劑應具備的理想的靶向制劑應具備的三大要素三大要素： 定位濃集、控制釋藥、無毒可生物降解定位濃集、控制釋藥、無毒可生物降解 .5靶向給藥載體類型：靶向給藥載體類型： （1 1）脂質體）脂質體 (liposomes) (liposomes

3、) （2 2）乳劑）乳劑 (emulsion) (emulsion) （3 3）微球）微球 (microspheres) (microspheres) （4 4）微囊）微囊 (microcapsules) (microcapsules) ( 5 ) ( 5 ) 納米粒納米粒 (nanoparticles)(nanoparticles) .6 靶向制劑靶向制劑 研究應用：研究應用： 細胞毒素藥物細胞毒素藥物 藥物穩(wěn)定性低，溶解度小藥物穩(wěn)定性低，溶解度小 低吸收或生物不穩(wěn)定性藥物低吸收或生物不穩(wěn)定性藥物 t1/2 短，分布面廣，缺乏特異性短，分布面廣，缺乏特異性 治療指數(shù)低和生理屏障等治療指數(shù)低和

4、生理屏障等.7l首先由首先由Ehrlich P在在1906年提出；年提出；l隨著分子生物學、細胞生物學、材料科學的隨著分子生物學、細胞生物學、材料科學的發(fā)展發(fā)展 -細胞水平、分子水平上了解藥物的作用細胞水平、分子水平上了解藥物的作用l20世紀世紀70年代末年代末80年代初年代初,開始比較全面研究開始比較全面研究TDDS -制備、性質、體內分布、靶向性評價以制備、性質、體內分布、靶向性評價以及藥效與毒理及藥效與毒理1993年：、創(chuàng)辦靶向制劑專業(yè)期刊年：、創(chuàng)辦靶向制劑專業(yè)期刊 “Journal of Drug Targeting” -促進了靶向制劑的深入研究促進了靶向制劑的深入研究.8 研究進展研

5、究進展 近三十年來，靶向制劑已成為醫(yī)藥領域近三十年來，靶向制劑已成為醫(yī)藥領域 研究熱點：研究熱點： 已有產(chǎn)品在臨床研究和應用；已有產(chǎn)品在臨床研究和應用； 國外已有數(shù)家專門從事國外已有數(shù)家專門從事TDDS研究公司；研究公司； 擁有專利產(chǎn)品；擁有專利產(chǎn)品； 我國已首創(chuàng)了中藥脂質體；我國已首創(chuàng)了中藥脂質體； 在各種類型靶向制劑方面做了大量的在各種類型靶向制劑方面做了大量的 研究工作研究工作 .9l靶向制劑最初的含義是指狹義的抗癌制劑，靶向制劑最初的含義是指狹義的抗癌制劑，但是隨著對于靶向制劑研究的不斷深入，但是隨著對于靶向制劑研究的不斷深入，研究領域逐漸拓寬；研究領域逐漸拓寬；l目前從給藥方式、靶向

6、的動力源和靶向制目前從給藥方式、靶向的動力源和靶向制 劑的載體方式等方面都取得了突破性進展；劑的載體方式等方面都取得了突破性進展；l廣義的靶向制劑：廣義的靶向制劑： 包括所有具有靶向性的藥物制劑包括所有具有靶向性的藥物制劑.10(1) 載體的形態(tài)和類型載體的形態(tài)和類型: 可分為微球、納米粒、脂質體、乳劑、可分為微球、納米粒、脂質體、乳劑、單克隆抗體偶聯(lián)物等單克隆抗體偶聯(lián)物等(2) 靶向源動力靶向源動力: 主動、被動靶向制劑主動、被動靶向制劑 牽制靶向制劑牽制靶向制劑 前體靶向藥物前體靶向藥物 (3) 靶向性機理靶向性機理: 生物物理靶向制劑生物物理靶向制劑 生物化學靶向制劑生物化學靶向制劑 生

7、物免疫靶向制劑生物免疫靶向制劑 雙重、多重靶向制劑等雙重、多重靶向制劑等.11(4) 根據(jù)給藥途徑：根據(jù)給藥途徑： 口服給藥、靜脈給藥、鼻腔給藥、口服給藥、靜脈給藥、鼻腔給藥、結腸給藥、眼部給藥等結腸給藥、眼部給藥等(5) 根據(jù)靶向部位：根據(jù)靶向部位： 肝靶向、肺靶向、骨髓靶向、腫瘤肝靶向、肺靶向、骨髓靶向、腫瘤組織靶向等組織靶向等.12 1. 相對攝取率：與普通制劑比較相對攝取率：與普通制劑比較 2. 靶向效率：與非靶器官比較靶向效率：與非靶器官比較 3. 峰濃度比：與普通制劑比較峰濃度比：與普通制劑比較 三、靶向性評價三、靶向性評價三個衡量參數(shù)：三個衡量參數(shù)：.13l相對攝取率相對攝取率r

8、 re e：某器官或組織對靶向藥物選擇性某器官或組織對靶向藥物選擇性lr re e=(AUC=(AUCi i)p)p(AUC(AUCi i) )S S AUCAUCi i：第：第i i個器官或組織的藥時曲線下面積個器官或組織的藥時曲線下面積 (AUC(AUCi i)p:)p: 藥物藥物靶向制劑靶向制劑曲線下面積曲線下面積 (AUC(AUCi i) )S S: : 藥物藥物普通制劑普通制劑曲線下面積曲線下面積 r re e大于大于1 1表示藥物制劑在該器官或組織中具有表示藥物制劑在該器官或組織中具有 靶向性，靶向性，r re e越大靶向效果越好；越大靶向效果越好； 小于或等于小于或等于1 1時表

9、示藥物制劑無靶向性；時表示藥物制劑無靶向性； .14l靶向效率：靶向效率：表示藥物制劑對靶器官的選擇表示藥物制劑對靶器官的選擇性性l t te e=(AUC)=(AUC)靶靶(AUC)(AUC)非靶非靶 (AUC)(AUC)靶靶：表示靶器官：表示靶器官/ /組織藥時曲線下面積組織藥時曲線下面積 (AUC)(AUC)非靶：非靶：非靶器官非靶器官/ /組織的藥時曲線下面積組織的藥時曲線下面積 t te e值大于值大于1 1表示藥物制劑對靶器官比非靶器表示藥物制劑對靶器官比非靶器官更具有選擇性；官更具有選擇性； t te e值越大，選擇性越強；值越大，選擇性越強； .15l 峰濃度比峰濃度比Ce:

10、Ce: 與普通制劑比較與普通制劑比較l C Ce e=(C=(Cmaxmax)p)p(C(Cmaxmax) )S S C Cmaxmax為峰濃度為峰濃度 CeCe值表明藥物制劑改變藥物分布的效果：值表明藥物制劑改變藥物分布的效果： CeCe值越大，表明改變藥物分布的效果越明顯值越大，表明改變藥物分布的效果越明顯 .164.1 4.1 被動靶向（被動靶向（Passive targetingPassive targeting）4.2 4.2 主動靶向（主動靶向（Active targetingActive targeting）4.3 4.3 牽制靶向牽制靶向 (Diversional target

11、ing(Diversional targeting）4.4 4.4 物理化學靶向物理化學靶向 （Physico-chemical targetingPhysico-chemical targeting） .17 4.1 被動靶向被動靶向(passivetargetingpreparation(passivetargetingpreparation） 即自然靶向：藥物被載體通過正常生即自然靶向：藥物被載體通過正常生理過程運送至肝、脾、肺等器官理過程運送至肝、脾、肺等器官 一般的微粒給藥系統(tǒng)具有被動靶向性能一般的微粒給藥系統(tǒng)具有被動靶向性能 微粒給藥系統(tǒng)被動靶向機制微粒給藥系統(tǒng)被動靶向機制: 體內

12、網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)體內網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)(RES) 中吞噬細胞中吞噬細胞,將將一定大小的微粒一定大小的微粒作為異物而攝取作為異物而攝取,較大較大的微粒的微粒由于不能濾過毛細血管床由于不能濾過毛細血管床,而被而被機機械截留械截留于某些部位。于某些部位。 .18根據(jù)微粒大小自然分布：根據(jù)微粒大小自然分布： 粒徑：粒徑：7um 肺毛細血管機械截留肺毛細血管機械截留 7um 肝脾中單核巨噬細胞攝取肝脾中單核巨噬細胞攝取 100-200nm100-200nm微粒被網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)巨噬微粒被網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)巨噬細胞細胞攝取攝取到達肝枯否細胞到達肝枯否細胞(Kupffer cel1)(Kupffer cel1)溶酶溶酶體中；體

13、中； 5050100nm100nm微粒進入肝實質細胞中微粒進入肝實質細胞中 50nm 透過肝臟內皮細胞透過肝臟內皮細胞/ /通過淋通過淋 巴傳遞到脾和骨髓中巴傳遞到脾和骨髓中 被動靶向被動靶向 (passivetargeting preparation(passivetargeting preparation）.19v網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)網(wǎng)狀內皮系統(tǒng) (Reticuloendothelialsystem RES) 單核單核- -巨噬細胞對微粒的巨噬細胞對微粒的吞噬吞噬作用作用決定于決定于 1.血漿中的某些特定蛋白血漿中的某些特定蛋白 -即調理素即調理素(opsonins) 2. 巨噬細胞上的有關受體巨

14、噬細胞上的有關受體 微粒通過吸附調理素，粘附在巨噬細胞的微粒通過吸附調理素，粘附在巨噬細胞的表面，然后內在的生化作用表面，然后內在的生化作用( (內吞、融合內吞、融合) )被被巨噬細胞攝取巨噬細胞攝取 .20調理素調理素(opsonins)(opsonins)包括：包括： 免疫球蛋白的多個亞級免疫球蛋白的多個亞級(人體中的人體中的Ig1和和Ig3) 補體系統(tǒng)的一些組成補體系統(tǒng)的一些組成(3,3,1)、 纖維結合素纖維結合素(fibronectin)等等調理素調理素(opsonins)(opsonins)的作用的作用 附著于疏水性納米粒表面附著于疏水性納米粒表面 調理素作為調理素作為配體配體可與

15、巨噬細胞膜表面的可與巨噬細胞膜表面的受受體體相互作用相互作用,在吞噬細胞底物和吞噬細胞間形在吞噬細胞底物和吞噬細胞間形成橋梁成橋梁,促使納米粒的內化促使納米粒的內化.21靶向性影響因素靶向性影響因素-微粒粒徑微粒粒徑/ /表面性質表面性質 微粒的粒徑及其表面性質決定吸附哪種微粒的粒徑及其表面性質決定吸附哪種調理素及其吸附程度，同時決定了吞噬的調理素及其吸附程度，同時決定了吞噬的途徑和機制，途徑和機制，如：如：用戊二醛處理過的紅細胞容易受用戊二醛處理過的紅細胞容易受IgGIgG的調理，的調理，從而通過從而通過FcFc受體被迅速吞噬；受體被迅速吞噬；用用n-n-乙基順丁烯二酰亞胺處理過的紅細胞則受

16、乙基順丁烯二酰亞胺處理過的紅細胞則受Cb3Cb3因子因子調理，以最少的膜受體接觸被吞噬；調理，以最少的膜受體接觸被吞噬； .22l親水表面的微粒：親水表面的微粒：不易受調理也就較少被吞不易受調理也就較少被吞噬而易濃集于其它部位；噬而易濃集于其它部位；l疏水性表面微粒：疏水性表面微粒：則易被巨噬細胞吞噬而靶則易被巨噬細胞吞噬而靶向于肝部；向于肝部；帶負電荷微粒帶負電荷微粒: zeta電位絕對值越大，易為電位絕對值越大，易為 肝肝網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)滯留而積集于肝；網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)滯留而積集于肝；帶正電荷微粒帶正電荷微粒: 則易被則易被肺部肺部的毛細血管截留的毛細血管截留 而靶向于肺部；而靶向于肺部； .23

17、被動靶向被動靶向 (passivetargetingpreparation(passivetargetingpreparation） -微粒粒徑微粒粒徑 -表面性質表面性質.244.2 4.2 主動靶向主動靶向 （Active targeting preparationActive targeting preparation） 通過改變微粒在體內的自然分布而到達特通過改變微粒在體內的自然分布而到達特定靶部位。也即避免巨噬細胞攝取，防止在肝定靶部位。也即避免巨噬細胞攝取，防止在肝內濃集。主要方法包括：內濃集。主要方法包括：載體修飾：載體修飾： PEG覆被、覆被、抗體抗體/受體介導受體介導前體藥物

18、：特定靶區(qū)激活前體藥物：特定靶區(qū)激活藥物大分子復合物藥物大分子復合物.25 4.2.1修飾的載體：修飾的載體： 用用PEGPEG等親水性材料修飾等親水性材料修飾： 在普通納米粒表面通過物理吸附或共價在普通納米粒表面通過物理吸附或共價結合一層或多層親水性聚合物結合一層或多層親水性聚合物, 可避開巨可避開巨噬細胞吞噬噬細胞吞噬,延長在血液中循環(huán)時間延長在血液中循環(huán)時間 -降低吞噬，延長滯留時間降低吞噬，延長滯留時間, ,靶向其靶向其他組織器官他組織器官如：微粒表面用如：微粒表面用poloxamer338poloxamer338修飾，炎修飾，炎癥部位藥物濃度可顯著提高癥部位藥物濃度可顯著提高 .26

19、避開巨噬細胞吞噬避開巨噬細胞吞噬 - “隱形隱形”納米粒（納米粒（stealthnanoparticles） - “長循環(huán)長循環(huán)”納米粒納米粒 (long circulatingNP) - “空間穩(wěn)定空間穩(wěn)定”納米粒納米粒 (stericallystablizedNP)隱形隱形(stealth)：是指納米粒在進入體循環(huán)后是指納米粒在進入體循環(huán)后, ,可可以避開肝臟等系統(tǒng)的攝取以避開肝臟等系統(tǒng)的攝取, ,而轉運到而轉運到體體循環(huán)中長時間存在循環(huán)中長時間存在或或轉運至其它組織或器官轉運至其它組織或器官 .27隱形化的關鍵：隱形化的關鍵： 在于如何使巨噬細胞將納米粒誤認在于如何使巨噬細胞將納米粒誤認

20、為是自體物質為是自體物質隱形的啟發(fā)：隱形的啟發(fā)： 最早來源于仿生學最早來源于仿生學: : 囊性纖維化病囊性纖維化病人體內分離得到的綠膿桿菌人體內分離得到的綠膿桿菌, ,外覆被一外覆被一層糖醛酸多糖物質層糖醛酸多糖物質, ,可干擾吞噬過程可干擾吞噬過程, ,使使菌體免于被吞噬與消滅菌體免于被吞噬與消滅, ,其中親水性衣其中親水性衣膜起到關鍵作用膜起到關鍵作用.28隱形：隱形：在普通納米粒表面通過在普通納米粒表面通過物理吸物理吸附附或或共價結合共價結合親水性聚合物親水性聚合物, ,形成一層形成一層或多層保護性的親水衣膜或多層保護性的親水衣膜, ,可阻礙調理可阻礙調理作用作用, ,制成隱形納米粒制成

21、隱形納米粒影響隱形的因素影響隱形的因素-高分子鏈的鏈長與密度高分子鏈的鏈長與密度 由于血漿蛋白的吸附不可能完全被排除由于血漿蛋白的吸附不可能完全被排除, 所以所以高分子鏈的鏈長和鏈密度并非越大越好高分子鏈的鏈長和鏈密度并非越大越好,達到一定達到一定程度后排除血漿蛋白的能力就不再明顯程度后排除血漿蛋白的能力就不再明顯.29具隱形作用的聚合物：具隱形作用的聚合物： 最重要的性質是親水性和柔韌性最重要的性質是親水性和柔韌性 親水性強親水性強, 氫鍵結合大量水分子；氫鍵結合大量水分子； 有柔韌性有柔韌性,高分子鏈可以自由擺動高分子鏈可以自由擺動, 形成類形成類 似于電似于電 子云的子云的“保護云保護云

22、”(protective cloud) “保護云保護云”的密度越大的密度越大,立體保護作用越強立體保護作用越強, 能更好地阻止調理素對納米粒表面的調理能更好地阻止調理素對納米粒表面的調理 作用作用.30同時滿足親水性同時滿足親水性/柔韌性要求的聚合物柔韌性要求的聚合物: 聚聚 乙二醇乙二醇(PEG)、poloxamer、 poloxamine 、聚山梨酯、聚山梨酯80(Tween80)等等 其中其中PEGPEG免疫原性和抗原性極低免疫原性和抗原性極低, ,且且通過通過FDAFDA認可作為人體內使用的聚合物認可作為人體內使用的聚合物, ,被廣泛研究和使用被廣泛研究和使用例：阿霉素脂質體例：阿霉素

23、脂質體- -長循環(huán)脂質體長循環(huán)脂質體.31 結合細胞特異性配體結合細胞特異性配體 某些細胞表面有某些細胞表面有特異受體特異受體，可將對受，可將對受體有強親和力體有強親和力特異性配體特異性配體與微粒表面結與微粒表面結合，使微粒導向特定細胞，從而改變微合，使微粒導向特定細胞，從而改變微粒的分布；粒的分布； 這類配體包括：這類配體包括： -多糖、外源凝聚素、半抗原和抗體等多糖、外源凝聚素、半抗原和抗體等.32結合細胞特異性配體結合細胞特異性配體-受體結合靶向受體結合靶向l 糖與多糖修飾：糖與多糖修飾： 許多細胞許多細胞(包括巨噬細胞，如包括巨噬細胞，如Kupffer細胞細胞)表面的膜多糖或糖蛋白，在

24、細胞的相互作用表面的膜多糖或糖蛋白，在細胞的相互作用中起重要作用。應用糖衍生物修飾載體，可中起重要作用。應用糖衍生物修飾載體，可靶向白細胞、肺泡囊、肝細胞等靶部位：靶向白細胞、肺泡囊、肝細胞等靶部位：半乳糖殘基載體半乳糖殘基載體-肝實質細胞攝取肝實質細胞攝取甘露糖殘基甘露糖殘基-K細胞所攝取細胞所攝取含膽固醇氨基甘露糖衍生物含膽固醇氨基甘露糖衍生物-肺中明顯蓄積肺中明顯蓄積 -多糖覆被載體，增加血液中穩(wěn)定性，避免吞噬多糖覆被載體，增加血液中穩(wěn)定性，避免吞噬.33l去唾液酸糖蛋白受體去唾液酸糖蛋白受體(ASGPR):(ASGPR): 是一種跨膜糖蛋白是一種跨膜糖蛋白, ,它存在于哺乳動物的它存在

25、于哺乳動物的肝肝實質細胞實質細胞上上. . 其主要功能是去除唾液酸糖蛋其主要功能是去除唾液酸糖蛋白和凋亡細胞、清除脂蛋白白和凋亡細胞、清除脂蛋白. . 研究發(fā)現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn), ASGPR, ASGPR能特異性地識別能特異性地識別N N- -乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖乙酰氨基半乳糖、半乳糖和乳糖-可將一些外源功能性物質經(jīng)過半乳糖等修可將一些外源功能性物質經(jīng)過半乳糖等修飾后飾后, ,定向地轉入到肝細胞中發(fā)揮作用定向地轉入到肝細胞中發(fā)揮作用. .q半乳糖苷半乳糖苷- -十六酸拉米夫定酯固體脂質納米十六酸拉米夫定酯固體脂質納米粒粒: :其肝靶向效率比未修飾的高其肝靶向效率比未修飾的高3. 7倍倍.34

26、- -大多數(shù)腫瘤細胞表面的葉酸受體數(shù)目大多數(shù)腫瘤細胞表面的葉酸受體數(shù)目和活性明顯高于正常細胞和活性明顯高于正常細胞. q 葉酸葉酸- -葡萄糖葡萄糖載體系統(tǒng)：載體系統(tǒng)：淋巴系統(tǒng)淋巴系統(tǒng)導向；導向；腫瘤細胞的放射性核素腫瘤細胞的放射性核素的載體的載體；q 葉酸葉酸：靶向腫瘤細胞的靶向腫瘤細胞的抗腫瘤藥物的載體；抗腫瘤藥物的載體；.35lLDL是存在于哺乳動物血漿中的脂蛋白是存在于哺乳動物血漿中的脂蛋白- -LDL 受體活性及數(shù)量在一些癌細胞中受體活性及數(shù)量在一些癌細胞中高出正常細胞高出正常細胞20 倍以上倍以上l可作為一種特異性受體載體及抗癌藥物可作為一種特異性受體載體及抗癌藥物靶向新載體靶向新

27、載體, 將藥物釋放到靶細胞將藥物釋放到靶細胞l特點：特點：LDL 是內源性脂蛋白是內源性脂蛋白, 可避免在體循環(huán)中被可避免在體循環(huán)中被迅速清除迅速清除可克服一般載體靶向性差、不良反應大可克服一般載體靶向性差、不良反應大-為藥物制劑提供一種嶄新的靶向載體為藥物制劑提供一種嶄新的靶向載體.36結合細胞特異性抗體結合細胞特異性抗體單克隆抗體免疫微粒單克隆抗體免疫微粒 結合單克隆抗體結合單克隆抗體(MCAb)后，可使微粒對細后，可使微粒對細胞表面的抗原決定簇有靶向作用胞表面的抗原決定簇有靶向作用：如用抗如用抗T淋巴細胞的淋巴細胞的MCAb共價結合到聚甲基丙烯酸共價結合到聚甲基丙烯酸酯納米球上，再與血單

28、核細胞溫育，發(fā)現(xiàn)可與酯納米球上，再與血單核細胞溫育，發(fā)現(xiàn)可與T淋巴淋巴細胞結合，所有對照組均為陰性細胞結合，所有對照組均為陰性甲氨蝶呤白蛋白微球偶聯(lián)抗淋巴母細胞白血病甲氨蝶呤白蛋白微球偶聯(lián)抗淋巴母細胞白血病MCAb后，在體外能與人白血病細胞選擇性結合并后，在體外能與人白血病細胞選擇性結合并抑制其生長抑制其生長.37l將活性藥物衍生成藥理惰性物質，在靶部將活性藥物衍生成藥理惰性物質，在靶部位經(jīng)降解成活性母體藥物后發(fā)揮作用位經(jīng)降解成活性母體藥物后發(fā)揮作用l前藥再生成母體藥物的基本條件：前藥再生成母體藥物的基本條件：靶部位有足夠量的酶，能產(chǎn)生足夠靶部位有足夠量的酶，能產(chǎn)生足夠量活性物質量活性物質前藥

29、能與藥物受體充分接近前藥能與藥物受體充分接近產(chǎn)生的活性藥物能在靶部位滯留產(chǎn)生的活性藥物能在靶部位滯留.38l抗癌藥前體藥物：抗癌藥前體藥物： 癌細胞比正常細胞含較高濃度的癌細胞比正常細胞含較高濃度的磷酸酯磷酸酯酶和酰胺酶酶和酰胺酶 -可將藥物制成磷酸酯或酰胺類前藥可將藥物制成磷酸酯或酰胺類前藥l腦部靶向前體藥物腦部靶向前體藥物 前體藥物前體藥物L-多巴多巴進入腦部紋狀體再生后起進入腦部紋狀體再生后起治療作用；治療作用； 但進入外周的前藥再生后則引起不良反但進入外周的前藥再生后則引起不良反應，可應用抑制劑應，可應用抑制劑(如卡比多巴如卡比多巴)抑制其外周抑制其外周組織中的再生組織中的再生 .39

30、其它在特定靶部位釋藥：其它在特定靶部位釋藥：眼部釋藥眼部釋藥: 二叔戊酰腎上腺素二叔戊酰腎上腺素腎臟釋藥：腎臟釋藥：7-谷氨酰谷氨酰-L-多巴多巴結腸釋藥：結腸釋藥：-D葡萄糖苷地塞米松和氫化葡萄糖苷地塞米松和氫化潑尼松衍生物潑尼松衍生物對癌細胞釋藥的柔紅霉素、阿西維辛等對癌細胞釋藥的柔紅霉素、阿西維辛等.40l將藥物與聚合物、抗體、配體以共價鍵形將藥物與聚合物、抗體、配體以共價鍵形成分子復合物，借助成分子復合物，借助EPR效應聚集于腫瘤效應聚集于腫瘤細胞中，在局部低細胞中，在局部低pH環(huán)境或酶作用下，聚環(huán)境或酶作用下，聚合物降解，藥物釋放發(fā)揮作用合物降解，藥物釋放發(fā)揮作用l主要用于腫瘤靶向治

31、療主要用于腫瘤靶向治療 由于腫瘤血管生長迅速，外膜細胞由于腫瘤血管生長迅速，外膜細胞缺乏，基底膜變形，淋巴管道回流系統(tǒng)缺乏，基底膜變形，淋巴管道回流系統(tǒng)缺損等缺損等 -導致對大分子物質滲透性增加并滯導致對大分子物質滲透性增加并滯留蓄積于腫瘤部位留蓄積于腫瘤部位.41 通過削弱多數(shù)單核吞噬細胞的作用而通過削弱多數(shù)單核吞噬細胞的作用而達到靶向作用達到靶向作用 -為防止微粒被巨噬細胞為防止微粒被巨噬細胞(尤其是尤其是Kupffer細細胞胞)吞噬，在注射微粒之前，先用吞噬，在注射微粒之前，先用巨噬細胞抑巨噬細胞抑制劑制劑使脂質體在肝的攝取量降低使脂質體在肝的攝取量降低2370，提高骨、脾、肺的攝取量。

32、提高骨、脾、肺的攝取量。如：空白微粒、硫酸葡聚糖、棕櫚酸甲酯等如：空白微粒、硫酸葡聚糖、棕櫚酸甲酯等.42注射大脂質體以前，先注射乳膠粒，結果注射大脂質體以前，先注射乳膠粒，結果不影響肝的攝取，但是脾的吸收降低不影響肝的攝取，但是脾的吸收降低45，且肺有較高的攝取量；且肺有較高的攝取量；如要使小微粒集中于肺，可用大劑量的空如要使小微粒集中于肺，可用大劑量的空白小微粒白小微粒(或用非離子型表面活性劑包裹或用非離子型表面活性劑包裹)，阻止網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)的攝取阻止網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)的攝取 -臨床考慮臨床考慮: 削弱巨噬細胞作用所帶來的后削弱巨噬細胞作用所帶來的后果，尤其對腫瘤病人不利。果，尤其對腫瘤病人不利

33、。.434.4 4.4 物理化學靶向物理化學靶向 ( (Physico-chemical targetingPhysico-chemical targeting） 應用一些特殊的物理化學方法如溫度、應用一些特殊的物理化學方法如溫度、 pHpH或磁場等外力作用將微粒導向特定部位或磁場等外力作用將微粒導向特定部位 如：磁性微粒如：磁性微粒 熱敏制劑熱敏制劑 PH敏感制劑敏感制劑 栓塞制劑栓塞制劑.44q磁場導向磁場導向-磁性微球磁性微球(囊囊)、磁性納米粒、磁性、磁性納米粒、磁性脂質體和磁性乳劑等為載體脂質體和磁性乳劑等為載體,結合直徑在結合直徑在1020 nm超微粒磁性物，在外磁場作用下導向靶部

34、超微粒磁性物，在外磁場作用下導向靶部位位l如如絲裂霉素絲裂霉素C磁性微囊磁性微囊對荷有膀胱癌的兔，在對荷有膀胱癌的兔，在外加磁場外加磁場3 500GS的作用下，使膀胱癌壞死；的作用下，使膀胱癌壞死；lO/W型乳，平均粒徑為型乳，平均粒徑為um，用電磁鐵選擇定，用電磁鐵選擇定位于大鼠肺部位于大鼠肺部4 000或或6 000 GS，靜注，靜注10 min后，與對照組相比約高一倍；后，與對照組相比約高一倍；.45q熱敏靶向制劑熱敏靶向制劑l特點：特點：在相變溫度時，脂質體中的磷脂在相變溫度時，脂質體中的磷脂從膠態(tài)過渡到液晶物理轉移，增加脂質從膠態(tài)過渡到液晶物理轉移，增加脂質膜通透性，導致釋藥增加；膜

35、通透性，導致釋藥增加；磷脂不同，其相變溫度不同，可按比例混合磷脂不同，其相變溫度不同，可按比例混合獲得所需相變溫度獲得所需相變溫度(41-54C之間之間)；釋藥：釋藥：受熱時，可將藥物釋放到靶細胞；受熱時，可將藥物釋放到靶細胞；例例順鉑熱敏脂質體順鉑熱敏脂質體：注入荷瘤小鼠，發(fā)現(xiàn)升：注入荷瘤小鼠，發(fā)現(xiàn)升溫時脂質體選擇性集中于腫瘤細胞；溫時脂質體選擇性集中于腫瘤細胞；.46q 熱敏熱敏免疫免疫脂質體脂質體 在熱敏脂質體上用交在熱敏脂質體上用交聯(lián)法接上抗體，如阿糖胞苷熱敏免疫脂聯(lián)法接上抗體，如阿糖胞苷熱敏免疫脂質體質體 熱敏脂質體熱敏脂質體 結合抗體交聯(lián)結合抗體交聯(lián) 熱敏熱敏/免疫免疫 脂質體脂質

36、體 特點：特點： 具有物理化學靶向、特異靶向雙重作用具有物理化學靶向、特異靶向雙重作用.47qPH敏感靶向制劑敏感靶向制劑l利用腫瘤間質液利用腫瘤間質液PH值比周圍正常組織顯著值比周圍正常組織顯著低的特點設計；低的特點設計；l采用采用PH敏感類脂為類脂質膜，在低敏感類脂為類脂質膜，在低PH環(huán)環(huán)境中結構改變導致加速釋藥；境中結構改變導致加速釋藥； 如：如：N-十六酰十六酰-L-高半胱氨酸（高半胱氨酸（PHC） PHPH不同，該類脂存在兩種平衡構型：不同，該類脂存在兩種平衡構型： PHPH降低時，形成閉合的環(huán)式，破壞了脂質雙分降低時，形成閉合的環(huán)式，破壞了脂質雙分子層的穩(wěn)定性，膜通透性增加，藥物釋

37、放子層的穩(wěn)定性，膜通透性增加，藥物釋放 C H3(C H2)14C O N H-C HC H2C H2CSOO HH+C H3(C H2)14C O N H-C H-C O O(C H2)2S H-環(huán) 式開 鏈式.48q栓塞微球栓塞微球-動脈栓塞給藥動脈栓塞給藥l將微球制劑選擇性地注入?yún)^(qū)域性的動脈將微球制劑選擇性地注入?yún)^(qū)域性的動脈, ,栓塞于某些特定的組織，使這些組織的栓塞于某些特定的組織，使這些組織的 病灶缺氧、壞死的方法病灶缺氧、壞死的方法l如抗癌藥物栓塞微球，通過栓塞切斷對靶區(qū)如抗癌藥物栓塞微球，通過栓塞切斷對靶區(qū)的血供和營養(yǎng)，使靶區(qū)的血供和營養(yǎng)，使靶區(qū)腫瘤細胞缺血壞死腫瘤細胞缺血壞死，

38、同時達到同時達到局部較高血藥濃度局部較高血藥濃度l特點：可起栓塞和靶向性化療的雙重作用特點：可起栓塞和靶向性化療的雙重作用.49l微球用于腫瘤栓塞化療的優(yōu)點：微球用于腫瘤栓塞化療的優(yōu)點：l1. 栓塞較為完全栓塞較為完全： 直徑直徑12m 微球被一級毛細血管網(wǎng)所截微球被一級毛細血管網(wǎng)所截獲獲；直徑更小的微球能到達毛細血管末梢；直徑更小的微球能到達毛細血管末梢；l2. 可維持病變區(qū)域高濃度藥物水平可維持病變區(qū)域高濃度藥物水平，降低降低體體 循環(huán)中藥物濃度循環(huán)中藥物濃度，藥物治療指數(shù)提高；藥物治療指數(shù)提高；栓塞微球栓塞微球-動脈栓塞給藥動脈栓塞給藥.50（1 1）脂質體）脂質體 (liposomes

39、) (liposomes) （2 2）乳劑）乳劑 (emulsion) (emulsion) （3 3）微球）微球 (microspheres) (microspheres) （4 4）微囊）微囊 (microcapsules) (microcapsules) ( 5 ) ( 5 ) 納米粒納米粒 (nanoparticles)(nanoparticles) .51l5.1脂質體（脂質體（Liposomes） 脂質體是將藥物包封于類脂分子層形成的脂質體是將藥物包封于類脂分子層形成的薄膜內所構成的超微球狀囊泡薄膜內所構成的超微球狀囊泡v這種具有類似生物膜雙分子層結這種具有類似生物膜雙分子層結 構

40、的分子囊稱為脂質體構的分子囊稱為脂質體（liposomes） 脂質體的形成與結脂質體的形成與結構構 構成脂質體雙層的封閉小室：構成脂質體雙層的封閉小室： 內部內部-中心水性空間（包含一定體積的水溶液）中心水性空間（包含一定體積的水溶液） 周圍被脂質雙層包圍而獨立（單層周圍被脂質雙層包圍而獨立（單層單室）單室） 外層外層-脂質雙層形成的泡囊，又被水相介質分開脂質雙層形成的泡囊，又被水相介質分開 （多層（多層多室）多室） aqueous space 脂質體的形成與結構脂質體的形成與結構 水溶性藥物：在中心水性空間或層間水性空間水溶性藥物：在中心水性空間或層間水性空間 脂溶性藥物：在雙分子層的疏水空

41、間脂溶性藥物：在雙分子層的疏水空間 常見形態(tài)：球形、橢球形等常見形態(tài)：球形、橢球形等 大?。簬资笮。簬资畁m 幾個幾個um之間之間 Hydrophobic drug in lipidbilayerHydrophilic drugHydrophilicdrug.54.55多室脂質體多室脂質體(MLVs)multilamellar vesicles 4005000nm, 4005000nm,(800nm)(800nm)大單室脂質體大單室脂質體 Large unilamellarvesicles (LUVs) 80-200nm,80-200nm,(100nm)(100nm)小單室脂質體小單室脂質體

42、Small unilamellar vesicles (SUVs) 20- 20-80nm 80nm (50nm)(50nm) Freeze-fracture electron microscopy.56q1971年年 Ryman等人提出將脂質體作為藥物載體等人提出將脂質體作為藥物載體q1988 1988 年第一個用脂質體包裹的藥物在年第一個用脂質體包裹的藥物在 美國進入臨床試驗美國進入臨床試驗- -阿霉素脂質體阿霉素脂質體l到目前已有多種脂質體藥物工業(yè)化生產(chǎn)并上市到目前已有多種脂質體藥物工業(yè)化生產(chǎn)并上市 如：阿霉素脂質體如：阿霉素脂質體 柔紅霉素脂質體柔紅霉素脂質體 兩性霉素脂質體兩性霉素脂

43、質體 脂質體甲肝疫苗和脂質體乙肝疫苗等脂質體甲肝疫苗和脂質體乙肝疫苗等 .57目前脂質體的研究主要集中在目前脂質體的研究主要集中在3個領域：個領域：l模擬膜的研究模擬膜的研究l制劑的可控釋放和在體內的靶向給藥；制劑的可控釋放和在體內的靶向給藥；l在體外培養(yǎng)中將基因和其它物質向細胞在體外培養(yǎng)中將基因和其它物質向細胞內傳遞；內傳遞；.58 靶向性和淋巴定向性靶向性和淋巴定向性 緩釋性緩釋性 細胞親和性與組織相容性細胞親和性與組織相容性 降低藥物毒性降低藥物毒性 保護藥物提高穩(wěn)定性保護藥物提高穩(wěn)定性.59可與細胞相互作用并將藥物輸人細可與細胞相互作用并將藥物輸人細胞內，增加藥物透過細胞膜的能力胞內，

44、增加藥物透過細胞膜的能力成功地被應用于成功地被應用于: 抗癌藥抗癌藥 抗菌素抗菌素 酶類酶類 抗炎激素類等抗炎激素類等 脂質體與細胞膜成分相同，其脂質可生物脂質體與細胞膜成分相同，其脂質可生物降解，一般無毒，可適用于多種途徑給藥：降解，一般無毒，可適用于多種途徑給藥： iv iv、肌肉和皮下注射、肌肉和皮下注射 口服給藥口服給藥 肺部給藥肺部給藥 眼部、鼻腔眼部、鼻腔 經(jīng)皮給藥等經(jīng)皮給藥等 脂質體給藥途徑脂質體給藥途徑 脂質體脂質體是一種藥物制劑新劑型，其質是一種藥物制劑新劑型，其質量評價項目包括量評價項目包括： 1.1. 形態(tài)、粒徑及其分布形態(tài)、粒徑及其分布 形態(tài)：封閉的多層囊狀、多層圓球形

45、態(tài)：封閉的多層囊狀、多層圓球 粒徑和分布：在一定范圍內，適于在體內的處置粒徑和分布：在一定范圍內，適于在體內的處置 2 2. .載藥量與包封率測定載藥量與包封率測定 載藥量：指脂質體中所含藥物的重量百分率載藥量：指脂質體中所含藥物的重量百分率 包封率包封率 = W= W脂藥脂藥 / /（W W脂藥脂藥+W+W介藥介藥） * *100%100% 包封率不得低于包封率不得低于80%80% 3. 3. 突釋效應與滲漏率：突釋效應與滲漏率：突釋量：突釋量：體外釋藥試驗開始體外釋藥試驗開始0.5h0.5h低于低于40%40%；滲漏率：滲漏率：表示脂質體貯存期間包封率的變化情況；表示脂質體貯存期間包封率的

46、變化情況； W W滲漏到介質中藥量滲漏到介質中藥量 W W貯存前包封的藥量貯存前包封的藥量 4 4磷脂氧化程度的檢查磷脂氧化程度的檢查 5 5靶向性評價靶向性評價 6. 6. 制劑通則規(guī)定制劑通則規(guī)定 100% 滲漏率滲漏率 = = 脂質體在體內與細胞間的作用機制：脂質體在體內與細胞間的作用機制： 1.1. 吸附（吸附（adsorptionadsorption） 吸附是脂質體作用的開始，體外試驗的電子顯微吸附是脂質體作用的開始，體外試驗的電子顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)：脂質體可穩(wěn)定吸附到細胞表面，然后鏡觀察發(fā)現(xiàn)：脂質體可穩(wěn)定吸附到細胞表面，然后引起細胞攝取引起細胞攝取 吸附機制：吸附機制： 普通物理吸附普

47、通物理吸附 受體受體- -脂質體膜上配基間結合脂質體膜上配基間結合 細胞表面特殊蛋白質的結合作用細胞表面特殊蛋白質的結合作用 吸附影響因素：粒子大小、密度、表面電荷等吸附影響因素：粒子大小、密度、表面電荷等 2.2.脂交換：脂交換： 脂質體的脂類脂質體的脂類與與細胞膜上脂類細胞膜上脂類發(fā)生交換發(fā)生交換 交換僅發(fā)生在膜外部單分子層之間交換僅發(fā)生在膜外部單分子層之間 交換過程：交換過程：先被吸附，再在細胞表面先被吸附，再在細胞表面pr介導下，特異性交換脂類極性基團介導下，特異性交換脂類極性基團or非特非特異性交換?；湲愋越粨Q酰基鏈 （phagocytosis/endocytosis） - 脂質體

48、主要作用機制脂質體主要作用機制 脂質體被網(wǎng)狀內皮細胞，特別是單核脂質體被網(wǎng)狀內皮細胞，特別是單核吞噬細胞作為外來異物吞噬，進入溶酶體吞噬細胞作為外來異物吞噬，進入溶酶體融合，迅速被溶酶體消化釋放藥物融合，迅速被溶酶體消化釋放藥物 特點：特點： 藥物濃集于細胞內藥物濃集于細胞內 不能通過漿膜的藥物可達到溶酶不能通過漿膜的藥物可達到溶酶體內體內 4. 4. 融合融合（fusion） 脂質體膜與細胞膜構成成分相似，兩者脂質體膜與細胞膜構成成分相似，兩者的緊密結合導致融合進入細胞內，再經(jīng)溶的緊密結合導致融合進入細胞內，再經(jīng)溶酶體消化釋放藥物酶體消化釋放藥物 特點：特點： 生物大分子傳遞到細胞內，提高藥

49、效生物大分子傳遞到細胞內，提高藥效 如：酶、如：酶、DNA、環(huán)磷腺苷等、環(huán)磷腺苷等 一般脂質體一般脂質體-網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)組織器官網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)組織器官 -被動靶向被動靶向(passive targeting) 修飾的脂質體修飾的脂質體-作為抗癌藥物載體作為抗癌藥物載體 要求象要求象導彈導彈一樣將藥物定向地送至靶區(qū)一樣將藥物定向地送至靶區(qū) -主動靶向主動靶向(active targeting ) 研究方法：研究方法： 脂質體組成調整脂質體組成調整/表面修飾表面修飾 受體受體/抗體介導抗體介導 物理化學靶向物理化學靶向.68l脂質體修飾脂質體修飾 pH 敏感脂質體敏感脂質體 新型熱敏新型熱敏/ /光敏

50、脂質體光敏脂質體 脂質體表面摻入特異性成分脂質體表面摻入特異性成分 如：糖基修飾的脂質體如：糖基修飾的脂質體 半乳糖殘基半乳糖殘基/ /葡萄糖殘基葡萄糖殘基-肝實質細胞肝實質細胞 甘露糖殘基甘露糖殘基-細胞所攝取細胞所攝取, ,肺靶向性肺靶向性 免疫脂質體免疫脂質體.69l納米脂質體納米脂質體l隱形脂質體隱形脂質體l免疫脂質體免疫脂質體lpHpH敏感脂質體敏感脂質體l溫度敏感脂質體溫度敏感脂質體l磁性脂質體磁性脂質體l柔性脂質體柔性脂質體l前體脂質體等前體脂質體等.70l賦予藥物靶向性賦予藥物靶向性l減低藥物毒性減低藥物毒性l增加藥物的緩釋作用增加藥物的緩釋作用l增強藥物的溶解性增強藥物的溶解

51、性l提高了對藥物的保護作用提高了對藥物的保護作用l通過融合作用將藥物送入細胞漿通過融合作用將藥物送入細胞漿/ /細胞核中細胞核中 .71l提高藥物靶向性，增加藥物被癌細胞的提高藥物靶向性，增加藥物被癌細胞的攝取量，降低用藥劑量；攝取量，降低用藥劑量；l能增加與癌細胞的親和力，克服耐藥性；能增加與癌細胞的親和力，克服耐藥性；l提高治療指數(shù)，降低毒副作用；提高治療指數(shù)，降低毒副作用； .72l阿霉素阿霉素-蒽環(huán)類廣譜抗惡性腫瘤藥蒽環(huán)類廣譜抗惡性腫瘤藥l但但分布廣泛導致嚴重心臟損害、骨髓抑制分布廣泛導致嚴重心臟損害、骨髓抑制 -臨床應用受到限制臨床應用受到限制l脂質體包封后：提高靶向性、降低毒性脂質

52、體包封后：提高靶向性、降低毒性 阿霉素脂質體阿霉素脂質體(Doxil,美國美國SEQUUS 制藥公司制藥公司) 于于1995 年底在美國獲得年底在美國獲得FDA批準；批準；隨后隨后,此產(chǎn)品在歐洲獲得批準；此產(chǎn)品在歐洲獲得批準； 應用于由于人體免疫缺乏病毒應用于由于人體免疫缺乏病毒(HIV) 引起引起的卡巴氏瘤的卡巴氏瘤( KS) .73特點：特點：l長循環(huán)長循環(huán)/“/“隱型隱型”性：性：親水性聚合物親水性聚合物( (PEG-DSPE)阻止血漿蛋白吸附調理化阻止血漿蛋白吸附調理化, , 延長血循延長血循環(huán)時間環(huán)時間,使使脂質體有效地達到病變部位脂質體有效地達到病變部位; ;l靶部位濃集靶部位濃集

53、 癌癥部位血管通透性顯著增加癌癥部位血管通透性顯著增加,長循環(huán)脂長循環(huán)脂質體可以將高于正常皮膚質體可以將高于正常皮膚511 倍的阿霉素倍的阿霉素輸送到輸送到靶靶部位部位,其總體有效率高于其總體有效率高于80 %。l降低毒性：降低毒性： 降低心、腎毒性降低心、腎毒性 嗜中性白血球減少癥嗜中性白血球減少癥 高劑量時的皮膚毒性等高劑量時的皮膚毒性等阿霉素脂質體阿霉素脂質體 Doxil, 美國美國SEQUUS 制藥公司制藥公司.74 Eric等研究了阿霉素脂質體的心臟毒性，等研究了阿霉素脂質體的心臟毒性，腎毒性和抑癌活性腎毒性和抑癌活性：l阿霉素阿霉素-脂質體脂質體比游離藥物的毒性降低比游離藥物的毒性

54、降低50-70，抑癌活性比游離藥物高得多；，抑癌活性比游離藥物高得多；l使用使用阿霉素脂質體阿霉素脂質體多次治療可增加荷瘤動物的多次治療可增加荷瘤動物的存活時間存活時間，而使用游離藥物多次注射并不增加，而使用游離藥物多次注射并不增加存活時間；存活時間； 注射游離藥物注射游離藥物3次可觀察到明顯的毒性，而次可觀察到明顯的毒性，而使用阿霉素脂質體注射使用阿霉素脂質體注射3次后可以找到接近痊次后可以找到接近痊愈動物愈動物.75 脂質體作為脂質體作為網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)的藥物載體網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)的藥物載體是是脂質體最成功的應用之一脂質體最成功的應用之一l 脂質體天然靶向性脂質體天然靶向性 -靜脈注射后，迅速被網(wǎng)狀

55、內皮細胞所靜脈注射后，迅速被網(wǎng)狀內皮細胞所攝?。粩z??； 脂質體像導彈一樣定向地將治療藥物有脂質體像導彈一樣定向地將治療藥物有效地運送到網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)細胞中釋放藥物；效地運送到網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)細胞中釋放藥物； -治療網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)疾病治療網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)疾病 如：利什曼氏病和瘧疾如：利什曼氏病和瘧疾.76 利什曼氏病和瘧疾是某種寄生蟲侵入網(wǎng)狀利什曼氏病和瘧疾是某種寄生蟲侵入網(wǎng)狀內皮細胞引起病變；內皮細胞引起病變；l銻劑銻劑/砷劑藥物：砷劑藥物：毒性很大，可引起心肌毒性很大，可引起心肌 炎和腎炎，限制了使用；炎和腎炎，限制了使用；l藥物包封成脂質體藥物包封成脂質體： 有效地殺死寄生蟲，同時也極大降低了藥有效地

56、殺死寄生蟲，同時也極大降低了藥物的毒性，避免了心肌炎和腎炎的發(fā)生；物的毒性，避免了心肌炎和腎炎的發(fā)生；.77 利用脂質體與生物細胞膜利用脂質體與生物細胞膜親和力強親和力強的特性，的特性，將抗生素包裹在脂質體內可提高抗菌效果。將抗生素包裹在脂質體內可提高抗菌效果。l如青霉素如青霉素G脂質體制成眼用制劑時，局部透過脂質體制成眼用制劑時，局部透過角膜的能力大于單純藥物角膜的能力大于單純藥物4倍，用原劑量的倍，用原劑量的110即可具有透過角膜作用；即可具有透過角膜作用；l 兩性霉素兩性霉素B B-全身性真菌感染，腎毒性較大全身性真菌感染，腎毒性較大。 兩性霉素兩性霉素B-脂質體：脂質體： 顯著降低毒性

57、，保持抗真菌活性；顯著降低毒性，保持抗真菌活性； 能有選擇性地將兩性霉素能有選擇性地將兩性霉素B釋放于真菌細胞；釋放于真菌細胞；.78臨床實驗證明兩性霉素臨床實驗證明兩性霉素B脂質體優(yōu)點：脂質體優(yōu)點：藥物消除半衰期長；藥物消除半衰期長；急性毒性降低；急性毒性降低；體內分布改變，特殊毒性如腎毒性大大減少；體內分布改變，特殊毒性如腎毒性大大減少；可聚集到感染部位，對被吞噬或未被吞噬的可聚集到感染部位，對被吞噬或未被吞噬的真菌都能殺滅；真菌都能殺滅；耐受性良好，經(jīng)大量臨床證明在治療真菌感耐受性良好，經(jīng)大量臨床證明在治療真菌感染方面可以較高的日劑量和總劑量使用染方面可以較高的日劑量和總劑量使用.79抗

58、炎固醇類激素脂質體的優(yōu)越性：抗炎固醇類激素脂質體的優(yōu)越性：l1濃集于炎癥部位便于被吞噬細胞吞噬；濃集于炎癥部位便于被吞噬細胞吞噬；l2避免游離藥物與血漿蛋白作用，一旦到避免游離藥物與血漿蛋白作用，一旦到 達炎癥部位，就可以內吞、融合后釋藥；達炎癥部位，就可以內吞、融合后釋藥； l3. 降低給藥劑量，減少因劑量過高引起的降低給藥劑量，減少因劑量過高引起的 并發(fā)癥和副作用并發(fā)癥和副作用;.80可的松棕櫚酸酯脂質體可的松棕櫚酸酯脂質體關節(jié)腔內注射，關節(jié)腔內注射，治療風濕性關節(jié)炎：治療風濕性關節(jié)炎： 用常規(guī)劑量用常規(guī)劑量125即能改善癥狀，治即能改善癥狀，治療療11個月未見任何副作用；個月未見任何副作

59、用；潑尼松龍脂質體潑尼松龍脂質體給大鼠臀部注射：給大鼠臀部注射： 30h后血藥濃度比潑尼松龍大后血藥濃度比潑尼松龍大8倍；倍； 24h后大后大29倍；倍； -表明用小劑量激素脂質體緩釋作用；表明用小劑量激素脂質體緩釋作用；.81l酶的載體酶的載體l解毒劑的載體解毒劑的載體l基因藥物載體基因藥物載體l遺傳工程中應用遺傳工程中應用l-脂質體的其它應用：脂質體的其它應用：.82靜脈注射脂肪乳劑靜脈注射脂肪乳劑(Emulsion） 是主要以長鏈甘油三酸酯是主要以長鏈甘油三酸酯為油相，精制天然卵磷脂為乳為油相，精制天然卵磷脂為乳化劑，甘油為等滲劑，經(jīng)高壓均質制成化劑，甘油為等滲劑，經(jīng)高壓均質制成o/w

60、型型粒徑小于粒徑小于1m 的非勻相分散系統(tǒng)的非勻相分散系統(tǒng)l營養(yǎng)脂肪乳劑營養(yǎng)脂肪乳劑-Intralipid： 1962年瑞典正式上市年瑞典正式上市l(wèi)載藥脂肪乳載藥脂肪乳 -揮發(fā)性、難溶性藥物乳劑：揮發(fā)性、難溶性藥物乳劑： 已成為已成為藥物制劑給藥系統(tǒng)中新研究方向藥物制劑給藥系統(tǒng)中新研究方向 Scanning Electron Micrograph of emulsion.831 提高提高難溶性難溶性藥物溶解度藥物溶解度常用方法：常用方法：l -制成可溶性鹽、制成可溶性鹽、 加入助溶劑；加入助溶劑；l -使用混合溶劑、使用混合溶劑、 使用增溶劑；使用增溶劑；缺陷：并非適于所有難溶性藥物；缺陷：并