先天性長QT 綜合征家系的臨床特點(diǎn)

1、 調(diào)查研究 先天性長 Q T 綜合征家系的臨床特點(diǎn)薛小臨 , 廉姜芳 , 崔長琮(西安交通大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科 , 陜西西安 710061摘要 :目的 通過對(duì) 3個(gè)先天性長 Q T 綜合征 (long Q T syndrome , LQ TS 家系的調(diào)查 , 研究其發(fā)病情況 、 臨床和心電 圖特點(diǎn) , 推測其相應(yīng)的基因型 。方法 按常規(guī)采集 3個(gè)家系成員的臨床病史 , 進(jìn)行體格檢查 , 采集靜息心電圖 , 測量Q T 間期和較正的 Q T 間期 。 結(jié)果 3個(gè)家系 43例中有 15例 LQ TS 患者 ,11例可疑診斷 。臨床表現(xiàn)和心電圖各異 。結(jié)論 家系 1、 家系 2和家系 3中 LQ TS

2、 患者的臨床和心電圖表現(xiàn)符合 LQ T2、 LQ T1和 LQ T3, 可能為 HER G 、KVLQ T1、 和 SCN5A 的基因突變所致 。關(guān)鍵詞 :先天性長 Q T 綜合征 ; 家系調(diào)查 ; 臨床特點(diǎn)中圖分類號(hào) :R541 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 :A 文章編號(hào) :167128259(2004 0620610204Clinical characteristics of congenital long QT syndrome familiesXue Xiaolin , Lian Jiangfang , Cui Changcong(Department of Cardiology , First Ho

3、spital of Xi an Jiaotong University , Xi an 710061, China ABSTRACT:Objective To elucidate t he clinical manif estations and elect rocardiogram characteristics ofcongenital long Q T syndrome f amilies and t ry t o find out t he genot yp e of t he long Q T syndrome (L Q TS p atients.Methods The routin

4、e clinical check up and EC G recordings were done f or t he 3f amily members. B ot h Q Tinterval and Q Tc were measured. Diagnostic criteria f or L Q TS were defined by Schwartz. Re sults Fif teen f amilymembers were identified as wit h L Q TS and 11members wit h inter mediate p robabilit y t o L Q

5、TS. The clinicalmanif estations and EC G characteristics were diff erent f rom each ot her. Conclusion The clinical manif estationsand EC G characteristics of L Q TS p atients f rom f amily 1,f amily 2and f amily 3corresp ond wit h L Q T 2, L Q T 1andL Q T 3, w hich is caused by H ER G , KVL Q T 1an

6、d SCN 5A gene mutation.KE Y WOR DS :congenital long Q T syndrome ; investigation of f amily p edigrees ; clinical characteristics收稿日期 :2004203223 修回日期 :2004206230基金項(xiàng)目 :陜西省自然科學(xué)基金資助 (No. 2003C210 ; 中國自然科學(xué)基金資助 (No. 39760323, No. 3100067作者簡介 :薛小臨 (19622 , 女 (漢族 , 陜西人 , 副主任醫(yī)師 , 主要研究方向 :心臟電生理學(xué) . 先天性長 Q T

7、綜合征是因編碼心肌離子通道蛋 白的基因突變導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜離子通道功能障礙而 引起的一組臨床綜合征 , 是以心電圖 Q T 間期延長 、 ST 2T 易變 、 多形室性心動(dòng)過速 、 尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng) 過速 (torsade de points , TdP 、 暈厥及猝死為特征的 家系 遺 傳 性 疾 病 。臨 床 上 分 為 伴 先 天 性 耳 聾 的 (Jervell 2Longe 2Nielsen , JLNS 綜合征或不伴耳聾的 (Romano 2Ward , RWS 綜合征 1。盡管長 Q T 綜合 征是一種相對(duì)少見的疾病 , 但它是青少年發(fā)作性暈厥 及心臟性猝死的常見原因 。有癥狀的

8、患者如果不及 時(shí)治療 , 病死率很高 。 Schwartz 等 2報(bào)道首發(fā)暈厥 后 ,1年 內(nèi) 病 死 率 高 達(dá) 20%, 10年 內(nèi) 病 死 率 接 近 50%。 并且易被誤診和漏診 3。因此 , 家系性研究日益受到重視 , 我們報(bào)道 3個(gè) LQ TS 家系的調(diào)查結(jié) 果 。1 對(duì)象與方法1. 1 研究對(duì)象 根據(jù) 1993年國際 LQ TS 協(xié)作組的 LQ TS 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 4確診的 3個(gè) LQ TS 家系 , 共 43例 , 排除藥物引起的獲得性 LQ TS 。 男性 25例 , 女性 18例 , 最 大 年 齡 74歲 , 最 小 年 齡 7歲 , 平 均 31. 2歲 。1. 2 方

9、法 固定專人 , 由兩名以上的內(nèi)科醫(yī)生按統(tǒng)一制定出的家系調(diào)查表采集患者的臨床病史 。家系 調(diào)查包括先證者 、 先證者的同代 、 先證者的子女 、 先證 者的父母及二代以上的直系和旁系 。 進(jìn)行體格檢查 , 采集靜息狀態(tài)心電圖 , 心電圖走紙速度 25mm s -1, 取 Q T 間期最長的導(dǎo)聯(lián) V 5或 導(dǎo)聯(lián)測定 Q T 間期 , Q T 間期的測量從 QRS 波的起始點(diǎn)至 T 波終點(diǎn)間距 , 如果有 U 波 , 則以 T 波和 U 波之間的最低點(diǎn)為第 25卷第 6期 2004年 12月 西 安 交 通 大 學(xué) 學(xué) 報(bào) (醫(yī) 學(xué) 版 J our nal of Xi an J iaot ong

10、U niversity (Medical Sciences V ol. 25N o. 6Dec. 2004標(biāo)準(zhǔn) 。 用 Bazett 公式計(jì)算 Q Tc 。診斷采用 1993年 Schwartz 等 4提出的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) , 積分 4分 , 診斷 LQ TS , 積分 23分可疑診斷 , 積分 1分排除診斷 。 2 結(jié) 果所有病例均無耳聾 , 體格檢查均未見異常。 3個(gè)家 系 43例中有 15例 LQTS 患者 ,11例可疑診斷 (圖 1 。家系 1:先證者 , 女性 12歲 。初次發(fā)病年齡 7歲 , 情緒激動(dòng) 、 劇烈體力活動(dòng)后或睡眠中出現(xiàn)暈厥 , 兩眼上 視 , 四 肢 強(qiáng) 直 , 神 智 不

11、 清 , 持 續(xù) 12min 。68次 年 -1。 曾診斷為癲癇和病毒性心肌炎 , 對(duì)癥治療無效 。 2001年 10月 31日安靜時(shí)心電圖示 :Q Tc :0.61s , 、 、 avR 、 avF 導(dǎo)聯(lián) T 波有一個(gè)明顯切 跡 , 頻 發(fā) 室 早 , 短 陣 室 速 。給 予 倍 它 樂 克 10mg , 2次 d -1, 暈厥發(fā)作減少 ,23次 年 -1?；颊咦孕?停用倍它樂克 10d 后于 2002207215睡眠中猝死 。 這 個(gè)家系共 5代 50例 , 由于外出打工等其他條件的限 制 , 我們調(diào)查的只有 29例 。家系其他 LQ TS 患者的 臨床資料見表 1 。表 1 家系 1L

12、Q TS 患者的臨床資料Table 1 The clinical data of family1No.Age/year Sex History of fainting/yearState on onsetQ Tc/s Cardiac structure 2737Male No 0. 57Normal 2934Female 10Exercising or excited 0. 49Normal 2314Female No 0. 49Normal 2626Female No 0. 48Normal 2818Male No 0. 55Normal 2914Male 7Exercising or ex

13、cited 0. 55Normal 2117MaleNo0. 48Normal 其中先證者的祖母在活動(dòng)后出現(xiàn)發(fā)作性暈厥 3次 , 于 1995年因腦血栓死亡 。其二姑有反復(fù)暈厥病史 , 于 1988年在給孩子喂奶時(shí)猝死 。這個(gè)家系的病情較重 , 首發(fā)癥狀的年齡較小 , 預(yù)后差 , 已有 2例猝 死 。 除以上 10例 LQ TS 外 , 還有 8例記分在 23分 。 患者的心電圖表現(xiàn)相似 :T 波寬大有切跡 ,Q Tc 較長 , 運(yùn)動(dòng)后 Q Tc 延長 。這種心電圖對(duì)應(yīng)的基因突變有可能是 HER G 。家系 2:先證者 , 女性 29歲 。間斷性心悸 、 頭暈 、伴暈厥 10年 。初次發(fā)病年齡

14、 12歲 (1986年 , 驚嚇 后發(fā)生暈厥 , 持續(xù) 23min 自行蘇醒 。當(dāng)時(shí)診斷為 癲癇 , 對(duì)癥治療無效 。 以后每因驚嚇 、 勞累 、 情緒緊張 而發(fā)生暈厥 ,35次 年 -1。于 1992年因反復(fù)發(fā)作 性暈 厥 , (6次 d -1 , 查 心 電 圖 示 :Q Tc :0. 550. 62s , 并 短 陣 室 速 , 確 診 LQ TS 。給 予 心 得 安 60mg d -1, 部分癥狀緩解 。于 1996年因發(fā)作性暈 厥 , 發(fā)作時(shí)表現(xiàn)為頻繁室早和 Ron T 、 短陣室速 , 心率 降低 (2030次 min -1 。 考慮為長間歇依賴性 TdP 發(fā)生 , 在藥物治療的

15、基礎(chǔ)上安裝 VV I 起搏器 , 心得安 增量至 80mg d -1后無暈厥發(fā)作 。這個(gè)家系共 3代 15例 , 因故我們只查了 9例 。家系中其他 LQ TS 患 者的臨床資料見表 2。表 2 家系 2LQ TS 患者的臨床資料Table 2 The clinical data of family 2No. Age/year Sex History of fainting/year State on onset Q Tc/s Cardiac structure 2255Male 39Exercising 0. 53Normal 2231Female 22Exercising 0. 58Nor

16、mal 這個(gè)家系中所有成員沒有未成年死亡或者猝死 , 也沒有自然流產(chǎn)和死胎 , 除以上 3例 LQ TS 外 , 還有 3例記分在 23分 。其心電圖的特點(diǎn)為 :晚發(fā)正常 T 波 ST 段延長 , T 波形態(tài)正常 , 運(yùn)動(dòng)后 Q Tc 延長 。 這種心電圖對(duì)應(yīng)的基因突變有可能是 KVLQ T1。 家系 3:先證者 , 女性 29歲 。初次發(fā)病于 2001 年 , 家人發(fā)現(xiàn)患者在睡眠中四肢抽動(dòng) 、 尖叫 、 頭向后 傾 、 似呼吸停止或長嘆樣呼吸兩次 。前去醫(yī)院就診 , 查心電圖示 :QTc :0.60s , 頻發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)性室速 。補(bǔ) 鉀鎂合劑 、 臨時(shí)起搏器及鈉通道阻滯劑治療以后癥狀 消失 。

17、 這個(gè)家系共 2代 5例 。家系中其他 LQ TS 患 者的臨床資料見表 3。表 3 家系 3LQ TS 患者的臨床資料Table 3 The clinical data of family 3No. Age/year Sex History of fainting/year State on onset Q Tc/s Cardiac structure 2166Male No 0. 48Normal 2258Female No 0. 47Normal 2135Male No 0. 47Normal 這個(gè)家系病情較輕 , 首發(fā)癥狀的年齡較大 , 預(yù)后 好 , 沒有 1例猝死 。據(jù)患者暈厥發(fā)作都

18、在夜間睡眠 中 , 其心電圖的特點(diǎn)為 :心電圖 ST 段平直 、 T 尖銳 , 運(yùn)動(dòng)后 Q T 縮短 。這種心電圖對(duì)應(yīng)的基因突變有可 能是 SCN5A 。3 討 論先天性 LQ TS 是因常染色體異常導(dǎo)致的遺傳性 疾病 。 其中伴有耳聾的 Jervell 2Lange 2Nielsen 綜合癥 是 KCNQ1基因異常的純合子 。不伴 耳 聾 的 Ro 2 mano 2Ward 的綜合癥由 LQ T1、 LQ T2、 LQ T3、 LQ T4和 LQ T5等 多 種 亞 型 構(gòu) 成 , 其 中 LQ T1、 LQ T2、 LQ T5分別由 KCNQ1、 HER G 和 KCN E1基因突變 導(dǎo)致

19、的鉀通道異常造成的復(fù)極時(shí)鉀外流減少所致 , 運(yùn) 動(dòng)后 Q T 間期明顯延長 , 多在情緒激動(dòng)和運(yùn)動(dòng)時(shí)發(fā) 病 。 LQ T3則是因 SCN5A 基因異常導(dǎo)致的鈉通道失 活減慢所致 , 在復(fù)極期仍有緩慢內(nèi)向鈉內(nèi)流 , 運(yùn)動(dòng)后 Q Tc 反而縮短 , 多在休息和睡眠時(shí)發(fā)病 5。Moss 6、 Vincent 7、 張莉等 8研究發(fā)現(xiàn) ,LQ TS 的心電圖特征為 :LQT1心電圖以 T 波寬大為特點(diǎn) , LQ T1患者運(yùn)動(dòng)后 Q Tc 明顯延長 , T 波呈明顯的雙 峰型 ;LQ T2的 T 波低平 、 雙峰或 T 波切跡 ;LQ T3的 T 波尖銳 , 起始較晚 ,Q T 間期最長 , 而且所有

20、LQ T3患者的 Q Tc 都延長 。 而且同樣的基因型患者可以有 癥狀也可以終身不發(fā)病 ,60%LQ TS 的基因攜帶者 發(fā)生暈厥或猝死 , 多在青少年時(shí)期 。 所以我們調(diào)查的 家系中可能還有更多的基因攜帶者 。我們已采集了 3個(gè)家系中 38例靜脈血 , 其基因篩查工作正在進(jìn)行 中 。在 3個(gè) LQ TS 家系成員中 , 患者雙親之一為患 者 , 男女均可發(fā)病 ; 具有連續(xù)傳代的特點(diǎn) 。遺傳特征 表明 ,3個(gè)家系符合常染色體顯性遺傳病的特征 , 均 為 Roaano 2Ward 綜合征 。 3個(gè)家系中先證者都是女 性 ,Q Tc 最長 , 發(fā)生心臟事件的頻率最高 , 病情最重 。 Weitk

21、amp 等 9研究發(fā)現(xiàn) ,DR 2對(duì)患者 (尤其男性 具 有保護(hù)效應(yīng) , 而 DR 7則增加 LQ T 發(fā)病危險(xiǎn)性 , 因此 LQ T 可能受 6號(hào)和 11號(hào)染色體上 HLA 2DR 基因的 影響而產(chǎn)生性別差異 。目前的診斷主要靠家系史 , 不明原因的暈厥和心 電圖 Q Tc 延長 , 對(duì)于 Q Tc 處于臨界狀態(tài)的患者需進(jìn) 一步進(jìn)行運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)及動(dòng)態(tài)心電圖檢查 。 Vincent 等 3研究發(fā)現(xiàn) ,LQ T1和 LQ T2基因攜帶者 Q Tc 值范圍 較寬 , 使 Q Tc 值正常和臨界的基因攜帶者在診斷上 較為困難 。 而這類患者有賴于分子生物學(xué)的診斷 , 但 目前不能對(duì)所有 LQ TS 患者

22、進(jìn)行分子生物學(xué)的檢 查 。 所以 ,LQ TS 的診斷更重要的是 ECG 特點(diǎn)和家 系調(diào)查 。循證醫(yī)學(xué)實(shí)踐已證明 ,LQ TS 的標(biāo)準(zhǔn)治療是抗腎上腺素能治療 , 如 2受體阻滯劑 、 左側(cè)心交感神經(jīng)切 除術(shù) (L SCD , 對(duì)少數(shù)病例 , 需要輔以起搏器或埋藏式 心臟復(fù)律除顫器 (ICD 治療 。其他如補(bǔ)鉀 、 美西律等 僅是 “ 試驗(yàn)性” 治療措施 , 必須在正規(guī)的抗腎上腺素能 治療的前提下應(yīng)用 。對(duì)于無癥狀的 LQ TS 患者 , 建 議對(duì)所有 40歲以下確診的無癥狀患者進(jìn)行治療 , 也 有建議只對(duì)高危情況下的無癥狀患者進(jìn)行治療 。治 療的方法是使用 2受體阻滯劑 , 目標(biāo)是將平板運(yùn)動(dòng)試

23、 驗(yàn)時(shí)的最大心率控制在 130次 min -1以內(nèi) 10, 以減 少或消除心性猝死的發(fā)生 。參考文獻(xiàn) :1Jeff rey A , Towbin J A , Vatta M. The genetics of cardiac ar 2 r hyt hmias J . PA C E , 2000, 23:106-119.2Schwartz PJ , Perriti M , Mallia ni A. The lon g Q 2T syndrome J . A m Heart , 1975, 89(3 :378-390.3Vincent GM , 張莉 , 崔長琮 . 先天性長 Q T 綜合癥的 Q

24、T 間期不均 一性 :診斷上的意義 J . 中華心律失常雜志 , 2001, 5(1 :6-9. 4Schwartz PJ , Moss AJ , Vincent GM , et al. Diagnostic criteriaf or long Q T syndrome. A n Up date J . Circulation , 1993, 88 (2 :782-784.5S plawski I , Shen J , Ti mot hy KW , et al. Genomic st ructure of t hree long Q T syndrome genes :KVL Q T 1, H

25、 ER G , a nd KCN E 1 J . Genomic , 1998, 51(1 :86-97.6Moss AJ , Zareba W , Benhorin J , et al. EC G T 2wave patter ns in genetically distinct f or ms of t he hereditary long Q T syndrome J . Circulation , 1995, 92(10 :2929-2932.7Vincent GM. The molecular genetics of t he long Q T syndrome : Genes ca

26、using f ainting a nd sudden deat h J . A nn Rev Med , 1998, 49:263-274.8張莉 , 崔長琮 , Vincent GM , et al. 利用常規(guī)心電圖鑒別長 Q T 綜 合征的基因類型 J . 中華心律失常雜志 , 2001, 5(1 :27-29. 9Weit ka m p L R , Moss AJ , L ewis RA , et al. A nalysis of HL A a nd disease susceptibility :chromsome 6genes a nd sex influence long Q T

27、 p henotype J . A m J Hum Genet , 1994, 55(6 :1230 -1241.10Kha n IA. Clinical a nd t hera peutic aspects of congenital a nd ac 2 quired long Q T syndrome J . A m J Med , 2002, 112(1 :58-66.(編輯 邱 芬 (上接第 609頁 驗(yàn)研究結(jié)果表明 ,HIV/A IDS 患者在用普樂康治療后 對(duì)有 絲 分 裂 的 淋 巴 細(xì) 胞 增 殖 反 應(yīng) 能 力 增 高 (P <0. 05 , 血 清 IL 22和 IF

28、N 2水 平 也 顯 著 上 升 (P <0. 05 , 且 N K 和 LA K 細(xì) 胞 的 殺 傷 活 性 增 強(qiáng) (P <0. 05 , 表明普樂康對(duì) HIV/A IDS 具有重要的免 疫調(diào)節(jié)作用 。目前研究證實(shí) :N K 細(xì)胞是機(jī)體重要的免疫細(xì) 胞 , 參與機(jī)體的抗腫瘤 、 抗病毒和免疫調(diào)節(jié)過程等 , 在 一些細(xì)胞因子如 IL 22等的誘導(dǎo)下可發(fā)生增殖反應(yīng) , 進(jìn)而被活化 ; 活化的 N K 細(xì)胞又能分泌 IL 22、 IFN 2等細(xì)胞因子 , 發(fā)揮其免疫調(diào)節(jié)和殺傷靶細(xì)胞的作用 。 LA K 細(xì)胞來源于 N K 細(xì)胞 , 亦可在 IL 22等細(xì)胞因子 的誘 導(dǎo) 下 殺 傷

29、對(duì) N K 細(xì) 胞 不 敏 感 的 靶 細(xì) 胞 7。 IFN 2可通過在轉(zhuǎn)錄水平影響病毒基因表達(dá)而發(fā)揮 抗病毒效應(yīng) , 并能影響 T 細(xì)胞表面 L FA 和 ICAM 21的表達(dá) , 在皮膚的免疫應(yīng)答中起著活化信號(hào)的作用 。 IL 22最重要的功能是通過自分泌或旁分泌作用刺激 T 細(xì)胞表達(dá) IL 22受體并結(jié)合其受體 , 使 T 細(xì)胞活化 成為效應(yīng)細(xì)胞 。另外 , IL 22、 IFN 2等免疫調(diào)控細(xì)胞 因子在免疫調(diào)控和炎癥的恢復(fù)及傷口的愈合過程中 能活化炎癥細(xì)胞 , 清除炎癥周圍損傷和壞死的組織細(xì) 胞 。 此外 , 還能刺激單核巨噬細(xì)胞等分泌 EGF 、 F GF 等多種生長因子 , 從而加速炎癥的清除和潰瘍的愈 合 8。 HIV/A