CTD格式模板資料制劑

1、CTD格式申報(bào)資料撰寫格式（制劑）3.2.P.1 劑型及產(chǎn)品組成3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)3.2.P.2.1 處方組成3.2.P.2.1.1 原料藥3.2.P.2.1.2 輔料3.2.P.2.2 制劑3.2.P.2.2.1 處方開發(fā)過程3.2.P.2.2.2 制劑相關(guān)特性3.2.P.2.3 生產(chǎn)工藝的開發(fā)3.2.P.2.4 包裝材料/容器3.2.P.2.5 相容性3.2.P.3 生產(chǎn)3.2.P.3.1 生產(chǎn)商3.2.P.3.2 批處方3.2.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制3.2.P.3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制3.2.P.3.5 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)3.2.P.4 原輔料的控制3.2.P.5 制劑的

2、質(zhì)量控制3.2.P.5.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.2.P.5.2 分析方法3.2.P.5.3 分析方法的驗(yàn)證3.2.P.5.4 批檢驗(yàn)報(bào)告3.2.P.5.5 雜質(zhì)分析3.2.P.5.6 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)3.2.P.6 對(duì)照品3.2.P.7穩(wěn)定性3.2.P.7.1 穩(wěn)定性總結(jié)3.2.P.7.2 上市后的穩(wěn)定性研究方案及承諾3.2.P.7.3 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)CTD格式8號(hào)申報(bào)資料主要研究信息（藥學(xué)部分：制劑）3.2.P.1 劑型選擇依據(jù)及產(chǎn)品組成（1）本品為普通片劑，規(guī)格為：10mg每片XXXXX片的處方組成見表。附表3.2.P.1 XXXXX片藥物組成表成份用量是否過量加入作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)（2）本品在制備過程中沒

3、有使用專用的溶劑。（3）XXXXX片的內(nèi)包裝材料為鋁塑板，有避光和防潮的作用，與XXXXX的內(nèi)包裝材質(zhì)相同。內(nèi)包材的生產(chǎn)廠家具有內(nèi)包材注冊(cè)證，執(zhí)行國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。3.2.P.2 產(chǎn)品開發(fā)XXXXX是HMG-CoA還原酶的一選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可以顯著降低膽固醇水平，并降低心肌梗死或腦卒中的發(fā)病危險(xiǎn)。臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)XXXXX降低膽固醇的臨床療效明顯優(yōu)于其它汀類藥物，對(duì)原發(fā)性高膽固醇血癥、包括家族性高膽固醇血癥或混合型高脂血癥患者以及純合子家族性高膽固醇血癥者有明顯療效。XXXXX（商品名）作為目前世界上頂級(jí)降血脂藥物，由美國(guó)華納-蘭伯特公司研制開發(fā)。1997年上市，之后并入輝瑞公司。自1998年以

4、來取得了優(yōu)異的業(yè)績(jī)，成為當(dāng)今世界增長(zhǎng)最快的藥品，連續(xù)三年名列全球暢銷處方藥第一位，2003年全球銷售92.3億美元，2004年高達(dá)108.6億美元。華納-蘭伯特公司的XXXXX在1999年9月獲準(zhǔn)中國(guó)申請(qǐng)藥品行政保護(hù)，在國(guó)內(nèi)由大連輝瑞生產(chǎn)銷售。目前，國(guó)內(nèi)原北京紅惠制藥（現(xiàn)更名北京嘉林藥業(yè)）已獲得XXXXX及片劑產(chǎn)品的生產(chǎn)批文，天方藥業(yè)研制開發(fā)XXXXX膠囊，于2005年9月29日獲得新藥證書和藥品注冊(cè)批件。我公司立項(xiàng)仿制XXXXX片，規(guī)格與輝瑞制藥（大連）有限公司的XXXXX相同，為：10mg/片。3.2.P.2.1 處方組成3.2.P.2.1.1 原料藥性狀：白色至類白色結(jié)晶性粉末。溶解性：

5、XXXXX不溶于PH4的水溶液，能微溶于蒸餾水、PH為7.4的磷酸鹽緩沖液、乙腈，輕度微溶于乙醇，易溶于甲醇。貯藏：遮光，密封保存。有效期：48個(gè)月分子式：XXXXX分子量：XXXX化學(xué)名：XXXXXXXXXXXX英文名：Atorvastatin Calcium化學(xué)結(jié)構(gòu)式：XXXXXXXXXXXX生產(chǎn)廠家：XXXXX批準(zhǔn)文號(hào)：XXXXXX質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)YBH00262010原料檢驗(yàn)：依據(jù)藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)XXXX檢測(cè)XXXX原料，有關(guān)物質(zhì)圖譜于參比制劑的有關(guān)物質(zhì)圖譜進(jìn)行對(duì)比。檢測(cè)結(jié)果見原料檢驗(yàn)報(bào)告書及有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)圖譜【1】圖譜1。檢測(cè)結(jié)果分析：XXXXXXX原料的各項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果均符合規(guī)定，有關(guān)

6、物質(zhì)檢測(cè)圖譜中的雜質(zhì)峰與參比制劑的雜質(zhì)峰的保留時(shí)間一致。其中有一個(gè)小雜質(zhì)峰是參比制劑的有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)圖譜中沒有的，經(jīng)咨詢專家認(rèn)為，這個(gè)雜質(zhì)峰不會(huì)影響到制劑的特性，該原料可以使用。3.2.P.2.1.2 輔料XXXXXX片所用輔料與參比制劑的處方組成一致，輔料分別為：乳糖、微晶纖維素、碳酸鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、聚山梨酯80、硬脂酸鎂，均為口服固體制劑常用輔料，規(guī)格為藥用級(jí)，質(zhì)量符合中國(guó)藥典2010年版標(biāo)準(zhǔn)，用量均在常規(guī)用量范圍內(nèi)。薄膜包衣預(yù)混劑（綠色系）執(zhí)行國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)，標(biāo)準(zhǔn)號(hào)為：YBF00032009用量均在常規(guī)用量范圍內(nèi)。XXXXX片輔料選擇合理性分析見表。表3.

7、2.P.2.1.2 XXXXX片輔料使用合理性分析種類用量所占處方比例是否在常規(guī)用量范圍內(nèi)是否適合給藥途徑影響制劑特性的性質(zhì)乳糖80mg60%是是填充劑微晶纖維素25mg16.7%是是填充劑碳酸鈣20mg6.7%是是填充劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉7.5mg5%是是崩解劑羥丙基纖維素6.0mg4%是是粘合劑聚山梨酯800.5mg0.3%是是表面活性劑硬脂酸鎂0.5mg0.33%是是潤(rùn)滑劑純化水70mg干燥時(shí)去除是是粘合劑溶劑 薄膜衣處方薄膜包衣預(yù)混劑4.5mg3%是是成膜性95%乙醇30mg包衣時(shí)去除是是溶劑純化水11mg包衣時(shí)去除是是溶劑選擇依據(jù)藥用輔料手冊(cè)【英】R.C.羅 【美】P.J.韋勒 編鄭

8、俊民 主譯3.2.P.2.1.3 原輔料相容性研究 處方組成與參比制劑XXXX一致，不進(jìn)行原輔料的相容性試驗(yàn)。3.2.P.2.2 制劑研究3.2.P.2.2.1 處方開發(fā)過程3.2.P.2.2.1.1 參比制劑的選擇依據(jù)及其處方信息：原研廠家的處方信息：經(jīng)檢索，查找到了關(guān)于處方組成的文獻(xiàn)【2】文獻(xiàn)資料2。，原文如下：inactive ingredients（非活性成分）：hypromellose（羥丙甲纖維素）， starch maize（玉米淀粉）, crospovidone（交聯(lián)聚維酮）, poloxamer（泊洛沙姆）, lactose（乳糖）, silica - colloidal a

9、nhydrous（二氧化硅膠體無水物）, magnesium stearate(硬脂酸鎂), titanium dioxide（二氧化鈦）, macrogol 6000（聚乙二醇6000） and carnauba wax（巴西棕櫚蠟）.薄膜包衣材料為：歐巴代-1-7040包衣預(yù)混劑（組成：羥丙甲纖維素，聚乙二醇，滑石粉，二氧化鈦）、西甲硅油。采用以上輔料，通過處方用量篩選試驗(yàn)，制備出溶出曲線與XXXX相似，雜質(zhì)數(shù)量小于XXXXX的XXXXX片。3.2.P.2.2.1.2 對(duì)參比制劑的研究依據(jù)進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)【3】文獻(xiàn)資料3（XXXX）起草XXXX片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案中的檢測(cè)方法進(jìn)行

10、方法學(xué)研究（研究過程見質(zhì)量研究申報(bào)資料）后對(duì)“XXXX”進(jìn)行質(zhì)量檢測(cè)。根據(jù)檢測(cè)結(jié)果分析“XXXX”的性狀、溶出曲線、有關(guān)物質(zhì)和含量等，為處方和工藝研究明確目標(biāo)。參比制劑的來源及質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果見附表3.2.P.2.2.1.2。表3.2.P.2.2.1.2 參比制劑的來源及質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果 XXXXXXXXXXX品名XXXXX片規(guī)格10mg商品名XXXX批號(hào)95837039生產(chǎn)日期2009.07有效期至2012.06生產(chǎn)廠家 XXXXXX有限公司生產(chǎn)地址 質(zhì)量檢測(cè)執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)性狀本品為薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色。鑒別（1）供試品溶液所顯主斑點(diǎn)的顏色與位置與對(duì)照品溶液主斑點(diǎn)相同。（2）供試品溶液主峰的保留時(shí)

11、間與對(duì)照品溶液主峰保留時(shí)間一致。片重差異-2.7%2.4%含量98.37%含量均勻度符合規(guī)定（A+1.8S=1.32）溶出度99.52%有關(guān)物質(zhì)0.9倍峰：0.20% 1.3倍峰：0.08% 1.7倍峰：0.08% 1.9倍峰：0.09% 2.3倍峰：0%單雜：0.17% 總雜：1.0% 對(duì)映異構(gòu)體0.13%檢測(cè)日期結(jié)果分析：性狀檢測(cè)結(jié)果表明：XXXX為薄膜衣片，片芯為白色。平均片重檢測(cè)結(jié)果表明：XXXX平均片重約為0.1526g/片。溶出度檢測(cè)結(jié)果表明：XXXX的溶出速度快。有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)結(jié)果表明：XXXX的雜質(zhì)非常小。含量均勻度檢測(cè)結(jié)果表明：XXXX的含量均勻。檢測(cè)方法的方法學(xué)研究結(jié)果表明，

12、XXXXX的進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)檢測(cè)方法符合要求，以下XXXXX片的處方與工藝研究的樣品采用該檢測(cè)方法進(jìn)行檢測(cè)。3.2.P.2.2.1.3 處方用量篩選試驗(yàn)3.2.P.2.2.1.3.1 片芯處方篩選試驗(yàn)采用XXXX的處方信息中的輔料，進(jìn)行片芯處方篩選試驗(yàn)。分別采用不同用量的乳糖、微晶纖維素、碳酸鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、吐溫80和硬脂酸鎂的組合，設(shè)計(jì)3個(gè)處方，采用濕法制粒，檢測(cè)外觀、有關(guān)物質(zhì)、溶出度以及含量，與XXXXX的質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果對(duì)比分析，選擇出合適的處方用量。檢測(cè)依據(jù)：XXXXX片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。檢測(cè)結(jié)果：XXXXX片芯處方篩選試驗(yàn)結(jié)果見表表3.2.P.2.2.1.3.1

13、XXXXX片芯處方篩選試驗(yàn)結(jié)果表試驗(yàn)批號(hào)20101117-120101117-220101117-3片芯處方乳糖微晶纖維素碳酸鈣交聯(lián)羧甲基纖維素鈉7.5g7.5g7.5g羥丙基纖維素6.0g6.0g6.0g聚山梨酯0.5g0.5g0.5g硬脂酸鎂0.5g0.5g0.5g批量1000片1000片1000片 質(zhì)量檢測(cè)檢測(cè)結(jié)果外觀白色片，片面光潔白色片，片面光潔白色片，片面光潔片種差異-1.1%1.3%-0.9%0.8%-0.6%2.7%有關(guān)物質(zhì)0.9倍峰：0.20% 1.3倍峰：0.08% 1.7倍峰：0.08% 1.9倍峰：0.09%2.3倍峰：0單雜：0.17% 總雜：1.0% 0.9倍峰：0

14、.23% 1.3倍峰：0.18% 1.7倍峰：0.1% 1.9倍峰：0.12%2.3倍峰：0單雜：0.13% 總雜：1.18% 0.9倍峰：0.24% 1.3倍峰：0.11% 1.7倍峰：0.08% 1.9倍峰：0.09%2.3倍峰：0單雜：0.11% 總雜：0.98% 溶出度（%）77.8791.0299.66含量測(cè)定99.58%99.80%99.67%檢測(cè)時(shí)間試驗(yàn)結(jié)果分析：處方1：片面光潔，溶出度比XXXX慢，淘汰此處方。處方2：片面光潔，溶出度比XXXX稍微慢，淘汰此處方。處方3：片面光潔，溶出度與XXXX接近，有關(guān)物質(zhì)符合規(guī)定。試驗(yàn)結(jié)論： 采用處方3。3.2.P.2.2.1.3.2 確

15、定處方試驗(yàn)采用片芯處方用量篩選試驗(yàn)選擇的處方，連續(xù)制備3批片芯，每批5000片，檢測(cè)性狀、含量、溶出度、有關(guān)物質(zhì)等項(xiàng)，確定采用選擇的處方是否能夠制出符合要求的產(chǎn)品。XXXXX片確定處方試驗(yàn)結(jié)果見表。表3.2.P.2.2.1.3.2 XXXXX片確定處方試驗(yàn)結(jié)果表試驗(yàn)批號(hào)20101121-120101121-220101121-3片芯處方乳糖微晶纖維素碳酸鈣交聯(lián)羧甲基纖維素鈉羥丙基纖維素6.0g6.0g6.0g聚山梨酯0.5g0.5g0.5g硬脂酸鎂0.5g0.5g0.5g批量5000片5000片5000片 質(zhì)量檢測(cè)檢測(cè)結(jié)果外觀白色片，片面光潔白色片，片面光潔白色片，片面光潔片種差異-0.7%0

16、.9%-0.7%0.9%-0.7%0.7%有關(guān)物質(zhì)0.9倍峰：0.20% 1.3倍峰：0.08% 1.7倍峰：0.07% 1.9倍峰：0.07%2.3倍峰：0單雜：0.17% 總雜：1.06% 0.9倍峰：0.22% 1.3倍峰：0.10% 1.7倍峰：0.12% 1.9倍峰：0.11%2.3倍峰：0單雜：0.17% 總雜：1.04% 0.9倍峰：0.24% 1.3倍峰：0.10% 1.7倍峰：0.06% 1.9倍峰：0.09%2.3倍峰：0單雜：0.17% 總雜：0.99% 溶出度（%）符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定含量測(cè)定99.98%99.90%99.87%檢測(cè)時(shí)間結(jié)果分析：檢測(cè)結(jié)果表明：三批樣

17、品的形狀、有關(guān)物質(zhì)、含量均勻度、溶出度、含量等均符合要求，與XXXXX沒有明顯差異。結(jié)論：選定的處方可行。 薄膜包衣試驗(yàn)采用的胃溶性薄膜包衣預(yù)混劑是由北京英茂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，具有目前國(guó)內(nèi)獨(dú)家經(jīng)過國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局審批的薄膜包衣預(yù)混劑的批準(zhǔn)文號(hào)（國(guó)藥準(zhǔn)字 F20090004）。根據(jù)薄膜包衣預(yù)混劑的生產(chǎn)廠家介紹，用70%乙醇作為溶劑，配制固含量為11%的薄膜包衣預(yù)混劑溶液進(jìn)行包衣試驗(yàn)，片芯用確定處方試驗(yàn)的三批樣品，考察包衣質(zhì)量，確定包衣液是否適合。表3.2.P.2.2.1.3.3 XXXXX片薄膜包衣試驗(yàn)結(jié)果表試驗(yàn)批號(hào)20101125-120101125-220101125-3薄膜包衣處方包

18、衣溫度40包衣時(shí)間（分鐘） 90包衣液噴速 5.6ml/min試制日期 質(zhì)量檢查檢測(cè)結(jié)果外觀薄膜衣光潔完整，色澤均勻薄膜衣光潔完整，色澤均勻薄膜衣光潔完整，色澤均勻有關(guān)物質(zhì)0.9倍峰：0.21% 1.3倍峰：0.10% 1.7倍峰：0.11% 1.9倍峰：0.11%2.3倍峰：0單雜：0.16% 總雜：1.02% 0.9倍峰：0.23% 1.3倍峰：0.09% 1.7倍峰：0.05% 1.9倍峰：0.10%2.3倍峰：0單雜：0.16% 總雜：0.94% 0.9倍峰：0.21% 1.3倍峰：0.119% 1.7倍峰：0.09% 1.9倍峰：0.10%2.3倍峰：0單雜：0.16% 總雜：1.0

19、3%溶出度（%）99.55100.13100.00檢測(cè)時(shí)間試驗(yàn)結(jié)果分析：制成的薄膜衣光潔完整，包衣液濃度合適。試驗(yàn)結(jié)論：用70%乙醇配制濃度為11%的薄膜包衣預(yù)混劑溶液可行。3.2.P.2.2.2 制劑相關(guān)特性3.2.P.2.2.2.1 有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)薄膜包衣試驗(yàn)的三批樣品的有關(guān)物質(zhì)，檢測(cè)結(jié)果與XXXX進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果表明自研產(chǎn)品的雜質(zhì)種類與雜質(zhì)數(shù)量小于XXXXX，符合仿制藥品的相關(guān)指導(dǎo)原則。3.2.P.2.2.2.2 溶出曲線檢測(cè)中試放大的一批樣品的溶出曲線（四種溶出介質(zhì)），檢測(cè)結(jié)果與XXXXX進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果表明自研XXXXX片在四種溶出介質(zhì)中的溶出曲線與XXXXX的溶出曲線相似。3.2.P.2

20、.3 生產(chǎn)工藝開發(fā) 工藝參數(shù)的選擇試驗(yàn)根據(jù)處方研究選定的處方，分別采用不同的干混時(shí)間、濕混時(shí)間、制粒篩網(wǎng)目數(shù)、烘干溫度、整粒篩網(wǎng)目數(shù)、總混時(shí)間、壓片壓力、包衣溫度、泡罩包裝溫度等工藝參數(shù)，連續(xù)試制三批樣品，對(duì)比檢測(cè)各個(gè)工序的中間體的質(zhì)量控制指標(biāo)，選擇出合適的工藝參數(shù)。工藝參數(shù)選擇試驗(yàn)設(shè)計(jì)及結(jié)果分別見表和。表3.2.P.2.3.1-1 XXXXX片工藝參數(shù)選擇試驗(yàn)方案試驗(yàn)批號(hào)20101127-120101127-220101127-3批量5000片5000片5000片處方XXXXX52.5g52.5g52.5g乳糖400g400g400g微晶纖維素125g125g125g碳酸鈣100g100g1

21、00g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉37.5g37.5g37.5g羥丙基纖維素30g30g30g聚山梨酯802.5g2.5g2.5g硬脂酸鎂2.5g2.5g2.5g薄膜包衣預(yù)混劑140g140g140g工藝參數(shù)干混時(shí)間20分鐘30分鐘40分鐘濕混時(shí)間20分鐘30分鐘40分鐘制粒篩網(wǎng)16目18目20目烘干溫度40，150分鐘50，120分鐘60，90分鐘整粒篩網(wǎng)12目14目16目總混時(shí)間40分鐘20分鐘30分鐘壓片壓力6kg7kg8kg包衣溫度304050鋁塑溫度加熱板溫度：10010熱合板溫度：14010加熱板溫度：10010熱合板溫度：16010加熱板溫度：10010熱合板溫度：18010試制日期表3.

22、2.P.2.3.1-2 XXXXX片工藝參數(shù)選擇試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果樣品來源檢測(cè)項(xiàng)目檢測(cè)結(jié)果20101127-120101127-220101127-3干混粉末外觀色澤不均勻色澤均勻，無異物色澤均勻，無異物濕混制粒烘干整粒整粒均勻度有大顆粒顆粒均勻細(xì)粉變多總混混合均勻度（上中下左右5點(diǎn)取樣測(cè)含量）（%）上中下左右上中下左右上中下左右6.336.316.456.486.335.935.836.436.446.286.396.286.106.016.36壓片外觀白色片，片面光潔白色片，片面光潔白色片，片面光潔片重差異-3.3%3.6%-0.9%1.7%-1.2%1.7%脆碎度0.49%0.37%0.32%

23、包薄膜衣外觀有粘片現(xiàn)象薄膜衣完整光潔，色澤均勻薄膜衣完整光潔，色澤均勻溶出度（%）99.01100.1099.73有關(guān)物質(zhì)0.9倍峰：0.22% 1.3倍峰：0.11% 1.7倍峰：0.09% 1.9倍峰：0.11%2.3倍峰：0單雜：0.16% 總雜：1.08% 0.9倍峰：0.22% 1.3倍峰：0.12% 1.7倍峰：0.07% 1.9倍峰：0.07%2.3倍峰：0單雜：0.18% 總雜：1.00% 0.9倍峰：0.22% 1.3倍峰：0.11% 1.7倍峰：0.07% 1.9倍峰：0.08%2.3倍峰：0單雜：0.17% 總雜：0.95% 含量（%）100.0399.37101.59對(duì)

24、映異構(gòu)體（%）0.170.170.18鋁塑包裝泡罩質(zhì)量有密封不嚴(yán)的狀況密封良好密封良好檢測(cè)時(shí)間試驗(yàn)結(jié)果分析：從干混粉末和濕混軟材的檢查結(jié)果分析，選擇干混30分鐘、濕混30分鐘；從顆粒均勻性檢查結(jié)果分析，選擇18目篩制粒；從顆粒的水分、有關(guān)物質(zhì)檢查結(jié)果分析，從節(jié)約能源提高效率考慮，選擇60烘干90分鐘；從顆粒均勻性檢查結(jié)果分析，選擇14目篩整粒；從總混后顆粒的含量均勻度檢查結(jié)果分析，選擇總混30分鐘；從片芯的脆碎度檢測(cè)結(jié)果分析，選擇壓力為7.0kg；從薄膜衣的外觀檢查結(jié)果分析，選擇包衣溫度為：40；從泡罩包裝的的質(zhì)量檢查結(jié)果分析，選擇上下加熱板溫度為10010，熱合板溫度為16010。試驗(yàn)結(jié)論：

25、選擇以上分析中的工藝參數(shù)。 工藝重現(xiàn)性考察試驗(yàn)方法：采用選定的處方和工藝重復(fù)生產(chǎn)三批，每批5000片并檢測(cè)考察處方、工藝是否有良好的重現(xiàn)性。檢測(cè)依據(jù)：XXXXX片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。檢測(cè)結(jié)果：見表及 表3.2.P.2.3.2-1 XXXXX片工藝重現(xiàn)性中間體考察結(jié)果表 批號(hào)項(xiàng)目20101203-120101203-220101203-3主藥及輔料總混壓片考察包薄膜衣考察性狀片面光潔，色澤均勻片面光潔，色澤均勻片面光潔，色澤均勻表3.2.P.2.3.2-2 XXXXX片工藝重現(xiàn)性成品考察結(jié)果表 批號(hào)項(xiàng)目20101203-120101203-220101203-3成品考察項(xiàng)目性狀薄膜衣片，除去薄膜衣后顯

26、白色薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色鑒別（1）供試品斑點(diǎn)的顏色與位置與對(duì)照品溶液主斑點(diǎn)相同。（2）供試品與對(duì)照品主峰保留時(shí)間一致。（1）供試品斑點(diǎn)的顏色與位置與對(duì)照品溶液主斑點(diǎn)相同。（2）供試品與對(duì)照品主峰保留時(shí)間一致。（1）供試品斑點(diǎn)的顏色與位置與對(duì)照品溶液主斑點(diǎn)相同。（2）供試品與對(duì)照品主峰保留時(shí)間一致。崩解時(shí)限（min）1.51.01.5含量均勻度（A+1.80S）2.512.082.02含量（%）100.0599.8699.56異構(gòu)體（%）0.130.160.17有關(guān)物質(zhì)（%）0.9倍峰：0.21% 1.3倍峰：0.11% 1.7倍峰：0.07% 1.9倍峰：0

27、.08%2.3倍峰：0單雜：0.16% 總雜：0.92%0.9倍峰：0.22% 1.3倍峰：0.10% 1.7倍峰：0.11% 1.9倍峰：0.15%2.3倍峰：0單雜：0.14% 總雜：1.13%0.9倍峰：0.23% 1.3倍峰：0.11% 1.7倍峰：0.08% 1.9倍峰：0.11%2.3倍峰：0單雜：0.136% 總雜：1.02%溶出度（%）99.81100.1899.81檢測(cè)時(shí)間2010.12.09 試驗(yàn)結(jié)果分析及結(jié)論：檢測(cè)結(jié)果表明，本品處方設(shè)計(jì)及工藝條件基本合理，工藝可行，可以制備出質(zhì)量均一的產(chǎn)品。3.2.P.2.3.3 制劑穩(wěn)定性評(píng)價(jià)選擇工藝重現(xiàn)性一批樣品進(jìn)行制劑穩(wěn)定性評(píng)價(jià)的考

28、察，重點(diǎn)考察其性狀、含量、溶出度、有關(guān)物質(zhì)等項(xiàng)。試驗(yàn)結(jié)果見表。表3.2. P.2.3.3 制劑穩(wěn)定性評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果項(xiàng)目樣品5天10天高溫性狀20101203-1薄膜衣片，除去薄膜衣片顯白色薄膜衣片，除去薄膜衣片顯白色含量20101203-1100.85%100.72%有關(guān)物質(zhì)20101203-10.9倍峰：0.23% 1.3倍峰：0.21% 1.7倍峰：0.10% 1.9倍峰：0.10%2.3倍峰：0單雜：0.15% 總雜：1.11%0.9倍峰：0.22% 1.3倍峰：0.20% 1.7倍峰：0.09% 1.9倍峰：0.09%2.3倍峰：0單雜：0.14% 總雜：1.09%溶出度20101203

29、-199.60%99.41%高濕性狀20101203-1薄膜衣片，除去薄膜衣片顯白色薄膜衣片，除去薄膜衣片顯白色含量20101203-1100.13%100.01%有關(guān)物質(zhì)20101203-10.9倍峰：0.23% 1.3倍峰：0.09% 1.7倍峰：0.08% 1.9倍峰：0.10%2.3倍峰：0單雜：0.16% 總雜：1.11%0.9倍峰：0.22% 1.3倍峰：0.08% 1.7倍峰：0.07% 1.9倍峰：0.10%2.3倍峰：0單雜：0.15% 總雜：1.09%溶出度20101203-199.91%99.72%光照性狀20101203-1薄膜衣片，除去薄膜衣片顯白色薄膜衣片，除去薄膜

30、衣片顯白色含量20101203-199.77%99.48%有關(guān)物質(zhì)20101203-10.9倍峰：0.29% 1.3倍峰：0.07% 1.7倍峰：0.19% 1.9倍峰：0.14%2.3倍峰：0.03%單雜：0.14% 總雜：1.35%0.9倍峰：0.31% 1.3倍峰：0.087% 1.7倍峰：0.24% 1.9倍峰：0.18%2.3倍峰：0單雜：0.14% 總雜：1.5%溶出度20101203-199.78%99.60%檢測(cè)日期XXXX檢測(cè)項(xiàng)目結(jié)果性狀薄膜衣片，除去薄膜衣片顯白色含量98.37%溶出度99.52%有關(guān)物質(zhì)0.9倍峰：0.25% 1.3倍峰：0.08% 1.7倍峰：0.11%

31、 1.9倍峰：0.10%2.3倍峰：0單雜：0.10% 總雜：0.81%試驗(yàn)結(jié)果分析及結(jié)論：各項(xiàng)考察指標(biāo)與0天比較均無明顯變化并與XXXX相似，說明選定的處方可行。 三批中試放大試驗(yàn)采用處方篩選和工藝研究確定的處方與工藝，中試放大三批，每批5萬片。依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案檢測(cè)三批中試樣品，與XXXXX的各項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。三批中試投料量、工藝參數(shù)見表。表3.2.P.2.3.4-1 XXXXX片三批中試投料量及工藝參數(shù)表試驗(yàn)批號(hào)201012012010120220101203批量50000片50000片50000片處方95%乙醇8.35kg8.35kg8.35kg純化水2.98kg2.98kg2.98

32、kg工藝參數(shù)混合時(shí)間干混30分鐘濕混30分鐘干混30分鐘濕混30分鐘干混30分鐘濕混30分鐘制粒篩網(wǎng)目數(shù)18目18目18目烘干溫度、時(shí)間60，90分鐘60，90分鐘60，90分鐘整粒篩網(wǎng)目數(shù)14目14目14目總混時(shí)間30分鐘30分鐘30分鐘壓片壓力7kg7kg7kg包衣溫度404040鍋旋轉(zhuǎn)4轉(zhuǎn)/分4轉(zhuǎn)/分4轉(zhuǎn)/分噴漿時(shí)間150分鐘150分鐘150分鐘成品數(shù)量（片）468904766748270收率93.8%95.3%96.5%生產(chǎn)日期12.2312.2412.25三批中試質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果見表表3.2.P.2.3.4-2 XXXXXX片三批中試質(zhì)量檢測(cè)結(jié)果表試驗(yàn)批號(hào)2010120120101202

33、20101203有關(guān)物質(zhì)0.9倍峰：0.22% 1.3倍峰：0.07% 1.7倍峰：0.10% 1.9倍峰：0%2.3倍峰：0單雜：0.15% 總雜：0.67%0.9倍峰：0.22% 1.3倍峰：0.06% 1.7倍峰：0.07% 1.9倍峰：0%2.3倍峰：0單雜：0.14% 總雜：0.62%0.9倍峰：0.21% 1.3倍峰：0.07% 1.7倍峰：0.07% 1.9倍峰：0%2.3倍峰：0單雜：0.14% 總雜：0.69%溶出度99.91%100.11%100.17%溶出曲線水與XXXX一致與XXXX一致與XXXX一致PH=3.8醋酸鹽緩沖液與XXXX一致與XXXX一致與XXXX一致PH

34、=1.0鹽酸溶液與XXXX一致與XXXX一致與XXXX一致PH=6.8磷酸鹽緩沖液與XXXX一致與XXXX一致與XXXX一致含量測(cè)定100.43%100.80%100.24%微生物限度符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定檢測(cè)時(shí)間試驗(yàn)結(jié)果分析：含量均勻度檢測(cè)結(jié)果表明：三批中試樣品的質(zhì)量均一。有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)結(jié)果表明：三批中試樣品的雜質(zhì)數(shù)量小于XXXX。溶出曲線檢測(cè)結(jié)果表明：三批中試樣品在四種溶出介質(zhì)中的溶出曲線與XXX相似。試驗(yàn)結(jié)論：該處方和工藝可行。3.2.P.2.3.5 工藝研究中的主要變更及其相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究 工藝重現(xiàn)性生產(chǎn)設(shè)備見附表，中試設(shè)備和工藝重現(xiàn)性設(shè)備有所改變，中試生產(chǎn)設(shè)備見附表。表3.2.P

35、.2.3.5-1 XXXXX片工藝重現(xiàn)性生產(chǎn)設(shè)備表設(shè)備編號(hào)設(shè)備名稱型號(hào)生產(chǎn)能力生產(chǎn)廠家XXXX槽型混合機(jī)CH-505-30kg/次XXXXXXXX搖擺式顆粒劑WK-9040 kg/次XXXXXXXX熱風(fēng)循環(huán)烘箱1015 kg/次XXXXXXXX旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)ZP-1936萬片/小時(shí)XXXXXXXXXXX式糖衣機(jī)BY-405 kg/次XXXXXXXX溫控包衣機(jī)BYG-4-XXXX表3.2.P.2.3.5-2 XXXXX片中試生產(chǎn)設(shè)備表設(shè)備編號(hào)設(shè)備名稱型號(hào)生產(chǎn)能力生產(chǎn)廠家XXXX槽型混合機(jī)CH-505-30kg/次XXXXXXXX搖擺式顆粒劑YK-9040 kg/次XXXXXXXX熱風(fēng)循環(huán)烘箱101

36、5 kg/次XXXXXXXX旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)ZP-1936萬片/小時(shí)XXXXXXXXXXX式糖衣機(jī)BY-405 kg/次XXXXXXXX溫控包衣機(jī)BYG-4-XXXXXXXXX自動(dòng)泡罩包裝機(jī)DPP-250D5-10萬片/小時(shí)XXXX結(jié)論：工藝重現(xiàn)性試制和中試生產(chǎn)所用的混合設(shè)備、制粒設(shè)備、干燥設(shè)備、薄膜包衣的設(shè)備有所改變，因此，制備工藝參數(shù)也發(fā)生了改變。工藝重現(xiàn)性批量為：5000片，中試生產(chǎn)擴(kuò)大為5萬片，中試生產(chǎn)過程如下：第一步：稱取處方量的XXXXX、乳糖、微晶纖維素、碳酸鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，加到CH-50型槽型混合機(jī)中，混合30分鐘。第二步：粘合劑的配制：量取處方量50%的純化水加熱至708

37、0，稱取處方量的羥丙基纖維素，加入熱水，邊加邊攪拌，加入剩余的純化水，加入聚山梨酯80，攪拌均勻。第三步：分次加入配制好的黏合劑制粒。第四步：干燥整粒后加入處方量的硬脂酸鎂，用三維混合機(jī)進(jìn)行總混，測(cè)定中間體含量，壓片、包薄膜衣即得。同法制得后兩批產(chǎn)品制備過程及結(jié)果見表3.2.P.2.3.4-1、表3.2.P.2.3.4-2。結(jié)果分析：以上中試產(chǎn)品按自擬的XXXX片質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及中間體半成品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，結(jié)果均符合規(guī)定，（詳見資料：1010號(hào)藥學(xué)研究資料。）。說明本品制備工藝穩(wěn)定可行，質(zhì)量可控，適合工業(yè)化生產(chǎn)。工藝研究代表性批次匯總見表。表3.2.P.2.3.5-3 XXXXX片工藝研究代表性批次匯

38、總表批號(hào)生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點(diǎn)規(guī)模收率樣品用途樣品質(zhì)量含量雜質(zhì)溶出度3.2.P.2.4 包裝材料/容器（1）包裝材料、來源及相關(guān)證明文件：項(xiàng)目包裝容器配件包材類型雙鋁包裝無包材生產(chǎn)商包材注冊(cè)證號(hào)包材注冊(cè)證有效期包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)（2）包材選擇依據(jù)被仿制樣品XXXX的包裝為雙鋁包裝，我們選擇XXXXX片的內(nèi)包裝材料也為雙鋁，有避光和防潮的作用，與XXXXX的內(nèi)包裝材質(zhì)相同，雙鋁包裝密封性好，攜帶方便。（3）所選用包材進(jìn)行的支持性研究 不適用3.2.P.2.5 相容性 不適用3.2.P.3 生產(chǎn)3.2.P.3.1 生產(chǎn)商企業(yè)名稱：XXXXXX地址：XXXXX電話：傳真：3.2.P.3.2 批處方XXXXX

39、X片批處方見表表3.2.P.3.2 XXXXXX片批處方（10萬片）成份用量是否過量加入作用執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)3.2.P.3.3 生產(chǎn)工藝和工藝控制3.2.P.3.3.1 工藝流程圖XXXXXX，此處為制劑生產(chǎn)的整個(gè)流程圖。此處暫略。生產(chǎn)工藝流程圖。3.2.P.3.3.2 工藝描述（1）稱量：稱取處方量的XXXX、乳糖、微晶纖維素、碳酸鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、聚山梨酯80、硬脂酸鎂。（2）粘合劑配制：量取處方量50%的純化水加熱至7080，稱取處方量的羥丙基纖維素，加入熱水，邊加邊攪拌，加入剩余的純化水，加入聚山梨酯80，攪拌均勻。（3）制軟材將稱好的XXXX、乳糖、微晶纖維素、碳酸鈣、交

40、聯(lián)羧甲基纖維素鈉，加到槽型混合機(jī)中，混合30分鐘。邊攪拌邊噴入制備好的粘合劑，加完后繼續(xù)攪拌30分鐘。（4）制粒裝上18目篩網(wǎng)，用搖擺式顆粒劑制粒。（5）烘干將濕顆粒平鋪在托盤中裝入熱風(fēng)循環(huán)烘箱中，60烘干90分鐘。（6）整粒 裝上14目篩網(wǎng)，用搖擺式顆粒劑整粒。（7）總混 將顆粒加入三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中，加入硬脂酸鎂，混合30分鐘。（8）壓片裝上4*10mm異形沖，調(diào)整片重至0.1450.155g；調(diào)整壓力至68kg，開始?jí)浩?。?）配制包衣液 在配制罐中加入稱量好的95%乙醇和純化水，配制70%乙醇溶液，啟動(dòng)攪拌機(jī)，使液面剛好形成漩渦為宜。將包衣粉平穩(wěn)撒在漩渦液面上，加料完畢，再持續(xù)攪拌45分

41、鐘，用120目篩網(wǎng)過濾。（10）包薄膜衣將片芯投入包衣鍋內(nèi)，開啟熱風(fēng)機(jī)，使片芯預(yù)熱約10分鐘，開啟噴槍，調(diào)整霧化壓力，使包衣液呈霧化狀態(tài)噴灑在片芯上沒保持出風(fēng)溫度在40左右，直至薄膜衣完整。（11）泡罩包裝用鋁塑泡罩包裝機(jī)雙鋁泡罩包裝，7片/板或14片/板。（12）外包裝紙盒1板/盒，1張說明書/盒；封條：10盒/條裝箱：20條/箱。3.2.P.3.3.3 主要的生產(chǎn)設(shè)備XXXX片主要的生產(chǎn)設(shè)備一覽表設(shè)備名稱規(guī)格型號(hào)產(chǎn)量生產(chǎn)廠家槽型混合機(jī)CH-505-30kg/次泰州市天泰制藥機(jī)械廠搖擺式顆粒劑YK-9040 kg/次XXXX熱風(fēng)循環(huán)烘箱1015 kg/次XXXX旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)ZP-1936萬片

42、/小時(shí)XXXXXXX式糖衣機(jī)BY-405 kg/次XXXX溫控包衣機(jī)BYG-4-XXXX自動(dòng)泡罩包裝機(jī)DPP-250D5-10萬片/小時(shí)XXXX43S噴碼機(jī)XXXXXXXXXXXXXX3.2.P.3.3.4 大生產(chǎn)的擬定規(guī)模 XXXXX片注冊(cè)批規(guī)模為5萬片，擬定大聲規(guī)模50萬片，即注冊(cè)批生產(chǎn)規(guī)模的十倍。3.2.P.3.4 關(guān)鍵步驟和中間體的控制 XXXXX片關(guān)鍵步驟及工藝參數(shù)控制范圍見附表3.2.P.3.4-1。支持關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性的研究結(jié)果見表3.2.P.3.5 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)。 XXXXX片關(guān)鍵步驟及工藝參數(shù)控制范圍見附表表3.2.P.3.4-1 XXXXX片關(guān)鍵步驟工藝參數(shù)及控制范圍表工序工藝參數(shù)監(jiān)控方法控制標(biāo)準(zhǔn)頻次過篩篩網(wǎng)目數(shù)復(fù)核80目1次/批混合時(shí)間計(jì)時(shí)干混30分鐘，濕混30分鐘1次/批制粒篩網(wǎng)目數(shù)復(fù)核18目1次/批烘干溫度顯示值6051次/30分鐘時(shí)間計(jì)時(shí)90分鐘1次/批整粒篩網(wǎng)目數(shù)復(fù)核14目1次/批總混時(shí)間計(jì)時(shí)30分鐘1次/批壓片壓力設(shè)定68kg1次/批包衣熱風(fēng)溫度顯示值405