再談人血白蛋白在重癥患者中的科學實際應(yīng)用

1、再談人血白蛋白在重癥患者中的科學實際應(yīng)用 人血白蛋白人血白蛋白(human serum albumin，HSA)是由肝臟合成的一種小分子量、非是由肝臟合成的一種小分子量、非糖基化、帶負電荷的血清蛋白，具有物糖基化、帶負電荷的血清蛋白，具有物質(zhì)結(jié)合、運輸、抗氧化以及酶活性等多質(zhì)結(jié)合、運輸、抗氧化以及酶活性等多種功能。種功能。Albumin: biochemical properties and therapeutic potential. Hepatology, 2005,41(6): 1211-1219. HSA分子量約分子量約66000，等電點為，由，等電點為，由585個氨基酸組個氨基酸組成

2、，血漿中的正常值為成，血漿中的正常值為4050g/L，是血漿中含量，是血漿中含量最高的蛋白質(zhì)最高的蛋白質(zhì) 。 肝臟是人類血漿白蛋白的主要合成場所，營養(yǎng)中等肝臟是人類血漿白蛋白的主要合成場所，營養(yǎng)中等的健康人每天可合成的健康人每天可合成130200mg/kg。 合成后經(jīng)淋巴進入血循環(huán)而分布于全身的血液和體合成后經(jīng)淋巴進入血循環(huán)而分布于全身的血液和體液中，并在血管內(nèi)外經(jīng)常互相交換，保持平衡。液中，并在血管內(nèi)外經(jīng)常互相交換，保持平衡。 影響白蛋白合成的主要控制因素為影響白蛋白合成的主要控制因素為: (1) 可的松和甲狀可的松和甲狀腺激素水平；腺激素水平；(2) 內(nèi)環(huán)境的膠體滲透壓。內(nèi)環(huán)境的膠體滲透壓

3、。 胰島素、甲狀腺素、可的松刺激白蛋白產(chǎn)生，而生長胰島素、甲狀腺素、可的松刺激白蛋白產(chǎn)生，而生長激素雖然可以減少尿氮丟失，但對合成白蛋白沒有明激素雖然可以減少尿氮丟失，但對合成白蛋白沒有明顯的作用。顯的作用。 滲透壓降低時肝細胞的白蛋白合成加速，分解代謝減滲透壓降低時肝細胞的白蛋白合成加速，分解代謝減慢；滲透壓超過正常則合成減慢，分解代謝加速。慢；滲透壓超過正常則合成減慢，分解代謝加速。Serum albumin: touchstone or totem? Anaesthesia,1998; 53: 789- 803 白蛋白的合成量沒有限制，而且合成的白蛋白在體內(nèi)也不白蛋白的合成量沒有限制，而

4、且合成的白蛋白在體內(nèi)也不累積存儲。累積存儲。 人體內(nèi)白蛋白總量為人體內(nèi)白蛋白總量為300 克左右，約克左右，約40%在血漿交換池中，在血漿交換池中，60%位于血管外位于血管外(與組織結(jié)合與組織結(jié)合, 不在循環(huán)內(nèi)不在循環(huán)內(nèi)) 。 每天白蛋白在血管內(nèi)皮上以每天白蛋白在血管內(nèi)皮上以9- 12g 速率或人體總白蛋白的速率或人體總白蛋白的4%分解代謝。通過核素標記蛋白可檢測體內(nèi)白蛋白內(nèi)皮分解代謝。通過核素標記蛋白可檢測體內(nèi)白蛋白內(nèi)皮上的分布。起初上的分布。起初2h，毛細血管轉(zhuǎn)移交換率以每小時，毛細血管轉(zhuǎn)移交換率以每小時4.5%快速血漿清除，此分布的半衰期大約快速血漿清除，此分布的半衰期大約15h，然后以

5、每日，然后以每日3.7%進行較慢的血漿清除，半衰期大約進行較慢的血漿清除，半衰期大約19d。The role of albumin in critical illness Br J Anaeth, 2000; 85: 599- 610 正常情況下正常情況下, 白蛋白從毛細血管壁至組織間隙白蛋白從毛細血管壁至組織間隙, 通過通過淋巴系統(tǒng)重回到血管內(nèi)，白蛋白循環(huán)一次的半衰期淋巴系統(tǒng)重回到血管內(nèi)，白蛋白循環(huán)一次的半衰期是是16h。白蛋白的毛細血管壁移動可由毛細血管轉(zhuǎn)。白蛋白的毛細血管壁移動可由毛細血管轉(zhuǎn)移漏出率移漏出率( TER) 來測得來測得, TER 是每小時血管內(nèi)白蛋是每小時血管內(nèi)白蛋白的漏出

6、率，大約白的漏出率，大約4%5%。TER 由毛細血管和組由毛細血管和組織間隙的游離白蛋白濃度決定。白蛋白毛細血管通織間隙的游離白蛋白濃度決定。白蛋白毛細血管通透率、溶解度、溶質(zhì)轉(zhuǎn)移與通過毛細血管壁的電荷透率、溶解度、溶質(zhì)轉(zhuǎn)移與通過毛細血管壁的電荷有一定關(guān)系。有一定關(guān)系。 血管內(nèi)皮表面血管內(nèi)皮表面(ESL)有一層血管內(nèi)皮表層，在電鏡下觀有一層血管內(nèi)皮表層，在電鏡下觀察呈厚的膜，是防止蛋白質(zhì)漏出血管外的重要屏障。察呈厚的膜，是防止蛋白質(zhì)漏出血管外的重要屏障。ESL由吸收的血漿白蛋白和內(nèi)皮細胞膜結(jié)合的多糖由吸收的血漿白蛋白和內(nèi)皮細胞膜結(jié)合的多糖-蛋蛋白質(zhì)復合物與流動的血漿形成動態(tài)平衡。白質(zhì)復合物與流

7、動的血漿形成動態(tài)平衡。 白蛋白與多糖白蛋白與多糖-蛋白質(zhì)復合物的結(jié)合是由兩性白蛋白分蛋白質(zhì)復合物的結(jié)合是由兩性白蛋白分子上攜帶正電荷的精氨酸、賴氨酸殘基與多糖子上攜帶正電荷的精氨酸、賴氨酸殘基與多糖-蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)復合物上帶負電荷的硫酸基團通過靜電吸引而實現(xiàn)的。復合物上帶負電荷的硫酸基團通過靜電吸引而實現(xiàn)的。Contrasting effects of colloid and crystalloid resuscitation fluids on cardiac vascular permeability. Anesthesiology, 2006, 104(6): 1223-1231.HAS的

8、功能的功能容量作用：維持膠體滲透壓容量作用：維持膠體滲透壓非容量作用：非容量作用：協(xié)調(diào)保護血管內(nèi)皮細胞完整性協(xié)調(diào)保護血管內(nèi)皮細胞完整性能結(jié)合轉(zhuǎn)運許多內(nèi)源性和外源性化合物能結(jié)合轉(zhuǎn)運許多內(nèi)源性和外源性化合物抗氧化抗氧化創(chuàng)傷修復創(chuàng)傷修復保護血細胞，調(diào)節(jié)凝血功能保護血細胞，調(diào)節(jié)凝血功能抗炎作用抗炎作用 HSA是小分子蛋白，易溶于水，其表面的負電荷可吸引鈉離是小分子蛋白，易溶于水，其表面的負電荷可吸引鈉離子，從而保留水分。子，從而保留水分。 每克白蛋白可產(chǎn)生的每克白蛋白可產(chǎn)生的COP，(每克球蛋白僅產(chǎn)生每克球蛋白僅產(chǎn)生1.4mmHgCOP) , 可貢獻可貢獻70%80% 的血漿膠體滲透壓。在的血漿膠體滲

9、透壓。在血循環(huán)中血循環(huán)中, 每克白蛋白可結(jié)合每克白蛋白可結(jié)合18mL水，能阻止液體從血管內(nèi)水，能阻止液體從血管內(nèi)向血管外擴散。向血管外擴散。 每每5g白蛋白與白蛋白與100mL血漿或血漿或200mL全血保留循環(huán)內(nèi)水分的全血保留循環(huán)內(nèi)水分的能力相當。能力相當。 5%白蛋白為等滲白蛋白白蛋白為等滲白蛋白; 20%、25%白蛋白為高滲白蛋白。白蛋白為高滲白蛋白。維持膠體滲透壓維持膠體滲透壓 生理情況下，生理情況下，HSA主要以帶一個自由硫氫基的還原主要以帶一個自由硫氫基的還原形式存在形式存在(HSA-SH)，也稱硫基白蛋白。，也稱硫基白蛋白。 半胱氨酸半胱氨酸-34的硫氫基部分有助于硫醇化作用和亞的

10、硫氫基部分有助于硫醇化作用和亞硝基化進程，這與硝基化進程，這與HSA在體內(nèi)的多種作用有關(guān)。在體內(nèi)的多種作用有關(guān)。 小部分小部分HSA以二硫化物形式存在，且含量隨年齡增以二硫化物形式存在，且含量隨年齡增長而增高，在氧化應(yīng)激等疾病狀態(tài)時也會增高。長而增高，在氧化應(yīng)激等疾病狀態(tài)時也會增高。Aging-related changes in the thiol/disulfide redoxstate: implications for the use of thiol antioxidants J. Exp Gerontol, 2002, 37(12): 1333-1345.抗氧化作用抗氧化作用結(jié)合轉(zhuǎn)

11、運藥物結(jié)合轉(zhuǎn)運藥物 白蛋白帶有白蛋白帶有19 個高純負電荷個高純負電荷, 同時分子結(jié)構(gòu)中有同時分子結(jié)構(gòu)中有77%的的螺旋份額螺旋份額, 對各有機和無機小分子均具有高度可逆性結(jié)對各有機和無機小分子均具有高度可逆性結(jié)合能力合能力, 能產(chǎn)生強大的運輸作用能產(chǎn)生強大的運輸作用, 如脂肪酸、激素、膽如脂肪酸、激素、膽紅素、離子、一氧化氮、花生四稀酸代謝物和藥物等。紅素、離子、一氧化氮、花生四稀酸代謝物和藥物等。因此因此, 如果血漿中白蛋白的濃度下降則可能導致膽汁酸如果血漿中白蛋白的濃度下降則可能導致膽汁酸淤積淤積, 游離藥物濃度增加等游離藥物濃度增加等, 進而引起毒性反應(yīng)。糾正進而引起毒性反應(yīng)。糾正低蛋

12、白血癥使臨床獲益也可能和此功能有關(guān)低蛋白血癥使臨床獲益也可能和此功能有關(guān) 白蛋白作為藥物載體的應(yīng)用已越來越廣泛，其載藥方式主要白蛋白作為藥物載體的應(yīng)用已越來越廣泛，其載藥方式主要有兩種有兩種: 一是使藥物和白蛋白載體間產(chǎn)生分子鏈接形成白蛋一是使藥物和白蛋白載體間產(chǎn)生分子鏈接形成白蛋白化藥物，即化學偶聯(lián)的白蛋白載藥?？筛纳扑幬锏乃幋鷦影谆幬铮椿瘜W偶聯(lián)的白蛋白載藥。可改善藥物的藥代動力學特性，如延長藥物半衰期，增強藥物活性等力學特性，如延長藥物半衰期，增強藥物活性等; 二是依賴二是依賴蛋白與藥物的相互作用將藥物包埋于白蛋白納米顆粒中，即蛋白與藥物的相互作用將藥物包埋于白蛋白納米顆粒中，即物理結(jié)

13、合的白蛋白載藥?？蓛?yōu)化藥物某些體外特性，包括提物理結(jié)合的白蛋白載藥?？蓛?yōu)化藥物某些體外特性，包括提高溶解性和穩(wěn)定性等。高溶解性和穩(wěn)定性等。載體載體主要內(nèi)容主要內(nèi)容 概述概述 低白蛋白血癥的原因低白蛋白血癥的原因 低白蛋白血癥與預后低白蛋白血癥與預后 HSA在液體復蘇中的應(yīng)用在液體復蘇中的應(yīng)用 HSA的其他用途的其他用途術(shù)后血漿白蛋白低下的原因很多：術(shù)后血漿白蛋白低下的原因很多：外科患者術(shù)后蛋白處于高代謝狀態(tài)，表現(xiàn)為蛋白外科患者術(shù)后蛋白處于高代謝狀態(tài)，表現(xiàn)為蛋白分解代謝加速，合成代謝下降，造成持續(xù)的負氮分解代謝加速，合成代謝下降，造成持續(xù)的負氮平衡；平衡；外科手術(shù)創(chuàng)傷早期患者身體存在全身性炎性反

14、應(yīng)，外科手術(shù)創(chuàng)傷早期患者身體存在全身性炎性反應(yīng)，大量的炎性介質(zhì)和細胞因子會使毛細血管內(nèi)皮細大量的炎性介質(zhì)和細胞因子會使毛細血管內(nèi)皮細胞間隙增大，細胞膜通透性增加，部分白蛋白滲胞間隙增大，細胞膜通透性增加，部分白蛋白滲漏到組織間隙中，產(chǎn)生全身毛細血管滲漏綜合征，漏到組織間隙中，產(chǎn)生全身毛細血管滲漏綜合征，導致術(shù)后早期的低蛋白血癥。導致術(shù)后早期的低蛋白血癥。 危重病人低白蛋白血癥最常見的原因可能是白蛋危重病人低白蛋白血癥最常見的原因可能是白蛋白的丟失及毛細血管滲透率增加致白蛋白血管內(nèi)白的丟失及毛細血管滲透率增加致白蛋白血管內(nèi)外分布改變。外分布改變。 正常情況下正常情況下, 白蛋白的合成和降解呈穩(wěn)態(tài)

15、過程，輸白蛋白的合成和降解呈穩(wěn)態(tài)過程，輸注外源性白蛋白注外源性白蛋白2h 后約有后約有10%的白蛋白開始進入的白蛋白開始進入血管外組織間隙血管外組織間隙, 約約20d后達到平衡。但危重病人后達到平衡。但危重病人的血漿白蛋白半衰期縮短至的血漿白蛋白半衰期縮短至Albumin kinetics in hypoalbuminemic patients receiving total parenteral nutrition. JEPN J Parenter Enteral Nutr, 1996; 20( 6) : 424 當應(yīng)激、外傷、膿毒癥時，盡管它的半衰期很長，當應(yīng)激、外傷、膿毒癥時，盡管它的半

16、衰期很長，血清白蛋白水平會降低。這與合成降低、分解代血清白蛋白水平會降低。這與合成降低、分解代謝增加及血管內(nèi)外再分配有關(guān)。受傷和感染會導謝增加及血管內(nèi)外再分配有關(guān)。受傷和感染會導致血清白蛋白水平在致血清白蛋白水平在3-7日降低大約日降低大約Serum albumin: touchstone or totem? Anaesthesia,1998; 53: 789- 803 李維勤等研究提示腹腔感染時，白蛋白李維勤等研究提示腹腔感染時，白蛋白mRNA 表達受抑是表達受抑是低白蛋白血癥的重要原因，而內(nèi)毒素及其激活的細胞因子低白蛋白血癥的重要原因，而內(nèi)毒素及其激活的細胞因子是介導白蛋白合成抑制的重要因

17、素。是介導白蛋白合成抑制的重要因素。 腹腔感染時白蛋白濃度如此快速的下降腹腔感染時白蛋白濃度如此快速的下降, 很難單獨用白蛋白很難單獨用白蛋白合成減少來解釋。李維勤等研究推測在創(chuàng)傷感染的急性期，合成減少來解釋。李維勤等研究推測在創(chuàng)傷感染的急性期，白蛋白快速從血管內(nèi)向血管外分布是介導白蛋白濃度快速白蛋白快速從血管內(nèi)向血管外分布是介導白蛋白濃度快速下降的主要因素；而在慢性感染患者或外科應(yīng)激患者內(nèi)穩(wěn)下降的主要因素；而在慢性感染患者或外科應(yīng)激患者內(nèi)穩(wěn)態(tài)相對穩(wěn)定的階段，白蛋白合成減少和白蛋白分解增加是態(tài)相對穩(wěn)定的階段，白蛋白合成減少和白蛋白分解增加是介導低白蛋白血癥的主要因素。介導低白蛋白血癥的主要因素

18、。 來自膿毒癥小樣本的研究顯示來自膿毒癥小樣本的研究顯示, 5%白蛋白和白蛋白和0.9%生理鹽水增加組織間隙容量相等生理鹽水增加組織間隙容量相等, 但提高血管內(nèi)但提高血管內(nèi)容量則白蛋白更有效。容量則白蛋白更有效。Margarson 等對等對70 例膿例膿毒癥休克病人和毒癥休克病人和26 健康人健康人, 均給予均給予20%白蛋白白蛋白, 在在30 分鐘內(nèi)擴充相等的血容量分鐘內(nèi)擴充相等的血容量, 但是膿毒癥休克病但是膿毒癥休克病人血清白蛋白濃度下降較快。人血清白蛋白濃度下降較快。Changes in serum albumin concentration and volume expanding

19、effects following a bolus of albumin 20% in septic patients. Br J of Anesthesia, 2004;92; 6:821-6主要內(nèi)容主要內(nèi)容 概述概述 低白蛋白血癥的原因低白蛋白血癥的原因 低白蛋白血癥與預后低白蛋白血癥與預后 HSA在液體復蘇中的應(yīng)用在液體復蘇中的應(yīng)用 HSA的其他用途的其他用途 從從Medline、Cochrane Library和和EMBASE 等數(shù)等數(shù)據(jù)庫收集到的據(jù)庫收集到的71 份組群研究提示份組群研究提示: 血清白蛋白濃血清白蛋白濃度與患者的預后和病情嚴重程度密切相關(guān)。白蛋度與患者的預后和病情嚴重

20、程度密切相關(guān)。白蛋白低于白低于25g/L的危重患者并發(fā)癥發(fā)生率將提高的危重患者并發(fā)癥發(fā)生率將提高4 倍，倍，病死率升高病死率升高6 倍。倍。Association of serum albumin and mortality risk. J Clin Epidemiol, 1997, 50: 693-703. 低白蛋白血癥被證實與增加住院病人和社低白蛋白血癥被證實與增加住院病人和社區(qū)老年人群的死亡率和發(fā)病率有關(guān)。區(qū)老年人群的死亡率和發(fā)病率有關(guān)。Serum albumin concentration and clinical Assessments of nutritional status i

21、n hospitalized older people: different sides of different coins? J Am Geriatrsoc, 2002; 50:631- 637 在急、慢性疾病時，血漿白蛋白含量與其在急、慢性疾病時，血漿白蛋白含量與其死亡危險呈負相關(guān)。死亡危險呈負相關(guān)。C-reactive protein and albumin as predict ors of all cause and cardiovascular mortality in chronic kidney disease . Kidney Int , 2005, 68(2) : 766

22、- 772 擇期手術(shù)中低白蛋白血癥將增加感染、降低機體擇期手術(shù)中低白蛋白血癥將增加感染、降低機體免疫等有關(guān)不良后果已被證實數(shù)年。來自大型的免疫等有關(guān)不良后果已被證實數(shù)年。來自大型的手術(shù)風險研究結(jié)果提示，相比于病人其它的術(shù)前手術(shù)風險研究結(jié)果提示，相比于病人其它的術(shù)前指標，血清白蛋白濃度的高低可較好的預示患者指標，血清白蛋白濃度的高低可較好的預示患者的預后。的預后。Preoperative serum albumin level as a predictor of operative mortality and morbidity Arch Surg,1999; 134: 36- 42 一項大型薈

23、萃分析，包括一項大型薈萃分析，包括90個分析低蛋白血癥對預個分析低蛋白血癥對預后的預測性的系列研究后的預測性的系列研究( n=291433) 和和9個研究糾正個研究糾正低蛋白血癥治療的前瞻性對照試驗低蛋白血癥治療的前瞻性對照試驗(n=535) 發(fā)現(xiàn)，低發(fā)現(xiàn)，低蛋白血癥患者白蛋白水平每降低蛋白血癥患者白蛋白水平每降低10g /L，其病死率，其病死率增加增加37%，并發(fā)癥發(fā)生率增加，并發(fā)癥發(fā)生率增加89%。景炳文，內(nèi)科急危重癥雜志2012 年第18 卷第4 期 白蛋白用于低血容量、休克、燒傷、手術(shù)、外傷、心肺旁路術(shù), 急性呼吸窘迫綜合征( ARDS) 、血液透析、急性肝衰竭及腹水等多種疾病的治療。

24、Patient survival after human albumin administration Ann Intern Med，2001; 135: 149- 164主要內(nèi)容主要內(nèi)容 概述概述 低白蛋白血癥的原因低白蛋白血癥的原因 低白蛋白血癥與預后低白蛋白血癥與預后 HSA在液體復蘇中的應(yīng)用在液體復蘇中的應(yīng)用 HSA的其他用途的其他用途 在美國，約在美國，約25%的白蛋白是用于急性低血容量的白蛋白是用于急性低血容量( 如如手術(shù)失血、創(chuàng)傷出血手術(shù)失血、創(chuàng)傷出血) 患者，約患者，約12%的白蛋白用于的白蛋白用于其他原因的低血容量其他原因的低血容量(如感染如感染)。The good, the

25、 bad, and the ugly:should we completely banish human albumin from our intensive care unis? Anesth Analg , 2000, 91: 887 895.NO Cochrane協(xié)作網(wǎng)創(chuàng)傷協(xié)作組 1998年7月，重癥患者接受人血白蛋白：隨機對照研究的系統(tǒng)評價 涉及病例1419例 研究目的：輸注白蛋白對危重患者死亡率的影響。 薈萃分析32項隨機對照試驗 結(jié)論：白蛋白沒有如預期的那樣降低死亡率，反而可能帶來較高的風險，尤其是在燒傷患者中死亡風險更趨明顯， 沒有證據(jù)證明，白蛋白可以降低低血容量、燒傷和低蛋白血

26、癥患者的死亡率，而且強烈暗示給危重病人使用白蛋白可能會增加死亡率。BMJ,1998，317：235-240 Fifty-five trials involving surgery or trauma, burns, hypoalbuminemia, high-risk neonates, ascites, and other indications were included. Albumin administration did not significantly affect mortality in any category of indications. For all trials,

27、 the relative risk for death was 1.11 (95% CI, 0.95 to 1.28). Overall, no effect of albumin on mortality was detected; any such effect may therefore be small. This finding supports the safety of albumin. The influence of methodologic quality on relative risk for death suggests the need for further w

28、ell-designed clinical trials. Patient survival after human albumin administration: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med,2001, 135: 149 164.YESYes OR No 2001年年Wikes系統(tǒng)評價更可靠；系統(tǒng)評價更可靠； 都有局限性：都有局限性：( 死亡率本身就是不夠敏感的指標，死亡率本身就是不夠敏感的指標，發(fā)生率較低；發(fā)生率較低；Consort Statement 不符合；在白不符合；在白蛋白用量、制

29、劑方面均存在很大差異）蛋白用量、制劑方面均存在很大差異） 2003年的另一項系統(tǒng)評價比較了年的另一項系統(tǒng)評價比較了HSA和晶體液、和晶體液、不使用不使用HSA、低劑量、低劑量HSA的療效，共納入的療效，共納入79項隨項隨機對照研究，包括機對照研究，包括4755例患者，結(jié)果顯示：與晶例患者，結(jié)果顯示：與晶體液相比，體液相比，HSA可降低心臟手術(shù)、非心臟手術(shù)、可降低心臟手術(shù)、非心臟手術(shù)、腹水等患者的并發(fā)癥發(fā)生率，且含腹水等患者的并發(fā)癥發(fā)生率，且含HSA的治療方的治療方案可改善腦損傷患者的預后。案可改善腦損傷患者的預后。Albumin administration: what is the evid

30、ence of clinical benefit? A systematic review of randomized controlled trials. Eur J Anaesthesiol, 2003, 20(10): 771-9. Vincent等對接受等對接受HSA治療的重癥住院患者進行治療的重癥住院患者進行了一項隨機對照研究的薈萃分析，發(fā)現(xiàn)了一項隨機對照研究的薈萃分析，發(fā)現(xiàn)HSA可顯可顯著降低危重病患者的整體并發(fā)癥發(fā)生率，著降低危重病患者的整體并發(fā)癥發(fā)生率，0.98)，且并發(fā)癥的發(fā)生率與且并發(fā)癥的發(fā)生率與HSA的使用劑量顯著相關(guān)的使用劑量顯著相關(guān)(P=0.002)。Morbidit

31、y in hospitalized patients receiving human albumin: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Crit Care Med, 2004, 32(10):2029-2038.The SAFE Study InvestigatorsA comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the intensive care unit. N Engl J Med,2004; 350: 2247- 2256SAFE STUDY

32、We randomly assigned patients who had been admitted to the ICU to receive either 4 percent albumin or normal saline for intravascular-fluid resuscitation during the next 28 days. Of the 6997 patients who underwent randomization, 3497 were assigned to receive albumin and 3500 to receive saline; the t

33、wo groups had similar baseline characteristics. The primary outcome measure was death from any cause during the 28-day period after randomization. There were 726 deaths in the albumin group, as compared with 729 deaths in the saline group (relative risk of death, 0.99; 95 percent confidence interval

34、, 0.91 to 1.09; P=0.87).SAFE STUDY The proportion of patients with new single-organ and multiple-organ failure was similar in the two groups (P=0.85). There were no significant differences between the groups in the mean (SD) numbers of days spent in the ICU (6.56.6 in the albumin group and 6.26.2 in

35、 the saline group, P=0.44), days spent in the hospital (15.39.6 and 15.69.6, respectively; P=0.30), days of mechanical ventilation (4.56.1 and 4.35.7, respectively; P=0.74), or days of renal-replacement therapy (0.52.3 and 0.42.0, respectively; P=0.41). SAFE STUDYSAFE對對2002 年年5 月月115 日收治的危重病患者進行日收治的

36、危重病患者進行60 d 隨訪觀察，以在隨訪觀察，以在ICU 中是接受白蛋白治療分為兩組。在中是接受白蛋白治療分為兩組。在3147 例患者中，例患者中，354 例例( 11. 2%) 接受接受了白蛋白治療，了白蛋白治療，2793 例例( 88. 8%) 沒有接受白蛋白治療。沒有接受白蛋白治療。盡管接受白蛋白的多為腫瘤、外科重癥、膿毒癥和肝硬化等患者，在盡管接受白蛋白的多為腫瘤、外科重癥、膿毒癥和肝硬化等患者，在ICU 的停留時間較長，并且有較高的病死率、較高的的停留時間較長，并且有較高的病死率、較高的SAPS 和較高和較高SOFA , 但是經(jīng)過但是經(jīng)過COX 風險模型校正后，結(jié)論令人沮喪：危重患

37、者使用白蛋白確風險模型校正后，結(jié)論令人沮喪：危重患者使用白蛋白確實會造成生存率下降。在實會造成生存率下降。在339 個評分接近的配對研究中個評分接近的配對研究中, 白蛋白組入白蛋白組入ICU 和住院期間病死率均高于對照組和住院期間病死率均高于對照組( 34. 8、20. 9%比比41. 3、2 7. 7%) 。盡管白蛋白對亞組患者的效應(yīng)需要進一步的前瞻性研究證實盡管白蛋白對亞組患者的效應(yīng)需要進一步的前瞻性研究證實, 但初步結(jié)果但初步結(jié)果仍然顯示仍然顯示, 在使用白蛋白的患者中在使用白蛋白的患者中, 創(chuàng)傷患者創(chuàng)傷患者( n= 254 例例) 風險增加風險增加( 相對相對死亡風險死亡風險2. 58

38、, 95%可信區(qū)間可信區(qū)間1. 056. 04) , 而膿毒癥患者的風險減少而膿毒癥患者的風險減少( 相相對死亡風險對死亡風險1. 01, 95%可信區(qū)間可信區(qū)間1. 132. 00) 。Sepsis occurrence in acutely ill patients : Is albumin administration in the acutely ill associated with increased mortality? result s of the SOAP study. Crit Care,2005, 9: R745 754. The use of albumin for

39、resuscitation of patients with sepsis was associated with a reduction in mortality with the pooled estimate of the odds ratio of 0.82 (95% confidence limits 0.67-1.0, p=.047). 結(jié)論：與其他液體相比，含白蛋白的溶液用于膿毒癥患者結(jié)論：與其他液體相比，含白蛋白的溶液用于膿毒癥患者復蘇的死亡率更低。復蘇的死亡率更低。 在更多隨機對照試驗結(jié)果得出前，醫(yī)生應(yīng)考慮使用含白蛋在更多隨機對照試驗結(jié)果得出前，醫(yī)生應(yīng)考慮使用含白蛋白的液體作

40、為膿毒癥患者的復蘇液體。白的液體作為膿毒癥患者的復蘇液體。The role of albumin as a resuscitation fluid for patients with sepsis: a systematic review and meta-analysis. Crit Care Med, 2011, 39(10): 386-391. Consensus statement of the ESICM task force on colloid volume therapy in critically ill patients 目的：基于現(xiàn)在最好的證據(jù)，歐洲重癥醫(yī)學對對目的：基于

41、現(xiàn)在最好的證據(jù)，歐洲重癥醫(yī)學對對目前常用的膠體目前常用的膠體羥乙基淀粉、明膠和人血白羥乙基淀粉、明膠和人血白蛋白的安全性和有效性的共識推薦。蛋白的安全性和有效性的共識推薦。Intensive care Med (2012)38:368-383 We suggest that albumin may be included in the resuscitation of severe sepsis patients.(Grade 2B) We recommended that solutions other than albumin be used in patients with head i

42、njury (Grade 1C).we recommended not to use synthetic colloid in patients with head injury or intracranial bleeding (Grade 1C).Intensive care Med (2012)38:368-383SSC:2012 We suggest the use of albumin in the fluid resuscitation of severe sepsis and septic shock when patients require substantial amoun

43、ts of crystalloids (grade 2C).Crit care med ,2013,41:580-637Cochrane報告（2013）共納入78個研究，70個有死亡數(shù)據(jù)，膠體與晶體相比：白蛋白或血漿蛋白組分24個試驗，n=9920，合并相對風險（），排除低質(zhì)量盲法分配的試驗后（）；羥乙基淀粉25個試驗，n=9147，RR為）改良明膠11個試驗，n=506，RR為）右旋糖酐9個試驗，n=834，RR為）9個試驗對比溶解于高滲晶體液的右旋糖酐與等滲晶體液，n=1985，RR為）結(jié)論：創(chuàng)傷、燒傷和手術(shù)后病人，沒有研究證據(jù)表明，與晶體液相結(jié)論：創(chuàng)傷、燒傷和手術(shù)后病人，沒有研究證據(jù)表明

44、，與晶體液相比，膠體液復蘇可以減少死亡風險。另外羥乙基淀粉可能會增加死比，膠體液復蘇可以減少死亡風險。另外羥乙基淀粉可能會增加死亡率。亡率。復蘇液體的選擇復蘇液體的選擇選擇最好選擇最好“因人而異因人而異”，取決于：，取決于： 原疾病原疾病 丟失液體的種類丟失液體的種類 疾病的嚴重程度疾病的嚴重程度 患者白蛋白濃度患者白蛋白濃度 出血風險（術(shù)后或創(chuàng)傷后）出血風險（術(shù)后或創(chuàng)傷后）Crit care med ,2006,34:1333-1337毛細血管滲漏毛細血管滲漏 Dubniks 等人在大鼠試驗中，發(fā)現(xiàn)在毛細血管通等人在大鼠試驗中，發(fā)現(xiàn)在毛細血管通透性增加的情況下，透性增加的情況下，5%白蛋白有

45、著比人工膠體更白蛋白有著比人工膠體更好的擴容效果，這個結(jié)果出乎研究者們的預料。好的擴容效果，這個結(jié)果出乎研究者們的預料。因為根據(jù)之前的理解，白蛋白因為分子量比羥乙因為根據(jù)之前的理解，白蛋白因為分子量比羥乙基淀粉的平均分子量小，所以在毛細血管滲漏的基淀粉的平均分子量小，所以在毛細血管滲漏的情況下，白蛋白會更多的漏出血管外，應(yīng)該是進情況下，白蛋白會更多的漏出血管外，應(yīng)該是進一步加重水腫。一步加重水腫。Plasma volume expansion of 5%albumin，4%gelatin，and normal saline under increased microvascular perme

46、ability in the rat Intensive Care Med，2007，33( 2) : 293-299 Jacob 等對此給出了較合理的解釋，因為白蛋白含帶正電的賴等對此給出了較合理的解釋，因為白蛋白含帶正電的賴氨酸和精氨酸，和血管壁上帶負電荷的多糖氨酸和精氨酸，和血管壁上帶負電荷的多糖-蛋白質(zhì)復合物會牢蛋白質(zhì)復合物會牢固結(jié)合，構(gòu)成完整的血管內(nèi)皮表層，協(xié)調(diào)了血管內(nèi)皮細胞的完固結(jié)合，構(gòu)成完整的血管內(nèi)皮表層，協(xié)調(diào)了血管內(nèi)皮細胞的完整性，而血管內(nèi)皮表層是阻止液體外滲的重要屏障。整性，而血管內(nèi)皮表層是阻止液體外滲的重要屏障。 人工膠體并不具備構(gòu)成血管內(nèi)皮表層的能力，并且在體內(nèi)人工膠體并

47、不具備構(gòu)成血管內(nèi)皮表層的能力，并且在體內(nèi)2h內(nèi)，內(nèi)，會快速分解為很多的小顆粒分子，平均分子量迅速減小為會快速分解為很多的小顆粒分子，平均分子量迅速減小為70 80kd。所以在毛細血管滲透性增加的情況下，與人工膠體相比，。所以在毛細血管滲透性增加的情況下，與人工膠體相比，白蛋白并沒有更多的漏出血管外，無論毛細血管通透性正?；虬椎鞍撞]有更多的漏出血管外，無論毛細血管通透性正?；蚴窃黾拥那闆r下，白蛋白始終擁有更好的擴容能力。是增加的情況下，白蛋白始終擁有更好的擴容能力。Contrasting effects of colloid and crystalloid resuscitation flui

48、ds on cardiac vascular permeability Anesthesiology，2006，104( 6) : 1223-1231毛細血管滲漏毛細血管滲漏主要內(nèi)容主要內(nèi)容 概述概述 低白蛋白血癥的原因低白蛋白血癥的原因 低白蛋白血癥與預后低白蛋白血癥與預后 HSA在液體復蘇中的應(yīng)用在液體復蘇中的應(yīng)用 HSA的其他用途的其他用途 ARDS 患者常伴有低蛋白血癥，患者常伴有低蛋白血癥，Mangialardi 等總結(jié)北美等總結(jié)北美7 個個ICU 的資料表的資料表明，低白蛋白血癥與明，低白蛋白血癥與ARDS 的發(fā)生率和病的發(fā)生率和病死率顯著相關(guān)。死率顯著相關(guān)。HAS與與ARDSHA

49、S與與ARDS Quinlan等等, 的研究表明的研究表明, 聯(lián)合白蛋白與呋塞米治聯(lián)合白蛋白與呋塞米治療療ARDS 患者后患者后,患者體重明顯減輕患者體重明顯減輕, P/F顯著改善。顯著改善。此外此外, 許多許多ARDS 患者存在血漿蛋白和脂質(zhì)的氧患者存在血漿蛋白和脂質(zhì)的氧化損傷化損傷, 其支氣管肺泡灌洗液中非血紅素亞鐵濃其支氣管肺泡灌洗液中非血紅素亞鐵濃度與病情的嚴重程度密切相關(guān)。度與病情的嚴重程度密切相關(guān)。 Rivers等認為補充等認為補充25%白蛋白有利于改善血漿硫白蛋白有利于改善血漿硫醇依賴性抗氧化劑狀態(tài)醇依賴性抗氧化劑狀態(tài), 減輕蛋白的氧化損傷。減輕蛋白的氧化損傷。Albumin i

50、nfluences plasma antioxidants favorably in ALI. Crit Care Med, 2004; 32( 3) : 755- 759 也有研究認為白蛋白并不能改善也有研究認為白蛋白并不能改善ARDS 患者的預患者的預后原因是因為肺水腫液的清除主要依賴后原因是因為肺水腫液的清除主要依賴Na+ - K+ - ATP 酶作用下的酶作用下的Na+ 主動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運, 而不是而不是Starling定定律中的膠體滲透壓。因此，白蛋白對律中的膠體滲透壓。因此，白蛋白對ARDS 的作的作用有限。用有限。A comparison of albumin and saline

51、 for fluid resuscitation in the intensive care unit. N Engl J Med,2004HAS與與ARDS抗氧化抗氧化 有氧代謝過程中的一些中間產(chǎn)物，如活性氧有氧代謝過程中的一些中間產(chǎn)物，如活性氧(ROS)、活性氮、活性氮(RNS)可導致有毒物質(zhì)積聚、細胞損害及功能異常，這是危重可導致有毒物質(zhì)積聚、細胞損害及功能異常，這是危重病發(fā)生發(fā)展的重要原因。病發(fā)生發(fā)展的重要原因。HSA可清除多種原因產(chǎn)生的可清除多種原因產(chǎn)生的ROS和和RNS。有研究表明，過氧化氫和過亞硝酸鹽可使。有研究表明，過氧化氫和過亞硝酸鹽可使HSA的半胱氨的半胱氨酸酸-34氧化為

52、次磺酸衍生物，隨后再通過氧化還原作用循環(huán)為氧化為次磺酸衍生物，隨后再通過氧化還原作用循環(huán)為巰基巰基HSA，恢復抗氧化作用。，恢復抗氧化作用。 體外實驗也發(fā)現(xiàn)，牛血清白蛋白可清除中性粒細胞衍生的體外實驗也發(fā)現(xiàn)，牛血清白蛋白可清除中性粒細胞衍生的ROS，如過氧化物、次氯酸等。此外，如過氧化物、次氯酸等。此外，HSA還可通過結(jié)合及轉(zhuǎn)運具有還可通過結(jié)合及轉(zhuǎn)運具有抗氧化作用的物質(zhì)如膽紅素、抗氧化作用的物質(zhì)如膽紅素、NO等，從而發(fā)揮抗氧化作用。等，從而發(fā)揮抗氧化作用。銅、鐵、釩、鈷等金屬離子被銅、鐵、釩、鈷等金屬離子被HSA結(jié)合后，其催化的過氧化損結(jié)合后，其催化的過氧化損傷反應(yīng)也會減輕。傷反應(yīng)也會減輕。Formation and reactions of sulfenic acid in human serum albumin. Methods Enzym