阿侖膦酸鈉片Alendronate Sodium-詳細說明書與重點.docx

1、阿侖麟酸鈉片AlendronateSodium【適應癥】適用于治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥，以預防髓部和脊柱骨折（椎骨壓縮性骨折1適用于治療男性骨質(zhì)蔬松以增加骨量。【規(guī)格】70毫克（以阿侖麟酸計X【用法用量】絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的治療：推薦劑量為：每周1次，1次1片70mg治療男性骨質(zhì)疏松癥以增加骨量：推薦劑量為每天一次，1次1片10mgo本品必須在每天第一次進食、喝飲料或應用其它藥物治療之前的至少半小時，用白水送服,因為其它飲料（包括礦泉水）、食物和一些藥物有可能會降低本品的吸收（見藥物相互作用）。本品應該只能在每周定的一天晨起時使用。為盡快將藥物送至胃部，降低對食道的刺激,本品應在清晨用一滿

2、杯白水送服，并且在服藥后至少30分鐘之內(nèi)和當天第一次進食前，病人應避免躺臥。本品不應在就寢時及清早起床前服用。否則會增加發(fā)生食道不良反應的危險（見注意事項X如食物中攝入不足，所有骨質(zhì)疏松患者都應補充鈣和維生素D（見注意事項老年患者或伴有輕至中度腎功能不全的患者（肌酊清除率35-60ml/min）不需要調(diào)整劑量。因缺乏相關用藥經(jīng)驗，對于更嚴重的腎功能不全患者（肌酉干清除率35ml/min）,不推薦使用本品?；颊邞摫桓嬷?，如果出現(xiàn)漏服的情況，請在記起來后的第二天早晨服用一片，之后依然按照原本正常的服藥計劃，請勿在同一天內(nèi)服用兩次。目前尚未確定本產(chǎn)品的最佳療程。所有經(jīng)雙麟酸鹽治療的患者，都應對是否

3、需要繼續(xù)使用該類藥物進行定期評估。骨折風險較低的患者在用藥3至5年后應考慮停用。終止治療的患者需周期性地對自己的骨折風險進行重新評估?！静涣挤磻颗R床試驗經(jīng)驗:由于臨床試驗實施的條件存在廣泛差異，一種藥物在臨床試驗中的不良反應發(fā)生率很難與另一種藥物直接進行比較，因此可能無法反映臨床實踐中的實際發(fā)生率情況。治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥：每日給藥：四項臨床試驗評估了本品治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的安全性，在這四項試驗共入組了7453名女性，年齡為4484歲。研究1和研究2在設計上一致，都是為期3年的雙盲、安慰劑對照的多中心研究(美國和多國；n=994);研究3為骨折干預試驗(FractureInterv

4、entionTrial,FIT)中為期3年的椎體骨折隊列(n=2027);研究4為FIT研究中為期4年的臨床骨折隊列(n=4432).整體而言，3620名患者接受了安慰劑治療，3432名患者接受了阿侖麟酸鈉的治療。這些臨床研究還招募了之前已有胃腸道疾病的患者和同時服用非鑿體抗炎藥物的患者。在研究1和研究2中,所有女性都以碳酸鈣的形式攝入了500mg的元素鈣。在研究3和研究4中，每日膳食鈣攝入低于lOOOmg的所有女性額外補充每日500mg的鈣和250國際單位的維生素D。在研究1和研究2接受10美m(xù)g的阿侖麟酸鈉或安慰劑治療的患者以及研究3和研究4的所有患者之中，因各種原因死亡的發(fā)生率在安慰劑組

5、中為1.8%在阿侖麟酸鈉組中為1.8%0嚴重不良反應的發(fā)生率在安慰劑組中為30.7%,在阿侖麟酸鈉組中為30.9%。由于臨床不良事件而終止研究的患者比例在安慰劑組中為9.5%,在阿侖麟酸鈉組中為8.9%。表顯示了這些研究中發(fā)生于阿侖麟酸鈉或安慰劑組的被研究者判定為可能、很可能或肯定與藥物有關且在21%患者中報告的不良反應。罕見皮疹和紅斑。胃腸道不良反應：1名接受阿侖麟酸鈉10mg每日一次的患者有消化道潰瘍和胃切除手術(shù)史，且同時在服用阿司匹林，該患者發(fā)生吻合口潰瘍，并伴有微量的出血，研究者認為這與藥物有關。終止阿司匹林和阿侖麟酸鈉后，患者康復。在研究1和研究2中的患者中，49%-54%在基線時有

6、胃腸道疾病史,54%89%在研究過程中服用了非鑿體類抗炎藥物或阿司匹林。(見【注意事項】1每周給藥:在為期1年的雙盲多中心研究中，研究者將每周服用70mg阿侖麟酸鈉與每天服用10mg阿侖麟酸鈉進行了比較，評估了前者對治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的安全性。阿侖麟酸鈉70mg每周一次與阿侖麟酸鈉10mg每日一次的總體安全性和耐受性相似。預防絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥:每日給藥:通過三組雙盲、安慰劑對照試驗評估40-60歲絕經(jīng)后女性每天服用阿侖麟酸鈉5mg的安全性，這些試驗隨機選取了1400多名患者服用阿侖麟酸鈉23年。這些試驗表明，每天服用阿侖麟酸鈉5mg的患者整體安全性和安慰劑相似。每天服用阿侖麟酸鈉5mg的

7、642名患者中有7.5%的人因為臨床不良事件而終止試驗，服用安慰劑的648名患者的終止率是5.7%。每周給藥:在一項為期一年、雙盲且包含723名患者的多中心試驗中,對每天服用阿侖麟酸鈉5mg的患者和每周服用阿侖麟酸鈉35mg的患者進行了評估。阿侖麟酸鈉35mg每周_次與阿侖麟酸鈉5mg每日一次的總體安全性和耐受性特點相似?！窘伞勘酒方糜谝韵虑闆r:導致食管排空延退的食管異常，例如狹窄或馳緩不能不能站立或坐直至少30分鐘者對本產(chǎn)品任何成份過敏者低鈣血癥（見注意事項）【注意事項】上消化道不良反應:和其它口服二磷酸鹽一樣，本品可能對上消化道粘膜產(chǎn)生局部刺激。由于本品可能產(chǎn)生的刺激性及存在加重潛在疾

8、病的可能性，有活動性上消化道疾?。˙arrett's食道、吞咽困難、其他食管疾病、胃炎、十二指腸炎或潰瘍）的患者服用本品時應予以關注。在口服雙麟酸鹽（包括本品）治療的患者中，已報告的食管不良事件有食管炎、食管潰瘍和食管糜爛，偶見出血，罕見食管狹窄或穿孔。其中有些病例，因這些不良反應加重而需住院治療。因此，醫(yī)生應該警惕可能發(fā)生食管反應的任何癥狀和體征，患者如果出現(xiàn)吞咽困難、吞咽痛、胸骨后疼痛或新發(fā)胃灼熱或胃灼熱加重，應指導其停用本品并就醫(yī)。在口服雙麟酸鹽（包括本品）后躺臥、和/或無法將雙麟酸鹽（包括本品）用推薦的一整杯水（175-250ml）送服，和/或出現(xiàn)提示食管刺激的癥狀后仍繼續(xù)服藥

9、的患者，發(fā)生嚴重食管不良反應的風險更大。因此，向患者提供詳盡的用藥指導，讓其充分理解是很重要的（見用法用量1對于那些因智力障礙而不能遵守用藥指南的患者，應在適當?shù)谋O(jiān)護下應用本品治療。已有上市后報告口服使用雙麟酸鹽會發(fā)生胃和十二指腸潰瘍，其中有些很嚴重并伴并發(fā)癥,盡管對照臨床試驗中未觀察到胃和十二指腸潰瘍風險增加。（見不良反應1頜骨壞死:在服用包括本品的雙麟酸鹽的患者中，可自發(fā)報告頜骨壞死（ONJ），這一般與拔牙和/或局部感染伴愈合延遲相關。頜骨壞死的已知風險因素包括侵入性牙齒治療（如，拔牙、種植牙、骨科手術(shù)X癌癥診斷、伴隨治療（如化療、皮質(zhì)類固醇藥物、血管生成抑制劑I口腔衛(wèi)生差、伴隨疾?。ㄈ缪?/p>

10、周病和/或先前存在的牙齒疾病、貧血、凝血病、感染、假牙不合接觸雙麟酸鹽的時間越長,頜骨壞死的風險也會隨之提高?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】妊娠：本品沒有在妊娠女性中進行研究。妊娠期間，只有當證明潛在的治療益處大于對于母親和胎兒的潛在風險時才可使用本品。雙麟酸鹽吸收于骨基質(zhì)中，并在數(shù)年期間從骨質(zhì)中逐漸釋放。吸附于成人骨中的雙麟酸鹽量以及可以釋放入系統(tǒng)循環(huán)的量直接與所用雙麟酸鹽的劑量和持續(xù)時間有關。沒有有關人類胎兒風險的數(shù)據(jù)。但是，如果女性患者在使用一段時間雙麟酸鹽后妊娠，理論上存在胎兒傷害的風險，特別是對骨骼的影響。對于以下不同因素，例如，停止雙麟酸鹽治療到妊娠之間的時間，所使用的雙麟酸鹽的具體劑量

11、以及給藥途徑（相對于口服給藥而言的靜脈內(nèi)給藥）所導致的風險尚未進行研究。在大鼠中進行的生殖毒性研究表明，當?shù)陀谂R床推薦劑量的一半劑量時，觀察到大鼠的著床存活率降低和正常幼仔的體重增加減少。自3倍臨床劑量開始，胎鼠骨化不全部位（椎骨（頸椎、胸椎和腰椎顱骨和胸骨）統(tǒng)計學上顯著增加。妊娠家兔給予約10倍臨床劑量時，未觀察到對胎兔有上述相似的影響。妊娠大鼠給予約4倍臨床劑量時，大鼠體內(nèi)的總鈣量和鈣離子量均降低，從而導致分娩延退和失敗。當大鼠從交配前直到整個妊娠期間均給予十分之一臨床劑量時，大鼠會因低鈣血癥出現(xiàn)分娩延遲。不同時期（給藥時間范圍從僅在交配前給藥到僅在妊娠早期、中期和晚期給藥）給予4倍臨床劑

12、量時，在雌性大鼠中均觀察到母體毒性（妊娠后期大鼠死亡）；停止給藥后，大鼠死亡減少但仍存在。通過飲水或微型真空泵給予鈣補充劑能夠改善低血鈣狀態(tài)或防止由于分娩延遲所造成的母體和新生兒死亡；通過靜脈內(nèi)給予鈣補充劑能夠防止母體死亡,但不能防止胎兒死亡。藥物的暴露量是基于表面積，即mg/m2,并通過人每日40mg的劑量加以計算的。動物給藥的劑量范圍：大鼠為115mg/kg/天，家兔高達40mg/kg/天。哺乳期婦女：尚不明確阿侖麟酸鈉是否能投通過乳汁分泌。因為許多藥物能夠通過乳汁分泌，因此哺乳期婦女慎用?！緝和盟帯勘酒凡贿m用兒童?！纠夏昊颊哂盟帯吭谂R床研究中，未發(fā)現(xiàn)本品有年齡相關性的療效和安全性方面的

13、差異，或遭醫(yī)囑?！舅幬镞^量】前尚沒有關于本品過量用藥的資料?？诜幬镞^量可能會導致低鈣血癥、低磷血癥和上消化道不良事件，如胃部不適、胃灼熱、食管炎、胃炎或潰瘍。應給予牛奶或抗酸劑以結(jié)合阿侖麟酸鈉。由于食管刺激的危險，不應該誘導嘔吐，病人應保持直立?！舅幚矶纠怼孔饔脵C制：動物研究發(fā)現(xiàn)本品有下述作用方式。在細胞水平，阿侖麟酸鈉對骨吸收部位特別是破骨細胞作用的部位有親嗜性。正常情況下，破骨細胞粘附于骨表面但邊緣并不粗糙，而粗糙的邊緣則是骨吸收活躍的標志。阿侖麟酸鈉不影響破骨細胞的聚集或粘附，但它確實能抑制破骨細胞的活性。小鼠體內(nèi)進行的有關標記有放射活性的PH阿侖麟酸鈉在骨內(nèi)作用部位的研究顯示，破骨細

14、胞表面的攝入是成骨細胞表面的10倍。標記有放射活性的PH阿侖麟酸鈉分別給予大鼠6天和小鼠49天后，檢查其骨組織發(fā)現(xiàn)，正常骨形成于阿侖麟酸鈉表面，后者與基質(zhì)結(jié)合后不再具有藥理活性，因此,阿侖麟酸鈉必須持續(xù)服用以抑制新形成的吸收表面的破骨細胞。狒狒和大鼠的組織形態(tài)測量學顯示，阿侖麟酸鈉能降低骨轉(zhuǎn)換(即骨重建部位的數(shù)量)，而且，在這些重建部位，骨形成超過骨吸收，從而使骨量逐漸增加。動物毒理急性毒性:對雌性大鼠和小鼠來說，口服阿侖麟酸鈉的LDso值分別為552mg/kg(3256mg/m2)和966mg/kg(2898mg/m2)(相當于人類口服劑量27600和48300mg)o對雄性鼠,這些值要略高

15、一些,分別為626mg/kg和1280mg/kgo而狗口服劑量達200mg/kg(4000mg/g)仍未見致死作用(相當于人類口服劑量*以患者的體重為50公斤計慢性毒性：對大鼠和狗分別進行的長達一年和三年的重復劑量-毒性研究發(fā)現(xiàn)，阿侖麟酸鈉的相關變化有以下幾個方面：在內(nèi)源性軟骨骨形成區(qū)保留了最初的松質(zhì)骨；堿性磷酸酶活性持續(xù)下降，血鈣和血磷的濃度一過性下降。這些都與阿侖麟酸鈉預期的藥理活性相關。對腎毒性最敏感的物種(如狗)出現(xiàn)腎毒性的劑量相當于人類至少應用100mg。大鼠需要更高的劑量才表現(xiàn)出這種腎毒性。胃腸毒性只出現(xiàn)在嚙齒動物。這可能是由于對黏膜的直接作用，且僅發(fā)生在劑量超過2.5mg/kg/

16、天時。致癌作用：口服給予大鼠阿侖麟酸鈉每天3.75mg/kg觀察105周以及口服給予小鼠阿侖麟酸鈉10mg/kg/天觀察92周均未發(fā)現(xiàn)有致癌作用。致突變作用：無論有無代謝活性，體外微生物致突變試驗未發(fā)現(xiàn)阿侖麟酸鈉有致突變作用。同樣，體外哺乳細胞致突變試驗、體外大鼠肝細胞堿性洗脫試驗以及靜脈給予小鼠阿侖麟酸鈉每天25mg/kg(75mg/m2)體內(nèi)染色體畸變試驗也均未發(fā)現(xiàn)其有致突變作用。但是,中國倉鼠卵細胞的體外染色體畸變試驗發(fā)現(xiàn)：阿侖麟酸鈉濃度大于5mM時有弱細胞毒作用，這對人類來說無相關性，因為，體內(nèi)的治療劑量不可能達到同樣濃度。而且，五項基因毒性研究中有四項都是純陰性結(jié)果，包括與人類致癌可

17、能性最直接相關的研究（體內(nèi)染色體畸變試驗和微生物致突變試驗），以及大鼠和小鼠體內(nèi)的致癌研究陰性結(jié)果均表明阿侖麟酸5內(nèi)對人類沒有基因毒性或致癌的危險。繁殖：口服給予大鼠阿侖麟酸鈉每天5mg/kg對兩性的生育和繁殖能力都沒有影響。這些研究中發(fā)現(xiàn)的唯一與藥物相關的影響是大鼠分娩困難。這與藥物介導的低鈣血癥直接相關，這種影響可通過給大鼠補充鈣來預防。而且，每天1.25mg/kg的劑量沒有任何影響。生長發(fā)育：有關生長發(fā)育的毒性研究中，給予大鼠阿侖麟酸鈉每天25mg/kg和給予兔子每天35mg/kg均未發(fā)現(xiàn)有不良影響?！舅幋鷦恿W】吸收：以靜脈劑量作參考，空腹及標準早餐前2小時給予阿侖麟酸鈉5-70mg,

18、其平均口服生物利用度在女性為0.64%,在男性口服10mg為0.6%,兩者相似。如果在標準早餐前1或1.5小時給藥，其生物利用度在兩性有類似下降（約40%1骨質(zhì)疏松研究證明，在每天第一次進食或喝飲料前至少30分鐘給予本品才發(fā)揮作用。如果在標準早餐后2h或2h以上給藥,其生物利用度可以忽略不計。阿侖麟酸鈉與咖啡或桔汁同服可使其生物利用度下降約60%。對健康者來說，口服給予潑尼松（20mg每天三次，連用5天）對阿侖麟酸鈉的口服生物利用度的影響沒有臨床意義（平均增加20-44%I對于4-16歲的成骨不全（osteogensisimperfecta,01）患兒，其口服生物利用度與成人類似（見【兒童用藥】）L分布：研究表明，靜脈給予大鼠阿侖麟酸鈉lmg/kg后，其瞬間分布于軟組織，但接著迅速再分布于骨組織或通過尿排泄。其在人體內(nèi)的平均穩(wěn)態(tài)分布容積，除了骨組織外，至少為28LO口服給予治療劑量的阿侖麟酸鈉由于其在血漿內(nèi)的濃度過低，難以進行檢驗分析（小于5ng/ml1其血漿蛋白結(jié)合率約為78%0代謝：還沒有證據(jù)表明阿侖麟酸鈉在動物或人體內(nèi)代謝。清除：一次性靜脈給予C】4標記的阿侖麟酸鈉