笨二氮卓類構(gòu)效關(guān)系

1、笨二氮卓類構(gòu)效關(guān)系：笨二氮卓類藥物：震驚催眠藥A環(huán)部分：I. 7-位引入吸電子的-X、-NO2、-CF3等可增強(qiáng)活性；II. A環(huán)被其它雜環(huán)（吡啶、噻吩）取代，仍有較好的生理活性。 B環(huán)部分： 七元亞胺-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)是產(chǎn)生生理活性的必需部分。 1-位引入-CH3可增強(qiáng)活性，當(dāng)1-位-CH3 代謝脫去時(shí)，仍保留活性； 2-位C=O若用2個(gè)H或S原子代替，則活性下降； 1，2-位雜環(huán)稠合，可保留活性； 3-位的一個(gè)H可被-OH取代，但活性稍有下降而毒性極低。 4，5-位雙鍵為活性必需； 5-位苯基為必需基團(tuán)。C環(huán)部分：5-位苯環(huán)的鄰位引入一取代的F或Cl原子可增大活性。地西泮的合成:笨二氮卓類藥物的

2、體內(nèi)代謝：NNNHCH3ClONNNH2ClON-去甲C2氧化NNOClOHNNOClCH3NNOClOHNNOClCH3OHNNOClHHNNOClOHNNOClOHHHN-去甲N-去甲C3 OHC3 OH 地西泮 去甲西泮羥安定 奧沙西泮氯氮卓 地莫西泮巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系：巴比妥類藥物：鎮(zhèn)靜催眠藥丙二酰月尿的衍生物，由丙二酸二乙酯與月尿縮合而成。C5位上的取代：兩個(gè)H必須同時(shí)被取代，調(diào)節(jié)油水分配系數(shù)C2氧的改變：若被S取代，解離度和脂溶性均增強(qiáng)。PH=7.4時(shí)巴比妥酸類藥物全部解離，不易發(fā)揮作用。1位N原子上的改變：引入甲基可降低解離度增加脂溶性巴比妥類藥物的理化性質(zhì)：1.弱酸性：HN

3、NHOOOR1R2NNHOOOHR1R2NNHOOOHR1R2pka7.1-8.1pka11.7-12.7 pKa1 8；pKa2 12；C5位具有吸電子基，酸度略有加強(qiáng)； C5位具有推電子基，酸度略有下降；C2硫代則酸度增大；N-CH3取代酸度下降2.成鹽性：和重金屬離子成鹽3.水解性：巴比妥類的合成：精神障礙類治療藥物的分類：1. 吩噻嗪類：2.噻噸類3.丁酰苯類 4二苯丁哌啶類 5.苯酰胺類 6.二苯并二氮卓類和二苯并氧氮卓類 7.氫化吲哚酮類噻嗪類藥物構(gòu)效關(guān)系：B環(huán)的三個(gè)C是抗精神病藥的基本特征，延長(zhǎng)或縮短都會(huì)影響活性，縮短為兩個(gè)則活性組胺作用增強(qiáng)，第二個(gè)C的立體構(gòu)型最為重要，R為H時(shí)

4、活性最好，R為其他取代基時(shí)C鏈的旋轉(zhuǎn)受到抑制因此活性降低，左旋體作用比右旋強(qiáng).若R為外環(huán)一部分活性大大降低,C部分兩個(gè)苯環(huán)幾乎垂直,若在一個(gè)平面抗精神病活性降低,C的2位取代基若為吸電子基有利于受體互相作用活性增強(qiáng)，故Cl,COCH3,CF3活性增強(qiáng)，2位取代基引起的不對(duì)稱性是抗精神病類藥的特征。噻嗪類藥物易氧化，在空氣中放置漸變?yōu)榧t棕色，日光及金屬離子有催化作用，有部分病人在日光強(qiáng)烈照射下發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)（反應(yīng)過程見書P141）吩噻嗪母核的合成：典型藥物合成：氯丙嗪的合成：奮乃靜的合成：其他抗精神病藥(記住各類別結(jié)構(gòu)特征)： 氯普噻噸（噻噸類） 氟哌啶醇(丁酰苯類) 匹莫齊特(二苯丁哌啶

5、類) 舒必利(苯酰胺類) 氯氮平(二苯并二氮卓類) 洛沙平(二苯并氧氮卓類) 嗎茚酮(氫化吲哚酮類)丁酰苯類 Ar-C-C-C-C-N-第七章：鎮(zhèn)痛藥嗎啡的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：ONCH3HOOHHACEBD12345678910111213141516B環(huán)與C環(huán)幾乎垂直,順式連接,C環(huán)與E環(huán),幾乎垂直,順式連接,C環(huán)與D環(huán),反式連接,在一個(gè)平面,有5個(gè)手性碳原子(5-,9-,13-,14-,6-)嗎啡的穩(wěn)定性:1.易氧化:放置過久顏色變深,酸性條件下較穩(wěn)定,中性或堿性條件下易氧化,日光,重金屬離子可催化反應(yīng).2.與鹽酸或磷酸一起加熱反應(yīng)會(huì)生產(chǎn)阿撲嗎啡.構(gòu)效關(guān)系:3-OH烷基化會(huì)使鎮(zhèn)痛活性降低(如可待因).6-OH甲基化活性增加但毒性增強(qiáng)(如異可待因),兩個(gè)羥基酯化,親脂性增強(qiáng)易通過BBB會(huì)產(chǎn)生較強(qiáng)的欣快感但危害極大(如海洛因),7,8位間的雙鍵氫化,6-OH氧化成酮鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)但毒性增加(如氫嗎啡酮,羥嗎啡酮),活性最強(qiáng)的為N-ß-苯乙基嗎啡,打開4,5位醚鍵得到嗎啡喃類.綜合得,3-OH是活性必須,6-OH氧化,7.8位間雙鍵氫化,14位引入羥基一般使活性增強(qiáng)但毒性增加.合成鎮(zhèn)痛藥結(jié)構(gòu)類型:嗎啡喃類,苯嗎啡喃類,哌啶類,氨基四氫萘類,環(huán)己烷衍生物(掌握