慢性炎癥_腫瘤微環(huán)境與癌變_百度文庫(kù)

1、中國(guó)肺癌雜志2009年9月第12卷第9期Chin J Lung Cancer, September 2009, Vol.12, No.9·1022··Journal Watch·Chronic inflammation, the tumor microenvironmentand carcinogenesisTamas A. Gonda, Shuiping Tu and Timothy C. Wang*Division of Digestive and Liver Diseases; Department of Medicine; Irving Canc

2、er Research Center; Columbia University; New York,NY USAT r a n s l a t e d w i t h p e r m i s s i o n f r o m t h e c o p y r i g h t h o l d e r © L a n d e s B i o s c i e n c e 譯作已獲得版權(quán)所有者© L a n d e s B i o s c i e n c e 許可慢性炎癥、腫瘤微環(huán)境與癌變丁燕 南娟 翻譯 劉謙 校對(duì)天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津市肺癌研究所，天津市肺癌轉(zhuǎn)移與腫瘤微環(huán)境重點(diǎn)實(shí)

3、驗(yàn)室某些腫瘤發(fā)生前或發(fā)生時(shí)常有慢性炎癥?？寡庄煼ㄔ诎┌Y的預(yù)防及治療中也顯現(xiàn)出一定的療效。創(chuàng)傷愈合演變?yōu)榘┌Y前兆的具體機(jī)理已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。已有研究證實(shí)，炎癥介質(zhì)、炎癥相關(guān)基因多態(tài)性與癌變之間存在病原學(xué)關(guān)系。潛在的炎癥過(guò)程可通過(guò)不同的機(jī)理影響腫瘤間室與癌癥分期，而癌癥動(dòng)物模型有助于闡明該機(jī)理的多樣性。本綜述重點(diǎn)討論慢性炎癥、腫瘤干細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境之間的相互作用，總結(jié)已有的關(guān)于骨髓源細(xì)胞募集的機(jī)理，并探討炎癥相關(guān)腫瘤的遺傳學(xué)及表觀遺傳學(xué)的改變。前言自從對(duì)腫瘤生物學(xué)有了初步的認(rèn)識(shí)，人們就一直猜測(cè)慢性炎癥與癌變存在相關(guān)性1。且該重要關(guān)聯(lián)已得到大量流行病學(xué)、基因相關(guān)及分子生物學(xué)研究的證實(shí)。隨著對(duì)浸潤(rùn)

4、性免疫細(xì)胞界定的完善，炎癥在腫瘤中的確切作用開(kāi)始得以闡明，這糾正了人們最初的矛盾認(rèn)識(shí)：炎癥對(duì)某些腫瘤具有保護(hù)性2-4而對(duì)其它腫瘤不利5?？偟膩?lái)說(shuō)，慢性炎癥似乎總是先刺激而后抑制腫瘤的發(fā)展6。有證據(jù)表明，大多數(shù)的腫瘤可從免疫細(xì)胞中獲益并依賴(lài)免疫細(xì)胞。慢性炎癥的持續(xù)存在在啟動(dòng)、維持、促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)中發(fā)揮重要作用7，因此調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)仍將是治療干預(yù)的理想目標(biāo)8。本文將關(guān)注于腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞組分間的相互作用及炎癥介質(zhì)在癌變過(guò)程中的作用。同時(shí)本文也將重點(diǎn)討論已逐漸被認(rèn)可的炎癥在骨髓源干細(xì)胞向腫瘤微環(huán)境募集中的作用。炎癥與腫瘤的背景盡管有證據(jù)表明慢性炎癥在多種腫瘤的啟動(dòng)、進(jìn)展及轉(zhuǎn)移潛能中起著病原學(xué)作用9,10

5、，但該重要關(guān)聯(lián)的作用機(jī)制尚未被完全闡明11,12。在一些類(lèi)型腫瘤中，已發(fā)現(xiàn)癌癥與感染具有相關(guān)性（乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、幽門(mén)螺桿菌、華支睪吸蟲(chóng)、曼氏血吸蟲(chóng)）。而在另一些腫瘤中，炎癥的病因?qū)W表現(xiàn)為非傳染性或特發(fā)性的（PID 、IBD 、BE 、慢性胰腺炎）13。在一些情況下，特別是病毒感染時(shí)，病原對(duì)上皮細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化具有直接作用；但更有力的證據(jù)表明：感染所致的炎癥作為首要介質(zhì)廣泛參與癌變過(guò)程。順理成章，根除感·1023·中國(guó)肺癌雜志2009年9月第12卷第9期Chin J Lung Cancer, September 2009, Vol.12, No.9染（即，根除胃

6、MALT 淋巴癌及胃癌中的幽門(mén)螺桿菌）及各種抗炎療法（即，COX-2抑制劑）可成功阻止癌癥進(jìn)展甚至治愈某些癌癥。然而，顯然并非所有的炎癥都具有致瘤性。例如，一些腫瘤的適應(yīng)性免疫反應(yīng)在免疫監(jiān)視中發(fā)揮一定作用14。在該領(lǐng)域中尚待解決的一個(gè)基本問(wèn)題是特異免疫及炎癥細(xì)胞在上皮的惡性轉(zhuǎn)化中如何發(fā)揮作用。廣義地講，有兩種可能，一是腫瘤改變免疫反應(yīng)，使之變成促致瘤炎癥（例如，活性氧或細(xì)胞因子可進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)）；二是持續(xù)的慢性炎癥在組織干細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化過(guò)程中發(fā)揮積極首要的作用。最近有證據(jù)表明這兩種模型可能都是正確的。此外，慢性炎癥和腫瘤源信號(hào)具有募集骨髓源細(xì)胞（BMDC ）的作用，BMDC 可以產(chǎn)生基

7、質(zhì)甚至腫瘤細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展（圖1）。腫瘤啟動(dòng)與免疫相 腫瘤的進(jìn)展不僅與腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和播散有關(guān)，而且與基質(zhì)、血管、浸潤(rùn)炎癥細(xì)胞的生長(zhǎng)和播散相關(guān)，正是這些不同類(lèi)型細(xì)胞之間的相互作用促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。起初有研究認(rèn)為急性炎癥能夠抑制甚至消除隱匿性癌15。然而急性炎癥反應(yīng)是自限性的，在某些情況下會(huì)演變?yōu)榕c腫瘤啟動(dòng)相關(guān)的慢性炎癥反應(yīng)。盡管機(jī)體對(duì)病原的反應(yīng)與對(duì)腫瘤的反應(yīng)有些相似，但抗腫瘤反應(yīng)通常較弱且不足以清除腫瘤細(xì)胞6。其原因可能在于：初始信號(hào)未被識(shí)別為與外源性病原同樣危險(xiǎn)的信號(hào)16；“宿主”進(jìn)一步下調(diào)了其感知到的自身免疫反應(yīng)6；微環(huán)境阻止免疫系統(tǒng)到達(dá)腫瘤細(xì)胞17。新近發(fā)現(xiàn)NF B 和STAT3通路是

8、促炎細(xì)胞因子及與腫瘤增殖和慢性炎癥持續(xù)相關(guān)的重要介質(zhì)釋放的主要調(diào)控器11,18,19。這些通路的活化會(huì)形成惡性循環(huán)，由此促致瘤炎癥會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞因子的進(jìn)一步釋放。慢性炎癥中的腫瘤逃逸及腫瘤進(jìn)展 惡性腫瘤通常與有效的T 淋巴細(xì)胞反應(yīng)及增強(qiáng)的體液免疫反應(yīng)的抑制有關(guān)。腫瘤細(xì)胞具有未分化的特質(zhì)，連同逃避免疫細(xì)胞監(jiān)視的能力以及對(duì)宿主免疫的直接抑制作用可能共同導(dǎo)致了機(jī)體抗腫瘤反應(yīng)的不足。盡管有自體同源的效應(yīng)T 細(xì)胞的存在，而其卻被聚集在腫瘤組織的大量調(diào)節(jié)性T 淋巴細(xì)胞所抑制。這些調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞可被聚集在腫瘤中的樹(shù)突細(xì)胞激活或募集20。另一些在抑制TILs （腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞）中發(fā)揮重要作用的細(xì)胞是髓源性抑制細(xì)

9、胞（MDSCs ）（或者它們的鼠科類(lèi)似物，CD11b +/Gr-1+骨髓祖細(xì)胞），在荷瘤動(dòng)物的外周、脾臟及腫瘤組織中均檢測(cè)到這些細(xì)胞的數(shù)量增加21,22。最初的研究認(rèn)為MDSCs 具有免疫抑制作用，而最近的研究發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞具有促炎性，并能促進(jìn)血管生成22。因此，腫瘤相關(guān)炎癥與促炎信號(hào)及抗炎信號(hào)皆有關(guān)，因而能允許腫瘤生長(zhǎng)并逃過(guò)免疫監(jiān)視。腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移潛能與炎癥 一系列的證據(jù)表明，炎癥在腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移中起重要作用。最引人注目的發(fā)現(xiàn)是上皮腫瘤細(xì)胞具有轉(zhuǎn)移并表達(dá)特定趨化因 Fig 1 The central role of BMDCs in chronic in ammation related

10、 carcinogenesisIn the cur-rent model both a direct and indirect (via recruitment of BMDCs interaction between mediators of chronic in ammation and the tumor cells or tumor stroma is emphasized. Several of the mediators and their role in carcinogenesis are described in the text.Note: Reprinted with p

11、ermission from the copyright holder © Landes Bioscience圖 1 BMDSc在慢性炎癥相關(guān)的癌變中所發(fā)揮的核心作用此模式圖中描述的是慢性炎癥介質(zhì)與腫瘤細(xì)胞或腫瘤基質(zhì)之間直接或間接的相互作用（通過(guò)BMDCs 的募集）。幾種炎癥介質(zhì)及其在癌變中的作用參見(jiàn)正文。注：本圖得到版權(quán)所有者© Landes Bioscience 復(fù)制許可中國(guó)肺癌雜志2009年9月第12卷第9期Chin J Lung Cancer, September 2009, Vol.12, No.9·1024·子受體的能力23。這一過(guò)程由旁分泌

12、的促炎細(xì)胞因子（即，IL1-、IL-6、TNF ）及某些自分泌的細(xì)胞因子產(chǎn)物所維持24。有研究發(fā)現(xiàn)，TNF 的敲除可導(dǎo)致細(xì)胞CXCR4和CXCL12的表達(dá)降低以及腫瘤轉(zhuǎn)移至腹膜腔的能力下降25。腫瘤進(jìn)展繼而依賴(lài)腫瘤浸潤(rùn)白細(xì)胞，尤其依賴(lài)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs ）。TAMs 可分為促炎型M1和抗炎型M2兩類(lèi)，它們?cè)谀[瘤組織中的分布決定腫瘤分期及進(jìn)展能力。在乳腺癌模型中，TAMs 的耗竭與常規(guī)癌變相關(guān)，但減少了轉(zhuǎn)移26,27。腫瘤免疫反應(yīng)中的可溶性介質(zhì)和其它介質(zhì)腫瘤細(xì)胞（上皮）與腫瘤微環(huán)境（TME ）的相互作用、相互影響被認(rèn)為是癌變的必要因素。我們將總結(jié)一些公認(rèn)的介質(zhì)及其在炎癥誘導(dǎo)的癌變、祖細(xì)胞

13、募集中的作用。氧化應(yīng)激的作用 內(nèi)源性活性氧、活性氮（O 2-、NO 、H 2O 2、OH 、ONOO -、HOCL ）的主要來(lái)源是天然免疫細(xì)胞（巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞）。在炎癥的急性期，“呼吸爆發(fā)”可引起這些化合物的釋放，從而在病原的清除中發(fā)揮重要作用7。持續(xù)的炎癥（慢性炎癥）使細(xì)胞長(zhǎng)期暴露于ROS/RNS環(huán)境中，這將導(dǎo)致基因組改變（DNA 鏈斷裂和堿基修飾）、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的過(guò)氧化、通過(guò)翻譯后修飾激活信號(hào)傳導(dǎo)（即，RNS 是MAPK 和AP-1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的介質(zhì)；通過(guò)ATM 或ATR ，NO 能誘導(dǎo)p53的翻譯后修飾），或特異誘導(dǎo)抗凋亡基因（AIF ）28-30。這些機(jī)理使ROS/RNS產(chǎn)物及天然免疫系

14、統(tǒng)與腫瘤的增殖、侵襲、血管生成和轉(zhuǎn)移聯(lián)系起來(lái)。此外，氧化應(yīng)激還與DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT-1）活性或MBP 結(jié)合力的受損有關(guān)，從而將氧化應(yīng)激與表觀遺傳學(xué)改變聯(lián)系起來(lái)31。更新的研究表明，ROS 誘導(dǎo)的應(yīng)激可引起組蛋白去乙?；?1及DNMT-1的募集，從而導(dǎo)致啟動(dòng)子的超甲基化和基因沉默32。特定細(xì)胞因子的作用 如前所述，遺傳學(xué)研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均證實(shí)細(xì)胞因子在聯(lián)系慢性炎癥與腫瘤中發(fā)揮重要作用。細(xì)胞因子可被炎癥細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞激活，它們對(duì)于維持慢性炎癥、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞進(jìn)展與微環(huán)境增殖、抑制免疫介導(dǎo)的腫瘤監(jiān)視具有非常重要的作用?？偟膩?lái)說(shuō)，細(xì)胞因子可分為促炎型（即，IL-1、6、8、11、12、18、2

15、3，IFN 、TNF 及MIF ）和抗炎型（即，IL-4、10，IFN 、IFN 、TGF ）；然而，其中許多分子都具有雙重作用。TNF 和IL-1在慢性炎癥的啟動(dòng)中是必需的，其通過(guò)NF B 途徑的活化與腫瘤密切相關(guān)。近期我們實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)，在沒(méi)有幽門(mén)螺桿菌感染的情況下，僅IL-1過(guò)表達(dá)即可引發(fā)胃癌33。TGF 是另一個(gè)具有多重作用的細(xì)胞因子，它通過(guò)刺激腫瘤相關(guān)的炎癥并重塑微環(huán)境而在腫瘤抑制及腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮作用。TGF 的完全清除與腫瘤發(fā)生率的增高有關(guān)；然而在TGF 高水平的情況下，大部分的腫瘤均能生長(zhǎng)并發(fā)生轉(zhuǎn)移。TGF 還與MDSCs 向TME 募集有關(guān)，其也可減少CD8+T 細(xì)胞和NK 細(xì)

16、胞蓄積，因此炎癥環(huán)境對(duì)于腫瘤生長(zhǎng)是有益的。TGF 與IL-6可共同促進(jìn)T 細(xì)胞向促炎表型分化。僅IL-6即可促進(jìn)結(jié)腸和胃的慢性炎癥及癌變，這主要與STAT1和STAT3的過(guò)度激活有關(guān)。最近已證明在結(jié)腸癌中IL-6與炎癥介導(dǎo)的腫瘤啟動(dòng)和增殖有關(guān)34。有兩個(gè)研究小組已證實(shí)：在小鼠DSS/AOM模型中，IL-6缺失的小鼠并不會(huì)患結(jié)腸炎相關(guān)的惡性腫瘤；在腸上皮細(xì)胞中，IL-6的作用由STAT3介導(dǎo)35,36。重要的是，該模型中IL-6的來(lái)源被證明為骨髓源髓細(xì)胞。IL-6在腫瘤中的作用不僅局限于腸上皮細(xì)胞（IECs ），還可激活樹(shù)突細(xì)胞和T 淋巴輔助細(xì)胞，這有助持續(xù)產(chǎn)生細(xì)胞因子、進(jìn)而維系慢性炎癥狀態(tài)和致

17、癌細(xì)胞因子環(huán)境。總的來(lái)說(shuō)，這些模型表明細(xì)胞因子（IL-1）在骨髓源髓細(xì)胞的募集中發(fā)揮重要作用，而骨髓源髓細(xì)胞是IL-6的來(lái)源。IL-6誘導(dǎo)上皮細(xì)胞的STAT3可導(dǎo)致腫瘤啟動(dòng)。細(xì)胞因子及其信號(hào)傳感器（STAT3/JAK）的抑制劑有望成為有前景的癌癥治療靶點(diǎn)?；|(zhì)重塑蛋白酶 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs ）對(duì)腫瘤微環(huán)境中不同細(xì)胞組分之間的交互作用及相互調(diào)節(jié)相當(dāng)重要?？偟膩?lái)說(shuō)，基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)通常與不良預(yù)后有關(guān)，大部分的基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)于腫瘤相關(guān)的基質(zhì)及免疫細(xì)胞中（當(dāng)然也有另外，如MMP7主要表達(dá)于上皮細(xì)胞中）。不同系統(tǒng)的研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外蛋白酶不僅通過(guò)重塑ECM 的成分發(fā)揮作用，還可以通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞因

18、子、趨化因子及生長(zhǎng)因子發(fā)揮作用。MMP9在上皮增殖調(diào)節(jié)及通過(guò)促生長(zhǎng)因子（即，VEGF ）處理在血管生成中尤為重要。在乳腺癌和皮膚癌中，MMP9的表達(dá)與更具浸潤(rùn)和侵襲能力的腫瘤表位有關(guān)37。最近研究表明：MMP9對(duì)于骨髓源祖細(xì)胞，如內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPSc ）的募集是必要的；MDSCs 誘導(dǎo)的腫瘤內(nèi)MMP9的表達(dá)可恢復(fù)受輻射大鼠的血管生成38。該組中的另一個(gè)成員MMP7亦已被證明在腫瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用，這一作用可能與其處理RANKL 有關(guān)，而RANKL 在溶骨中發(fā)揮作用。在胃癌中，幽門(mén)螺桿菌感染可直接誘導(dǎo)MMP7在上皮細(xì)胞中·1025·中國(guó)肺癌雜志2009年9月第12卷第9期Chi

19、n J Lung Cancer, September 2009, Vol.12, No.9的表達(dá)，而MMP7的表達(dá)與上皮及基質(zhì)的增殖有關(guān)39。盡管MMP9、MMP2的表達(dá)或MMP9的比率與其抑制劑TIMP2有關(guān)聯(lián)，但靶向作用于這些（及其它）MMPs 的治療并未取得預(yù)期療效。未取得預(yù)期療效的原因可能與其在正常組織動(dòng)態(tài)平衡和腫瘤進(jìn)展中的平衡功能，或者與在腫瘤不同類(lèi)型及不同分期其表達(dá)不同有關(guān)。骨髓源細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境的相互作用細(xì)胞因子及其它的腫瘤源可溶性因子不僅可以募集至腫瘤相關(guān)的炎癥細(xì)胞，還可以募集至骨髓源祖細(xì)胞群，后者已被逐漸認(rèn)可。募集至慢性炎癥部位的骨髓源細(xì)胞呈現(xiàn)出顯著的可塑性，且可分化為不同譜

20、系的細(xì)胞。在體外，這種分化由分泌型因子控制。同樣地，在體內(nèi)它們的分化由組織（腫瘤）微環(huán)境控制。的確，這種類(lèi)似于干細(xì)胞的屬性引起人們的思索：BMDCs 可能是腫瘤啟動(dòng)細(xì)胞的替代來(lái)源，而非組織干細(xì)胞。腫瘤干細(xì)胞（CSC ）概念的出現(xiàn)源于人們發(fā)現(xiàn)只有一部分腫瘤細(xì)胞具有自我更新的能力，而使這一理論得到更好支持的是這些細(xì)胞可誘導(dǎo)免疫缺陷小鼠發(fā)生腫瘤40。盡管在許多腫瘤類(lèi)型中用于界定腫瘤干細(xì)胞的細(xì)胞表面標(biāo)記物已被鑒定，但大多數(shù)腫瘤干細(xì)胞確切的細(xì)胞來(lái)源仍未明確。在腫瘤動(dòng)物模型及包括標(biāo)記的骨髓移植的肝炎、結(jié)腸炎、胰腺炎及胃炎模型中，我們及其他的研究人員均發(fā)現(xiàn)BMDCs 可分化為間質(zhì)肌成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞，而且

21、有利于血管生成。更重要的是，BMDC 植入至組織的程度與慢性炎癥的程度高度相關(guān)。轉(zhuǎn)分化的程度仍然是有爭(zhēng)議的，其如何發(fā)生已成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)，近年的研究指出其發(fā)生可能與細(xì)胞融合有關(guān)41。慢性炎癥不僅可以通過(guò)可溶性介質(zhì)，而且可以通過(guò)可分化為腫瘤及其微環(huán)境的細(xì)胞的募集而改變腫瘤微環(huán)境。骨髓源細(xì)胞由包括造血干細(xì)胞和間質(zhì)干細(xì)胞（MSC ）在內(nèi)的異源細(xì)胞群組成。MSC 被定義為當(dāng)骨髓被置于培養(yǎng)基中時(shí)具有可塑性的干細(xì)胞群體。MSCs 可分化為脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、骨細(xì)胞和骨髓間質(zhì)細(xì)胞。髓細(xì)胞來(lái)源于造血干細(xì)胞，在人腫瘤中可以觀察到的類(lèi)型包括巨噬細(xì)胞、表達(dá)TIE2的單核細(xì)胞、血液血管細(xì)胞（hemangiocyte

22、 ）、DCs 、嗜中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和髓源性抑制細(xì)胞（MDSC ）。髓細(xì)胞是由不同細(xì)胞組成的群體，之所以將它們看成一個(gè)群體是由于對(duì)腫瘤源信號(hào)它們可以作出分化或改變表位的反應(yīng)。對(duì)于荷瘤動(dòng)物，其外周循環(huán)中MDSCs 的數(shù)量增加而且能被特定的趨化因子或細(xì)胞因子信號(hào)募集到腫瘤部位，這一點(diǎn)最近引起特別的關(guān)注。這些腫瘤源因子由多種具有生物活性的化合物組成，包括生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和趨化因子，而且其對(duì)成髓作用、髓細(xì)胞動(dòng)員及活化均能產(chǎn)生重大的影響42。小鼠的MDSC 以Gr-1和CD11b 的共同表達(dá)為特征，而且在不同腫瘤模型包括炎癥誘導(dǎo)的腫瘤中，MDSC 可抑制T 細(xì)胞的激活8-11。在野生型

23、裸小鼠的血液及脾臟中，可以檢測(cè)到少量的CD11b +Gr-1+細(xì)胞（<5%）。然而，在荷瘤小鼠病理狀態(tài)下，小鼠體內(nèi)MDSCs 的數(shù)量會(huì)急劇增加43,44；在癌癥患者的外周血中MDSCs 水平也迅速升高45,46。近期研究47亦表明MDSCs 的水平與腫瘤分期、轉(zhuǎn)移腫瘤負(fù)荷及對(duì)化療的反應(yīng)均有關(guān)。腫瘤的化學(xué)趨化信號(hào)可明顯誘導(dǎo)這些細(xì)胞及骨髓中其前體細(xì)胞的動(dòng)員，也會(huì)引起細(xì)胞向腫瘤的募集。實(shí)驗(yàn)表明外科腫瘤切除術(shù)可能會(huì)去除腫瘤源因子的來(lái)源，從而使荷瘤宿主的MDSCs 的數(shù)量完全正?；⒅厮苷５某伤枳饔谩１M管在募集MDSCs 過(guò)程中發(fā)揮作用的可溶性因子尚不能明確界定，但I(xiàn)L-1似乎就是其中一員。研究

24、表明，IL-1過(guò)表達(dá)的異種移植腫瘤呈現(xiàn)更多的MDSCs 的蓄積和更快的腫瘤進(jìn)展速度48，而將4T1乳腺癌種植到IL-1R 缺失的小鼠體內(nèi)后，小鼠呈現(xiàn)MDSCs 聚集的延遲和腫瘤生長(zhǎng)速度的減慢49。一旦被動(dòng)員并募集到腫瘤部位，MDSCs 即能促進(jìn)腫瘤進(jìn)展50。在乳腺癌中，MDSCs 可通過(guò)一個(gè)涉及金屬蛋白酶活性和異常的TGF 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的過(guò)程來(lái)促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。最近我們研究小組提出了關(guān)于募集過(guò)程的新觀點(diǎn)：在非常年幼的H/K-ATPase-IL-1轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)，在胃異生發(fā)生之前，僅IL-1即可誘導(dǎo)至少一個(gè)群的髓細(xì)胞（MDSCs ）的募集。這可能是一項(xiàng)非常重要的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)樗C明了癌前炎癥可單獨(dú)募

25、集MDSC 。有趣的是，以往認(rèn)為MDSCs 主要參與免疫抑制，但我們的研究卻發(fā)現(xiàn)MDSCs 的聚集與促炎因子如IL-6、TNF 和SDF1的生成有關(guān)。反過(guò)來(lái)這些促炎因子繼而動(dòng)員和募集MDSCs 及其它的免疫細(xì)胞，包括T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞向胃的募集，從而放大促炎反應(yīng)，有助于形成異生。幾項(xiàng)最新的研究表明髓源MSCs 能夠產(chǎn)生肌成纖維細(xì)胞或促腫瘤生長(zhǎng)的腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF ）。已有證據(jù)表明，在多種腫瘤中肌成纖維細(xì)胞都是腫瘤發(fā)生非常重要的組分，在彌漫型及腸型胃癌中肌成纖維細(xì)胞數(shù)量的增加也支持這一觀點(diǎn)（圖2）。用于鑒定這些細(xì)胞的標(biāo)志物存在多樣性，使得尋找其來(lái)源變得比較中國(guó)肺癌雜志200

26、9年9月第12卷第9期Chin J Lung Cancer, September 2009, Vol.12, No.9·1026· 復(fù)雜。這些細(xì)胞形態(tài)典型（紡錘形細(xì)胞）；能典型地表達(dá)一些標(biāo)志物（ASMA 、波形蛋白、paladin 4Ig、S100、podoplanin ）；缺乏某些上皮標(biāo)志物（細(xì)胞角蛋白）和平滑肌分化（smoothelin ）標(biāo)志物51,52。然而，這些標(biāo)記物的表達(dá)與細(xì)胞的分化狀態(tài)密切相關(guān)，且隨慢性炎癥和腫瘤進(jìn)展可發(fā)生改變。例如，肝星形細(xì)胞在體外培養(yǎng)后肝臟的成肌纖維細(xì)胞可表達(dá)ASMA ，且其表達(dá)可被某些物質(zhì)如甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑5-硫唑嘌呤-2-脫氧胞苷反轉(zhuǎn)或

27、延遲53。同樣地，源自CD34+纖維細(xì)胞的腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞AMSA 蛋白表達(dá)陰性，但其在腫瘤相關(guān)基質(zhì)的形成中仍然至關(guān)重要51。雖然如此，多種腫瘤（結(jié)腸、前列腺、胰腺等）的體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，這些不同的基質(zhì)細(xì)胞均可促進(jìn)腫瘤的啟動(dòng)和進(jìn)展54。對(duì)異種移植研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞和腫瘤源成纖維細(xì)胞的共同注射可增強(qiáng)致癌作用，更重要的是腫瘤源基質(zhì)細(xì)胞可使上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化（被誘導(dǎo)）為腫瘤細(xì)胞55。此外，有證據(jù)表明，來(lái)自基質(zhì)細(xì)胞及其前體的信號(hào)可增強(qiáng)腫瘤的轉(zhuǎn)移潛能56。腫瘤相關(guān)基質(zhì)在癌變中并不是旁觀者，而是獨(dú)立的促進(jìn)因素，對(duì)于這一結(jié)論最有說(shuō)服力的證據(jù)是因?yàn)榛|(zhì)細(xì)胞與腫瘤上皮細(xì)胞的遺傳學(xué)及表觀遺傳學(xué)改變截然不同。盡管基

28、質(zhì)的增殖并非腫瘤所特有，且其與其它炎癥狀態(tài)也有關(guān)（如潰瘍的修復(fù)和慢性胰腺炎），但某些表觀遺傳學(xué)及遺傳學(xué)的潛在改變可以區(qū)分腫瘤相關(guān)的肌成纖維細(xì)胞與非腫瘤相關(guān)的基質(zhì)的增殖 57。骨髓源細(xì)胞有助于慢性炎癥及腫瘤中基質(zhì)細(xì)胞群的形成，而且炎癥源信號(hào)在這些細(xì)胞的募集中發(fā)揮重要作用。在胰腺中，盡管不同的模型均證實(shí)慢性炎癥可導(dǎo)致5%-6%的BMDCs 募集到腫瘤基質(zhì)，但早期及晚期的異種移植腫瘤模型可分別導(dǎo)致-12%和-40%的BMDCs 的募集58,59。有趣的是，在腫瘤生長(zhǎng)的過(guò)程中骨髓源上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞的比例是變化的，到后期BMDCs 比例會(huì)增加。這項(xiàng)結(jié)果與肌成纖維細(xì)胞能增加腫瘤上皮的侵襲力有關(guān)。趨化因子

29、在BMDCs 的募集及MSCs 向肌成纖維細(xì)胞的分化過(guò)程中發(fā)揮重要作用。在肺中，CXCL2是表達(dá)CXCR4纖維細(xì)胞的重要的化學(xué)趨化物60。根據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn)，僅IL-1的過(guò)表達(dá)即可導(dǎo)致ASMA 陽(yáng)性細(xì)胞的增殖（圖3），且這些細(xì)胞中的大多數(shù)為BM 源性。因而慢性炎癥有助于BM 源基質(zhì)細(xì)胞的募集、增殖及其與上皮細(xì)胞的交互作用。炎癥促進(jìn)癌變的模型胃癌在這一部分，我們將詳細(xì)討論單一腫瘤（胃癌），在單一腫瘤中炎癥可啟動(dòng)癌變。我們將重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)慢性炎癥的重要性及其在骨髓源細(xì)胞（BMDC ）募集中所發(fā)揮的作用。在幽門(mén)螺桿菌被發(fā)現(xiàn)之前，慢性胃炎與胃癌的聯(lián)系就已確立，而且在胃癌變的組織病理學(xué)（Correa ）模型中有案

30、可稽。研究證實(shí)：幽門(mén)螺桿菌感染、炎癥和宿主因素的協(xié)同作用可以為癌變提供必要條件61。盡管抗生素治療有可能進(jìn)一步降低整個(gè)社會(huì)在胃癌治療上的負(fù)Fig 2 Increase in ASMA positive cells in gastric cancer(A Normal gastric epithelium. Majority of ASMA positive cells are found in the muscularis mucosae and in the lamina propria. (B Intestinal type gastric cancer. Proliferation of

31、 ASMA positive cells (CAFs is seen. (C Diffuse type gastric cancer. Marked proliferation of CAFs is observed.Note: Reprinted with permission from the copyright holder © Landes Bioscience圖 2 胃癌中ASMA 陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量增多（A ）正常的胃上皮。大多數(shù)ASMA 陽(yáng)性細(xì)胞分布于粘膜肌層和固有層中。（B ）腸型胃癌?？梢?jiàn)ASMA 陽(yáng)性細(xì)胞（CAFs ）的增殖。（C ）彌漫型胃癌?？梢?jiàn)被標(biāo)記的CAFs 的

32、增殖。注：本圖得到版權(quán)所有者© Landes Bioscience 復(fù)制許可·1027·中國(guó)肺癌雜志2009年9月第12卷第9期Chin J Lung Cancer, September 2009, Vol.12, No.9 擔(dān)，時(shí)至今日胃癌仍然是全球發(fā)病率居第四位、死亡率居第二位的腫瘤。幽門(mén)螺桿菌感染發(fā)展成胃癌的途徑和機(jī)理不僅從臨床治療和公眾健康的角度看非常重要，而且對(duì)其它炎癥相關(guān)腫瘤而言，胃癌也可能是闡明宿主-環(huán)境相互作用機(jī)制的良好模型。遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)編碼炎癥介質(zhì)基因的多態(tài)性與胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)性的增加有關(guān)，這一結(jié)果很好地證實(shí)了炎癥反應(yīng)在胃癌中的核心作用。一項(xiàng)關(guān)于腫

33、瘤風(fēng)險(xiǎn)和基因多態(tài)性的相關(guān)性薈萃統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，在344個(gè)癌癥相關(guān)基因變異體中，胃癌尤為突出，作為單一惡性腫瘤，其慢性炎癥介質(zhì)（IL1RN 、TNF ）的基因多態(tài)性與癌癥風(fēng)險(xiǎn)明顯相關(guān)62。特別有說(shuō)服力的證據(jù)是基因多態(tài)性與天然免疫系統(tǒng)（即，在+896位上的TLR4）和獲得免疫系統(tǒng)（IL-10）介質(zhì)有關(guān)12,63,64。一些鼠類(lèi)的研究也表明，癌前病變的誘導(dǎo)首先與炎癥反應(yīng)的類(lèi)型，其次與幽門(mén)螺桿菌感染的菌株有關(guān)，這再次證實(shí)了相對(duì)于細(xì)菌因素宿主反應(yīng)的功能重要性65,66?，F(xiàn)有研究已經(jīng)超出了炎癥與腫瘤簡(jiǎn)單關(guān)聯(lián)的范疇，而已著重于腫瘤啟動(dòng)和惡性轉(zhuǎn)化的機(jī)理研究。炎癥的作用不僅在于其對(duì)組織和微環(huán)境的局部效應(yīng)，而且

34、可促進(jìn)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)有利的祖細(xì)胞的募集。細(xì)菌與上皮的相互作用（如，通過(guò)TLRs ）可導(dǎo)致天然免疫反應(yīng)（樹(shù)突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞）的激活。這些TLR 依賴(lài)的反應(yīng)，其中包括多種趨化因子和細(xì)胞因子的釋放，可對(duì)上皮細(xì)胞和微環(huán)境產(chǎn)生直接影響。從功能的觀點(diǎn)看，隨后細(xì)胞因子和趨化因子的釋放可能是細(xì)菌感染和癌前病變的關(guān)鍵聯(lián)系點(diǎn)。這些介質(zhì)的可變上調(diào)（可能是由于基因多態(tài)性決定的極化免疫反應(yīng)）可決定免疫反應(yīng)的本性和強(qiáng)度以及隨后癌癥的風(fēng)險(xiǎn)性。然而，細(xì)胞因子還可以影響胃的生理（胃酸的分泌）、上皮和基質(zhì)的生物學(xué)以及炎癥的區(qū)域分布?？偟膩?lái)說(shuō)，這些炎癥分子可通過(guò)多種機(jī)理促進(jìn)腫瘤的啟動(dòng)和進(jìn)展64。細(xì)胞因子在慢性炎癥演化為致癌環(huán)

35、境的過(guò)程中發(fā)揮重要作用，而IL-1、IL-6可能是其中最核心的炎癥介質(zhì)。即使沒(méi)有幽門(mén)螺桿菌感染，IL-1過(guò)表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠仍可發(fā)生癌癥，這是證明炎癥在癌變中發(fā)揮重要作用的最佳例子。獲得性免疫反應(yīng)（T 細(xì)胞和B 細(xì)胞）通常緊隨天然免疫系統(tǒng)的激活而發(fā)生，其在很大程度上可以決定幽門(mén)螺桿菌感染后胃炎的類(lèi)型及組織學(xué)進(jìn)展的程度。免疫缺陷的小鼠（Rag2缺失或SCID 小鼠）可以容許廣泛的幽門(mén)螺桿菌感染，但在淋巴細(xì)胞缺失的動(dòng)物體內(nèi)未見(jiàn)癌前病變。研究發(fā)現(xiàn)，T 細(xì)胞缺乏但B 細(xì)胞功能仍保存（而不是B 細(xì)胞缺乏但T 細(xì)胞功能仍保存）的動(dòng)物能完全阻止癌前上皮變化的進(jìn)一步發(fā)展67。更為特殊的是，Th1反應(yīng)及其伴隨介質(zhì)

36、（IFN ）不僅對(duì)于幽門(mén)螺桿菌誘導(dǎo)的炎癥而且對(duì)于萎縮、化生以及SPEM （解痙多肽表達(dá)性化生，胃癌的一種可能前驅(qū)病變）均非常必要。但Th2反應(yīng)及其介質(zhì)（即，IL-4）似乎具有保護(hù)作用。幽門(mén)螺桿菌相關(guān)的毒性因子（CagA 和VacA ）傾向于影響Th1而非Th2的免疫反應(yīng)的極化68。相對(duì)于幽門(mén)螺桿菌感染盛行但寄生蟲(chóng)感染罕見(jiàn)的國(guó)家，在幽門(mén)螺桿菌和寄生蟲(chóng)感染（其可誘導(dǎo)Th2優(yōu)勢(shì)的免疫反應(yīng)）均為地方?。ㄔ诜侵薇环Q(chēng)為Fig 3 Increase in proliferation of ASMA positive cells correlates with IL-1 expression levels a

37、nd neoplasiaOverexpression of IL-1 is associated with an increased expression of ASMA positive cells. (A Control (normal. (B Lower level of IL-1 overexpression (line 42 results in development of metaplasia and atrophy but these animals do not develop dysplasia. Expression of ASMA is increased. (C Li

38、ne 19 mice (higher level of overexpression of IL-1 results in spontaneous development of dysplasia (in the absence of Helicobacter infection and further increase in ASMA expression.Note: Reprinted with permission from the copyright holder © Landes Bioscience圖 3 ASMA陽(yáng)性細(xì)胞增殖的增多與IL-1表達(dá)水平及腫瘤發(fā)生相關(guān)IL-1

39、過(guò)表達(dá)與ASMA 陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)的增加有關(guān)。（A ）對(duì)照組（正常組）。（B ）IL-1低水平的過(guò)表達(dá)（line 42）可導(dǎo)致化生和萎縮的發(fā)展，但這些動(dòng)物并不發(fā)生異生。ASMA 表達(dá)增加。（C ）Line 19 小鼠（IL-1高水平的過(guò)表達(dá)）導(dǎo)致自發(fā)異生（在未伴有幽門(mén)螺桿菌感染的情況下）并可進(jìn)一步增加ASMA 的表達(dá)。注：本圖得到版權(quán)所有者© Landes Bioscience復(fù)制許可中國(guó)肺癌雜志2009年9月第12卷第9期Chin J Lung Cancer, September 2009, Vol.12, No.9·1028·“enigma ”）的國(guó)家胃癌發(fā)生率相

40、對(duì)較低，Th1/Th2的極化模式可以很好地解釋這種現(xiàn)象。Th1免疫反應(yīng)對(duì)胃炎及化生的發(fā)生非常必要，Th1而非Th2的免疫反應(yīng)與胃癌患者生存期的延長(zhǎng)相關(guān)，提示T 細(xì)胞極化反應(yīng)在腫瘤發(fā)生的后期進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。 胃癌中細(xì)胞因子釋放所導(dǎo)致的一個(gè)非常重要的后果是骨髓源細(xì)胞的募集。BMDCs 可遷移至慢性炎癥區(qū)域。我們及其他研究小組均發(fā)現(xiàn)BMDCs 對(duì)異生相關(guān)的肌成纖維細(xì)胞有利，偶爾也會(huì)引起上皮干細(xì)胞重新定位。研究發(fā)現(xiàn)這一過(guò)程為慢性炎癥所特有，因?yàn)锽MDCs 的募集并不出現(xiàn)于急性幽門(mén)螺桿菌感染及急性胃部損傷中69。另一最近的研究發(fā)現(xiàn)僅細(xì)胞因子的釋放即可引起一種特定的BMDCs-髓源性抑制細(xì)胞（MDSC

41、s ）的募集33。另一項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了該發(fā)現(xiàn)的重要意義：在出現(xiàn)任何明顯的組織病理學(xué)癌前病變之前，這些細(xì)胞即可被典型地募集到上皮中。這些研究指出IL-1在胃癌的癌變中發(fā)揮核心作用，并提示在T 細(xì)胞極化發(fā)展之前BMDCs 細(xì)胞就可以被募集。然而，MDSCs 細(xì)胞啟動(dòng)癌變的具體機(jī)理尚不清楚。我們最近的研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)基因人IL-1的過(guò)表達(dá)可誘導(dǎo)髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs ）中NF B 早期的蓄積和激活，并最終導(dǎo)致胃癌33。根據(jù)MDSCs 不僅利于癌癥進(jìn)展也利于早期癌變的理論，抑制MDSCs 的蓄積和活化可顯著減慢胃癌組織學(xué)進(jìn)展。我們還發(fā)現(xiàn)MDSCs 中NF B 的活化可引起IL-6、TNF 和SDF1生成增

42、加。反過(guò)來(lái)，這些促炎因子可進(jìn)一步動(dòng)員MDSCs 、其它免疫細(xì)胞及基質(zhì)細(xì)胞包括T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞募集到胃，放大炎癥反應(yīng)，因而有助于異生發(fā)生（圖4）。因此，針對(duì)MDSCs 聚集和激活的靶向治療為癌癥防治提供了新的對(duì)策。我們的研究也發(fā)現(xiàn)使用IL-1受體的天然循環(huán)拮抗劑IL-1RA 治療能阻止MDSCs 的動(dòng)員并抑制胃異生的發(fā)展33。阻斷MDSCs 的募集在癌癥的預(yù)防和治療中均發(fā)揮作用。例如，1-25-二羥基維生素D3可抑制荷瘤小鼠體內(nèi)由GM-CSF 誘導(dǎo)的成髓作用，減少M(fèi)DSCs 的數(shù)量并反過(guò)來(lái)增強(qiáng)樹(shù)突細(xì)胞的抗原遞呈能力70。全反維甲酸（ATRA ）在降低腫瘤相關(guān)的MDSCs 募集中具

43、有相似的作用，這有助于腫瘤疫苗的研發(fā)71,72。炎癥的表觀遺傳學(xué)影響只有強(qiáng)調(diào)了表觀遺傳學(xué)改變?cè)诎┳冎械淖饔?，關(guān)于免疫系統(tǒng)在癌變中作用的討論才完整。表觀遺傳學(xué)改變是不依賴(lài)于DNA 序列改變的可遺傳的變化，在腫瘤的啟動(dòng)和進(jìn)展中發(fā)揮主要作用，而且其可能先于遺傳學(xué)改變而發(fā)生73。DNA 甲基化和組蛋白修飾是其中兩種最主要的機(jī)制。老化、免疫紊亂及腫瘤均與表觀遺傳學(xué)改變的蓄積有關(guān)，而且表觀遺傳學(xué)改變可影響腫瘤微環(huán)境中的多種細(xì)胞。新近研究發(fā)現(xiàn)腫瘤發(fā)生是以上皮、基質(zhì)、血管結(jié)構(gòu)和免疫細(xì)胞的遺傳學(xué)及表觀遺傳學(xué)轉(zhuǎn)化的顯著差異為特征的。通過(guò)對(duì)比腫瘤細(xì)胞各組分與正常細(xì)胞相應(yīng)組分，研究發(fā)現(xiàn)呈現(xiàn)表達(dá)差異的基因大多數(shù)是可溶性

44、介質(zhì)或其受體。因此，炎癥不僅可以促使DNA 損傷，而且可通過(guò)增加細(xì)胞因子、活性氧的釋放以及加重相關(guān)缺氧進(jìn)而導(dǎo)致表觀遺傳學(xué)改變的增加并形成惡性循環(huán)。顯然，癌癥是一種遺傳學(xué)疾病，即使并非全部但絕Fig 4 The role of BMDCs in IL1- induced gastric carcinogenesisOverexpression of IL-1 induces early accumulation of myeloid-derived sup-pressor cells (MDSCs and activates NFB in MDSC, resulting in increased

45、 production of IL-6, TNF and SDF1. These pro-in ammatory factors in turn further mobilize and recruit MDSCs and other immune cells including in T cells, macrophages and myo broblasts into the stomach, resulting in ampli -cation of the pro-in ammatory response in a manner that could contribute to the

46、 development of dysplasia. In addition myeloid cell derived cytokines also directly affect tumor proliferation.Note: Reprinted with permission from the copyright holder © Landes Bioscience圖 4 BMDCs在IL-1誘導(dǎo)的胃癌變中的作用IL-1過(guò)表達(dá)可以導(dǎo)致髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs ）的早期蓄積并可激活MDSC 中的NF B ，最終導(dǎo)致IL-6、TNF 、SDF1生成的增多。這些促炎因子反過(guò)來(lái)會(huì)進(jìn)

47、一步動(dòng)員MDSCs 及其它的免疫細(xì)胞（包括T 細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及成肌纖維細(xì)胞）并使其向胃募集，這可導(dǎo)致促炎反應(yīng)的放大并有利于組織發(fā)生異生。此外，髓源性細(xì)胞因子亦可直接影響腫瘤的增殖。注：本圖得到版權(quán)所有者© Landes Bioscience 復(fù)制許可·1029·中國(guó)肺癌雜志2009年9月第12卷第9期Chin J Lung Cancer, September 2009, Vol.12, No.9大多數(shù)癌癥與遺傳學(xué)改變?nèi)缰掳┗虻狞c(diǎn)突變或抑癌基因的缺失有關(guān)。然而過(guò)去對(duì)遺傳學(xué)改變的研究多局限于上皮組分，最近的研究顯示腫瘤微環(huán)境（TME ）中的基質(zhì)細(xì)胞在基因表達(dá)上也呈

48、現(xiàn)多種相同的特征性改變57。一個(gè)重要有爭(zhēng)議的主題是TME 是受完全不同的還是平行的遺傳學(xué)改變影響。雖然一些研究小組已經(jīng)表征了基質(zhì)的一些特定突變（p53、PTEN 、 FGFR1），然而其它實(shí)驗(yàn)小組并不能重復(fù)他們的發(fā)現(xiàn)74,75。在胃癌相關(guān)的成纖維細(xì)胞的SNP 芯片分析中，我們未觀察到任何遺傳學(xué)改變76。另一方面，表觀遺傳學(xué)改變上皮細(xì)胞中罕見(jiàn)，而普遍存在于TME 中。表觀遺傳學(xué)改變，尤其是甲基化的改變，可以解釋為什么基質(zhì)細(xì)胞可維持表達(dá)差異，即使其從腫瘤環(huán)境中移除后，差異仍存在（這一點(diǎn)在乳腺癌、前列腺癌和胃癌的許多研究中已得到證實(shí)）。表觀遺傳學(xué)改變是由于變化的腫瘤干細(xì)胞群增多還是被炎癥信號(hào)所誘導(dǎo)亦

49、或是與病原直接相互作用的結(jié)果，有待進(jìn)一步研究。在顯微切割的胰腺癌上皮中許多基因發(fā)生了DNA 甲基化改變。甲基化改變不僅發(fā)生在癌前和癌性上皮中，而且在與慢性炎癥相關(guān)的非腫瘤組織中也可以觀察到。在這些區(qū)域中DNMT1的表達(dá)也相應(yīng)地增加。研究發(fā)現(xiàn)促炎細(xì)胞因子如IL-6可直接改變DNMT1的表達(dá)77。最近關(guān)于胃癌的一項(xiàng)研究顯示，DNMT1的表達(dá)與預(yù)后及腫瘤擴(kuò)散有關(guān)78。某些病原，如幽門(mén)螺桿菌感染，與啟動(dòng)子超甲基化增加相關(guān)。我們最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)上皮組分和基質(zhì)均可發(fā)生低甲基化。在IL-1轉(zhuǎn)基因小鼠模型的胃上皮中，基質(zhì)的低甲基化可能先于甲基化的缺失而發(fā)生。用免疫組織化學(xué)的方法將5-甲基胞嘧啶染色，我們發(fā)現(xiàn)

50、低甲基化是腫瘤上皮和周?chē)|(zhì)的一個(gè)特點(diǎn)，但它在很大程度上不侵犯腫瘤浸潤(rùn)白細(xì)胞。我們可以設(shè)想對(duì)于TME 中的某些成纖維細(xì)胞來(lái)說(shuō)，甲基化改變不同且具有特異性；炎癥可通過(guò)旁分泌介質(zhì)在甲基化過(guò)程中發(fā)揮作用。結(jié)語(yǔ)自從Virchow 最初發(fā)現(xiàn)慢性炎癥與癌變之間存在關(guān)聯(lián)以來(lái)，至今很多相關(guān)機(jī)理還尚未明確。慢性炎癥在腫瘤形成的三個(gè)階段（啟動(dòng)、增殖和進(jìn)展）中均發(fā)揮作用。目前研究的重點(diǎn)已經(jīng)從浸潤(rùn)免疫細(xì)胞的性質(zhì)研究轉(zhuǎn)移到細(xì)胞因子及其它可溶性介質(zhì)在腫瘤啟動(dòng)中所發(fā)揮的主要作用上?？梢悦鞔_的是，在腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞的遺傳學(xué)及表觀遺傳學(xué)改變中炎癥均發(fā)揮重要作用，且炎癥與癌變之間的分子聯(lián)系也比較明確。然而越來(lái)越被認(rèn)可的是腫瘤干細(xì)

51、胞可從骨髓募集到腫瘤部位，這些細(xì)胞具有自我更新和腫瘤啟動(dòng)作用，并可分化為基質(zhì)和上皮組織；而且這一過(guò)程可以被早期的炎癥介質(zhì)所增強(qiáng)，這些早期的炎癥介質(zhì)可以真正解釋炎癥在腫瘤中的致病作用。關(guān)于干預(yù)骨髓源細(xì)胞募集或針對(duì)腫瘤微環(huán)境中特定組分的治療的進(jìn)一步研究可能會(huì)引起癌癥治療模式的改變，并可使我們對(duì)癌變有更深入的理解。參 考 文 獻(xiàn)1. Balkwill F , M antovani A . I nflammation a nd c ancer: b ack t o V irchow? L ancet2001; 357:539-45.2. Zhang L , C onejo-Garcia J R, K

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