ICU耐藥不動桿菌感染的治療

1、.1ICUICU耐藥鮑曼不動桿菌感染治療耐藥鮑曼不動桿菌感染治療 .2目錄n從流行病學(xué)看為什么MRSA感染較MSSA感染預(yù)后更差？n金葡菌耐藥變遷n萬古霉素對MRSA的MIC“漂移”了嗎n萬古霉素組織濃度是否足夠？理論與實踐nMRSA感染抗生素治療：指南是如何推薦的？.32011年70年前的過去 2005年 珍愛每一個母親和兒童抗菌素耐藥性：今天不采取行動，明天就無藥可用，Antimicrobial resistance: no action today, no cure tomorrow2006年 通力合作，增進健康 2007年 國際衛(wèi)生安全 應(yīng)對氣候變化，保護人類健康城市化，公共衛(wèi)生面臨的

2、一個挑戰(zhàn)2008年2009年2010年拯救生命，加強醫(yī)院應(yīng)對緊急情況的能力WHO世界衛(wèi)生日主題變遷2011年，年，WHO世界衛(wèi)生日主題為世界衛(wèi)生日主題為“抗菌素耐藥性抗菌素耐藥性”1、/world-health-day/previous/zh/.4 MDR:MDR:針對主要革蘭陰性菌針對主要革蘭陰性菌( (非發(fā)酵菌非發(fā)酵菌) )多耐藥（MDR）對以下2(3)類抗菌藥物耐藥抗假單胞菌頭孢菌素（頭孢他啶、頭孢吡肟）抗假單胞菌碳青霉烯類抗生素（亞胺培南、美羅培南）含有內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑氟喹諾酮類氨基糖苷類泛耐藥 （Extensively Drug Resist

3、ant A. baumannii，XDR-AB）:僅對12種潛在有抗不動桿菌活性的藥物（主要指替加環(huán)素和/或多黏菌素）敏感的菌株 .全耐藥(Pan Drug Resistant ,PDR)：對以上抗生素均耐藥，包括多黏菌素、替加環(huán)素中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識.5 細(xì) 菌檢出率%2008-CHINET資料資料.62009年年14家醫(yī)院家醫(yī)院4796株不動桿菌屬株不動桿菌屬(鮑曼不動鮑曼不動86.8%)細(xì)菌的耐藥率（細(xì)菌的耐藥率（%）頭孢哌酮頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率略上升（舒巴坦的耐藥率略上升（14.6% vs 24%），對其他藥物耐藥率高），對其他藥物耐藥率高（50%）,兩種碳青霉烯

4、類的耐藥率均兩種碳青霉烯類的耐藥率均50%或以上或以上亞胺培南亞胺培南美羅培南美羅培南.7山東省ICU 1727株鮑曼氏不動桿菌耐藥率（2009-2010）耐耐 藥藥 率率耐藥率60%耐藥率30%60%耐藥率30%.8 鮑曼不動桿菌耐藥機制.9Acinetobacter baumannii resistance mechanisms 耐藥機制耐藥機制Impact on antibiotics -內(nèi)酰胺 氨基糖苷喹諾酮Tc-Gc 黏菌素修飾酶M-b-L OXA AMEs RRR外排泵R RRR靶位修飾Topoisomerase IVR核糖體甲基化核糖體甲基化R核糖體保護核糖體保護 RRPBPs

5、R雙組份調(diào)節(jié)系統(tǒng)雙組份調(diào)節(jié)系統(tǒng) PmrAB R.10碳青霉烯用量與CR-AB分離率Emergence and Rapid Spread of Carbapenem Resistance during a Large and Sustained Hospital Outbreak of Multiresistant Acinetobacter baumannii.JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY,Nov. 2000, p. 40864095.11MDR-AB感染住院時間延長，病死率增加Sunenshine . Emerg Infect Dis 2007;；13:9

6、7103 .12MDR-AB感染病死率增加的原因之一-增加醫(yī)生的臨床錯誤n增加低初始治療抗生素選擇的困難，降低初始治療的恰當(dāng)率，從而延遲患者獲得恰當(dāng)有效抗生素治療的時機，n可能需要的抗菌素毒性反應(yīng)更大，殺菌效果更低。 Crit Care Med 2010; 38:S345S351 .13膿毒癥休克死亡危險度隨有效抗生素的初始治療延遲而增加，相比出現(xiàn)低血壓1小時給藥，在出現(xiàn)低血壓2小時及以后給藥的死亡率持續(xù)上升。 Kumar, Critical Care Medicine， 2006，34(6)； 1589-1596 .14 MDR-AB通常的藥敏模式n對以下藥物耐藥對以下藥物耐藥 n哌拉西林哌

7、拉西林/他唑巴坦他唑巴坦n頭孢他啶頭孢他啶n頭孢吡肟頭孢吡肟n亞胺培南亞胺培南n美洛培南美洛培南n環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星n敏感藥物敏感藥物n氨芐西林氨芐西林/舒巴坦舒巴坦n頭孢哌酮頭孢哌酮/舒巴坦舒巴坦n黏菌素黏菌素n替加環(huán)素替加環(huán)素n美滿霉素.15 AB感染抗菌治療原則 n根據(jù)藥敏結(jié)果選用抗菌藥物：耐藥率高，經(jīng)驗選藥困難，故應(yīng)重視藥敏結(jié)果；n聯(lián)合用藥，特別是對于XDRAB或PDRAB感染常需聯(lián)合用藥；n較大劑量；n療程較長；n根據(jù)不同感染部位選擇組織濃度高的藥物，并根據(jù)PK/PD理論制定合適的給藥方案；n混合感染比例高，常需結(jié)合臨床覆蓋其他感染菌； 中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識中國鮑曼不

8、動桿菌感染診治與防控專家共識.16MDRAB感染 n根據(jù)藥敏選用 中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識.17XDRAB感染 n常采用2-3藥聯(lián)合方案 n以舒巴坦為基礎(chǔ)，聯(lián)合以下一種：米諾環(huán)素（或多西環(huán)素）、多黏菌素、氨基糖苷類抗生素、碳青霉烯類抗生素 n以多黏菌素為基礎(chǔ)：聯(lián)用舒巴坦或碳青霉烯類抗生素 n以替加環(huán)素為基礎(chǔ)：聯(lián)合以下一種：舒巴坦、碳青霉烯類抗生素、多黏菌素、喹諾酮類抗菌藥物、氨基糖苷類抗生素 中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識.18PDRAB感染 n基本無可供參考經(jīng)驗n可考慮多黏菌素聯(lián)合-內(nèi)酰胺類抗生

9、素或替加環(huán)素 中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識.19碳青霉烯與其他抗生素聯(lián)合治療CR-AB？Sheng WH, et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2011;70:380-6.20替加環(huán)素替加環(huán)素:甘氨酰環(huán)類的新型抗菌藥物甘氨酰環(huán)類的新型抗菌藥物在在9 位上增加甘氨酰氨位上增加甘氨酰氨基基替加環(huán)素替加環(huán)素 ：甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物：甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物 增強了體外抗菌活性和抗菌譜增強了體外抗菌活性和抗菌譜(G(G+ +/G/G- -/ /非典型病原體非典型病原體/ /厭氧菌厭氧菌) ) 避免了四環(huán)素類的耐藥機制避免了四環(huán)

10、素類的耐藥機制1、產(chǎn)品說明書。、產(chǎn)品說明書。2、Zhanel et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2006;4(1):9-25.21MDR-AB resistance mechanisms 耐藥機制耐藥機制Impact on antibiotics -內(nèi)酰胺 氨基糖苷喹諾酮Tc-Gc 黏菌素修飾酶M-b-L OXA AMEs RRR外排泵R RRR靶位修飾Topoisomerase IVR核糖體甲基化核糖體甲基化R核糖體保護核糖體保護 RRPBPs R雙組份調(diào)節(jié)系統(tǒng)雙組份調(diào)節(jié)系統(tǒng) PmrAB R.22突破性的抗菌作用機制，有效對抗耐藥突破性的抗菌作用機制

11、，有效對抗耐藥1、產(chǎn)品說明書、產(chǎn)品說明書.2、Chopra I et al. Microbiol Mol Biol Rev. 2001;65:232-260.核糖體保護機制核糖體保護機制外排泵機制外排泵機制替加環(huán)素有效對抗兩大耐藥機制替加環(huán)素有效對抗兩大耐藥機制-核糖體保護和外排泵機制核糖體保護和外排泵機制 外排泵無法識別替加環(huán)素，不會將其泵出外排泵無法識別替加環(huán)素，不會將其泵出 細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運蛋白不會與替加環(huán)素結(jié)合細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)運蛋白不會與替加環(huán)素結(jié)合 結(jié)合位點獨特結(jié)合位點獨特 具有很高的結(jié)合力具有很高的結(jié)合力外排泵外排泵.23替加環(huán)素對鮑曼不動桿菌的體外抗菌活性a: CLSI M100-S2

12、0折點標(biāo)準(zhǔn)折點標(biāo)準(zhǔn)(2010)；Mendes RE et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2010;68(3):307-11. 碳青霉烯類藥物對鮑曼不動桿菌敏感率逐年降低，替加環(huán)素保持穩(wěn)定敏感碳青霉烯類藥物對鮑曼不動桿菌敏感率逐年降低，替加環(huán)素保持穩(wěn)定敏感抗菌藥物抗菌藥物 2005年年 2006年年 2007年年 2008年年 MIC90 %Sa MIC90 %Sa MIC90 %Sa MIC90 %Sa 替加環(huán)素替加環(huán)素 297.5198.8296296.5亞胺培南亞胺培南 8 778 65.98 63.98 50.2美羅培南美羅培南 8 70.88 63.8

13、8 638 48.9頭孢吡肟頭孢吡肟 16 4416 40.116 42.116 30.9.242009-20102009-2010年中國年中國MOHNARINMOHNARIN項目鮑曼不動桿菌耐項目鮑曼不動桿菌耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)藥監(jiān)測數(shù)據(jù).25亞太亞太HAP治療共識治療共識.26 Spain Italy LA1N44207209APACHE II (mean)222118Type of infectionpneumonia (%)cSSSI (%)cIAI (%)BSI (%)Other (%)51,213,613,69,112,52784811647188,5026,5Monotherapy, (

14、%)25,67876Combination, (%)74,45226247Clinical success, (%)67,47369替加環(huán)素治療重癥感染患者的臨床報道替加環(huán)素治療重癥感染患者的臨床報道Balsera et al. Med Intensiva. 2010 Dec 2. Epub ahead of print Bassetti et al. BMC Infect Dis. 2010;10:287Curcio D et al. Curr Clin Pharmacol. 2011;6:18-25.27Eckmann研究：前瞻性研究泰閣治療嚴(yán)重感染患者(N=656)C.Eckmann e

15、t,al, prospective, non-interventional, multicenters trial of Tigecycline in treatment of severely ill patientsMean APACHEII score = 19Eckmann C ，Chemotherapy. 2011;57(4):275-84.28之前治療失敗的抗生素Eckmann C ，Chemotherapy. 2011;57(4):275-84.29換用替加環(huán)素后的有效率Eckmann C ，Chemotherapy. 2011;57(4):275-84.30XDRAB感染 n常

16、采用2-3藥聯(lián)合方案 n以舒巴坦為基礎(chǔ)，聯(lián)合以下一種：米諾環(huán)素（或多西環(huán)素）、多黏菌素、氨基糖苷類抗生素、碳青霉烯類抗生素 n以多黏菌素為基礎(chǔ)：聯(lián)用舒巴坦或碳青霉烯類抗生素 n以替加環(huán)素為基礎(chǔ)：聯(lián)合以下一種：舒巴坦、碳青霉烯類抗生素、多黏菌素、喹諾酮類抗菌藥物、氨基糖苷類抗生素 中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識我國實際情況：舒巴坦藥敏中介率較高粘菌素?zé)o供應(yīng)應(yīng)考慮首選替加環(huán)素，特別是對于重癥患者。.31病例1：高齡，重肝，心梗，心源休克，XDR-AB肺炎n女，79歲，因“行為異常16小時”于2012-03-03日入院。既往高血壓病史40余年，冠心病10

17、余年，糖尿病2-3年n入院診斷診斷：重癥肝炎，肝性腦病n2天后轉(zhuǎn)入ICU n3月18日胸部CT：雙肺感染明顯,多次痰培養(yǎng)泛耐藥鮑曼不動，米諾環(huán)素I，替加環(huán)素I，PCT=5.n替甲環(huán)素50mg,bid,治療19天，痊愈.32n住ICU時間：3月5日-6月30日,115天。n期間發(fā)生：急性心梗，反復(fù)嚴(yán)重心衰，肝衰，腎衰，消化道大出血，肝素相關(guān)血小板減少伴血栓形成（HITTS），彌漫性肺泡出血（DAH），反復(fù)感染。n侵入性診療：機械通氣、血漿置換、CRRT，分分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)子吸附再循環(huán)系統(tǒng) （MARS）（19套濾器)，腸鏡2次，胃鏡3次，腸系膜上動脈介入治療2次，主動脈內(nèi)球囊反搏20天，冠脈造影

18、2次+支架置入 。.33肺部鮑曼不動桿菌感染n治療過程中反復(fù)出現(xiàn)XDR-AB VAP、HAP，應(yīng)用替加環(huán)素治療n替加環(huán)素總劑量：100毫克19天+100毫克18天+100毫克21天 n用藥過程中肝酶正常n治療效果好，未發(fā)現(xiàn)替甲環(huán)素相關(guān)肝臟不良反應(yīng).34膽紅素在用藥過程中變化趨勢.35第二次用藥第二次用藥過程中，因肝素相關(guān)血小板減少伴血栓形成（HITTS）出現(xiàn)TBIL升高.36第三次用藥.37病例2：噴門癌術(shù)后，心梗，心源休克， XDR-AB肺炎+菌血癥n呂某，女，71歲，因“進食梗阻5月”就診，診斷為“賁門癌”于2011 12.7入院，n既往史：高血壓病史28年，糖尿病病史20年，腦栓塞病史8

19、年。.38診療經(jīng)過-胸外科n排除手術(shù)禁忌后2011.12.14 靜吸復(fù)合麻醉下行賁門癌切除，胃食管弓下吻合手術(shù)，手術(shù)順利n術(shù)后預(yù)防性應(yīng)用抗生素氟氯西林、甲硝唑等 n12.16日起患者出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱，最高體溫39，咳黃色膿痰n12.21 11am突然出現(xiàn)神志不清，血氧飽和度下降，血壓下降，呼吸淺快，急癥氣管插管、于12am轉(zhuǎn)入ICU。.39轉(zhuǎn)入情況n神志清楚，精神差，經(jīng)口氣管插管，接呼吸機輔助通氣，F(xiàn)iO2 80%;持續(xù)多巴胺微量泵靜脈推注6.9ug/(min*Kg)。HR 101次/分，RR 25次/分，BP 107/69mmHg，SpO2 93%。四肢水腫明顯，皮溫低，未觸及足背動脈搏動。.40轉(zhuǎn)入診斷n1.休克原因待查n2.肺部感染n 呼吸衰竭n3.腎功能不全n4.急性肝損害n5.賁門癌術(shù)后n6.糖尿病n7.腦栓塞后遺癥.41診療經(jīng)過轉(zhuǎn)入ICU后機械通氣。做心臟彩超示室壁動度減低，picco示心排明顯下降，心肌酶肌鈣蛋白明顯升高，行IABP，診斷急性心梗?；颊叱掷m(xù)發(fā)熱，PCT、CRP、WBC