藥代動力學(王廣基)word

1、 前 言 藥物代謝動力學是定量研究藥物在生物體內(nèi)吸收、分布、排泄和代謝規(guī)律的一門學科。隨著細胞生物學和分子生物學的發(fā)展，在藥物體內(nèi)代謝物及代謝機理研究已經(jīng)有了長足的發(fā)展。通過藥物在體內(nèi)代謝產(chǎn)物和代謝機理研究，可以發(fā)現(xiàn)生物活性更高、更安全的新藥。近年來，國內(nèi)外在創(chuàng)新研制過程中，藥物代謝動力學研究在評價新藥中與藥效學、毒理學研究處于同等重要的地位。藥物進入體內(nèi)后，經(jīng)過吸收入血液，并隨血流透過生物膜進入靶組織與受體結(jié)合，從而產(chǎn)生藥理作用，作用結(jié)束后，還須從體內(nèi)消除。通過在實驗的基礎上，建立數(shù)學模型，求算相應的藥物代謝動力學參數(shù)后，對可以藥物在體內(nèi)過程進行預測。因此新藥和新制劑均需要進行動物和人體試驗

2、，了解其藥物代謝動力學過程。藥物代謝動力學已成為臨床醫(yī)學的重要組成部分。 中國藥科大學藥物代謝動力學研究中心為本科生、研究生開設藥物代謝動力學課程教學已有二十多年歷史，本書是在原藥物動力學教學講義基礎，經(jīng)多年修正、拓展而成的。全書十三章，三十余萬字，重點闡述圍繞藥物代謝動力學理論及其在新藥研究中的作用，與其它教材相比，創(chuàng)新之處在于重點闡述現(xiàn)代藥物代謝動力學理論及其經(jīng)典藥物代謝動力學在新藥及其新制劑研究中的應用以及目前迅 速發(fā)展的藥物代謝動力學體外研究模型等新內(nèi)容。 本書編著者均是長期在藥物代謝動力學教學和研究第一線的教師。因此，本書的實踐性與理論性較強，可作為高年級本科生、碩士生教材使用，也可

3、作為從事藥物代謝動力學研究及相關科研人員的參考書。 編者 藥物代謝動力學 主編：王廣基 副主編：劉曉東，柳曉泉 編者（姓氏筆畫為序） 王廣基、劉曉東、陳西敬、楊勁、柳曉泉 內(nèi)容提要： 藥物代謝動力學是定量研究藥物在機體內(nèi)吸收、分布、排泄和代謝規(guī)律的一門學科。在創(chuàng)新研制過程中，藥物代謝動力學研究與藥效學、毒理學研究處于同等重要的地位，已成為藥物臨床前研究和臨床研究重要組成部分。本書重點闡述圍繞藥物代謝動力學理論及其在新藥研究中的作用，與其它教材相比，創(chuàng)新之處在于重點闡述現(xiàn)代藥物代謝動力學理論及其經(jīng)典藥物代謝動力學在新藥及其新制劑研究中的應用以及目前迅速發(fā)展的藥物代謝動力學體外研究模型等新內(nèi)容。共

4、十三章，分別為概述、藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運、藥物代謝、經(jīng)典的房室模型理論、非線性藥物代謝動力學、統(tǒng)計矩理論及其應用、生物利用度及其生物等效性評價、臨床藥物代謝動力學、藥物代謝動力學與藥效動力學結(jié)合模型、生理藥物代謝動力學模型及其應用實踐、手性藥物代謝動力學、新藥臨床前藥物代謝動力學研究和計算機在藥物代謝動力學研究中的應用。本書的實踐性與理論性較強，可作為高年級本科生、研究生教材使用，也可作為從事藥物代謝動力學研究及相關科研人員的參考書.1 目 錄 第一章 藥物代謝動力學概述 一、什么是藥物代謝和動力學二、藥物代謝動力學研究與醫(yī)學其它學科的關系 第二章 藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運 第一節(jié)概述 第二節(jié) 藥物跨膜轉(zhuǎn)運及其影

5、響因素 一、生物膜 二、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運方式 第三節(jié) 藥物的吸收 一、藥物在胃腸道中吸收 二、藥物在其它部位吸收 第四節(jié) 藥物的分布 一、藥物的分布及其影響因素 二、血漿蛋白結(jié)合率及常用的測定方法 三、藥物在特殊屏障中轉(zhuǎn)運 第五節(jié) 藥物的排泄 一、腎排泄 三、 糞排泄 四、其它途徑 第六節(jié) 多藥耐藥與外排轉(zhuǎn)運載體 一、多藥耐藥現(xiàn)象 二、P-糖蛋白2 三、多藥耐藥相關蛋白四、乳腺癌耐藥蛋白 第三章 藥物的代謝研究 第一節(jié) 藥物代謝方式及代謝后的活性變化 一藥物代謝方式 二藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后的活性變化 第二節(jié) 藥物代謝部位和代謝酶 一藥物在肝臟的代謝及其代謝酶 二藥物的肝外代謝及其代謝酶第三節(jié) 影響藥

6、物代謝的因素 一代謝相互作用 二種屬差異性 三 年齡和性別差異 四 遺傳變異性五病理狀態(tài) 第四節(jié)藥物代謝研究常用的方法 一藥物體內(nèi)代謝研究法 二藥物體外謝研究 第四節(jié) 藥物代謝研究在新藥研發(fā)中的作用 一藥物的代謝研究與創(chuàng)新藥物的開發(fā)和篩選 二藥物代謝與藥物的毒性評價 三藥物代謝研究與藥物的代謝相互作用 第四章 經(jīng)典的房室模型理論第一節(jié) 房室模型及其基本原理 一房室模型及其動力學特征 二. 拉普拉氏變換 三. 房室模型的判別和選擇 四. 藥動學參數(shù)的生理及臨床意義 第二節(jié) 一房室模型 一. 單劑量給藥動力學 二. 多劑量給藥動力學 第三節(jié) 多室模型 一. 單劑量給藥動力學 二. 多劑量給藥動力學

7、 第五章 非線性藥物動力學 第一節(jié) 非線性藥物消除 一、非線性藥物動力學的表達方法 二、動力學特征 三、非線性藥物動力學的鑒別方法 四、t1/2和AUC與C0間的關系 第二節(jié)米氏參數(shù)的估算方法 第三節(jié) 非線性藥物消除的個體化給藥 第四節(jié) 非線性藥物吸收 一、對抗癲癇藥Gabapentin的非線性吸收研究1二、對頭孢呋辛酯的非線性吸收和非線性消除研究2第五節(jié) 非線性藥動學的研究進展 一、最近新發(fā)現(xiàn)的一些非線性消除的藥物 二、其它因素引起的藥物非線性消除現(xiàn)象 三、新技術(shù)在非線性藥物動力學研究中的應用 四、藥物的非線性結(jié)合研究 第六章 非房室模型的統(tǒng)計矩方法 一、各階統(tǒng)計矩定義以及計算公式 二、生物

8、利用度 三、清除率 四、MRT和半衰期的相互關系 五、吸收動力學 六、穩(wěn)態(tài)表觀分布容積 七、代謝分數(shù)求算 八、穩(wěn)態(tài)濃度的計算 九、預估到達穩(wěn)態(tài)濃度的時間 十、非房室模型和房室模型的優(yōu)缺點比較i 十一、附錄：非連續(xù)取樣AUC變異的計算 第七章 藥物制劑生物利用度及生物等效性評價 第一節(jié) 藥物制劑生物利用度和生物等效性評價的目的與意義 一、藥物制劑生物利用度研究和生物等效性評價的意義 二、藥物制劑生物等效性評價和臨床評價之間的關系 三、生物利用度研究和生物等效性評價的主要參數(shù) 四、影響生物利用度的因素 五、生物利用度的分類 第二節(jié) 生物利用度及生物等效性試驗原則和方法 一、受試者的選擇 二、受試者

9、的例數(shù) 三、參比試劑選擇 四、試驗設計 五、數(shù)據(jù)分析 第三節(jié)生物等效性評價的統(tǒng)計學方法一、方差分析 二、雙單側(cè) t 檢驗法 三、（1-2）%置信區(qū)間法 四、Wilcoxon方法 五、研究功效（power of study） 六、實例 第四節(jié)緩控釋制劑的生物等效性評價一、緩控釋制劑生物等效性評價的實驗內(nèi)容 二、緩控釋制劑的評價 第五節(jié) 個體生物等效性評價和群體生物等效性簡介 一、問題的提出 二、試驗設計 三、統(tǒng)計模型 四、個體生物等效性的評價 五、群體生物等效性的計算 六、群體等效性，個體等效性以及平均等效性的關系 第八章 臨床藥物動力學 第一節(jié) 臨床藥物動力學研究的目的和意義 一臨床藥物動力學

10、的基本概念及其研究目的 二哪些藥物需要進行血藥濃度監(jiān)測 三血藥濃度變化的影響因素 四臨床藥物動力學的研究內(nèi)容和研究方法 第二節(jié) 特殊人群的藥物動力學 一. 在老年人中的藥物動力學 二在兒童中的藥物動力學 三在肝功能不全病人中的藥物動力學 四在腎功能不全病人中的藥物動力學 第三節(jié) 新藥的臨床藥物動力學研究的原則和方法 一研究的目的和意義 二臨床試驗應遵循的原則 三. 試驗設計 第四節(jié) 群體藥物動力學 一、關于群體藥物動力學的基本概念 二、群體藥動學參數(shù)的估算方法分類2三非線性混合效應模型法（NONMEM法） 四非參數(shù)期望極大值法（NPEM法） 五.個體給藥方案的制定Bayesian法 第五節(jié) 臨

11、床血藥濃度監(jiān)測 一.基本原理 二.肌酐清除率的測定方法 三.給藥劑量的調(diào)整方法 第九章藥代動力學與藥效學動力學結(jié)合模型 第一節(jié) 概述 第二節(jié) 藥效學模型 一藥效指標的選擇 二血藥濃度-效應曲線的類型 三藥效學模型 第三節(jié) 藥動學與藥效學結(jié)合模型 一藥動學與藥效學結(jié)合模型的理論基礎 二、效應室的歸屬 三、一房室PK-PD模型 四、二房室PK-PD模型 五藥動學和藥效學參數(shù)的估算方法及其意義 第四節(jié) 藥動學與藥效學結(jié)合模型的應用 一藥物的藥動學與藥效學結(jié)合研究 二藥物及其活性代謝物的藥動學與藥效學結(jié)合研究 三藥物的藥動學和藥效學相互作用研究 第十章 生理藥物代謝動力學模型及其實踐 第一節(jié) 概述 一

12、、生理藥物代謝動力學模型的發(fā)展 二、生理藥物代謝動力學模型的基礎 第二節(jié) 藥物在組織中的命運 一、藥物清除模型及清除率 一) 肝臟清除 二） 膽汁清除 三) 腎清除 二、分布 三、生理藥物代謝動力學模型參數(shù)的來源 一) 生理學和解剖學參數(shù) 二) 組織/血漿中藥物濃度比Kp測定 三) 藥物的清除率 四) 其它參數(shù) 第三節(jié) 整體生理藥物代謝動力學模型的建立 一、收集資料 二、整體生理藥物代謝動力學模型 三、 物質(zhì)平衡方程 四、組織中藥物濃度預測 五、模型的驗證和修訂 第四節(jié) 種屬間比放(Species scaling) 一、生理藥物代謝動力學模型 二、異速增大方程 第五節(jié) 生理藥物代謝動力學模型的

13、應用 一、在新藥研制中的應用 一）體外代謝結(jié)果預測藥物在體的清除率 二）表觀分布容積(Vd)的預測 三）在臨床試驗中的初始劑量的確定 二在毒理學研究中的應用 一) 毒性暴露劑量的確定 二) 靶組織濃度預測 第十一章 手性藥物的藥物代謝動力學 第一節(jié) 概述 第二節(jié) 手性藥物的生物活性 一、手性藥物的作用模式 二、手性排斥、靜態(tài)手性和手性易化 三、手性藥物的生物活性類型 第二節(jié) 藥物代謝動力學立體選擇性 一、藥物吸收 二、分布 三、藥物代謝 四、排泄 第三節(jié) 臨床用藥復雜和對新藥研究的影響 一、體內(nèi)外對映體優(yōu)/劣活性比的比較 二、臨床血藥濃度與效應關系的復雜性 三、臨床藥物代謝動力學與血藥濃度檢測

14、中的復雜性 四、動物種屬間的差異與藥效學、毒性研究的復雜性。 第十二章新藥臨床前藥物代謝動力學研究 第一節(jié) 新藥臨床前藥物代謝動力學研究的目的和意義 第二節(jié) 新藥臨床前藥物代謝動力學研究的內(nèi)容和方法 一臨床前藥動學研究試驗設計的基本原則 二臨床前藥動學研究方法和內(nèi)容 第三節(jié) 生物樣品分析技術(shù)的特點與要求 一生物樣品分析方法的特點 二生物樣品分析方法的基本概念 第四節(jié)新的緩、控釋制劑的臨床前研究的內(nèi)容與方法 一研究的目的和意義 二實驗設計的基本原則 三研究的內(nèi)容和方法 第十三章 藥動學數(shù)據(jù)的曲線擬合以及常用軟件 一、最小二乘法的一般原理 二、非線性最小二乘法算法的比較 三、估算藥代動力學參數(shù)中的

15、若干問題 四、 曲線擬合的影響因素 五、目前常用計算機藥動學數(shù)據(jù)擬合程序 第一章 概述 一、什么是藥物代謝動力學 藥物進入機體后，出現(xiàn)兩種不同的效應。一是藥物對機體產(chǎn)生的生物效應，包括藥物對機體產(chǎn)生的治療作用和毒副作用，即所謂的藥效學（pharmacodynamics）和毒理學(toxicology)。另一個是機體對藥物的作用，包括藥物的吸收（Absorption）、分布（distribution）、代謝（metabolism）和排泄（excretion），即所謂 ADME。藥物代謝動力學是定量研究藥物（包括外來化學物質(zhì)）在生物體內(nèi)吸收、分布、排泄和代謝（簡稱體內(nèi)過程）規(guī)律的一門學科。隨著細胞

16、生物學和分子生物學發(fā)展，藥物在體內(nèi)代謝產(chǎn)物及代謝機理研究已經(jīng)有了長足的發(fā)展。通過對藥物在體內(nèi)代謝產(chǎn)物和代謝機理研究，可以發(fā)現(xiàn)生物活性更高、更安全的新藥。在創(chuàng)新研制過程中，藥物代謝動力學研究與藥效學、毒理學研究處于同等重要的地位。藥物進入體內(nèi)后，經(jīng)過吸收入血液，并隨血流透過生物膜進入靶組織與受體結(jié)合，從而產(chǎn)生藥理作用，同時藥物還需要從體內(nèi)消除。通過在實驗的基礎上，建立數(shù)學模型，求算相應的藥物代謝動力學參數(shù)后，可以對藥物在體內(nèi)過程進行預測。因此新藥和新制劑均需要進行動物和人體藥物代謝動力學試驗，了解其藥物代謝動力學過程。 二、藥物代謝動力學研究與醫(yī)學其它學科的關系 藥物代謝動力學研究成果在醫(yī)學等相

17、關學科中得到廣泛地應用。 1. 在臨床及藥物治療學中應用 大多數(shù)藥物療效、毒性與血藥濃度的關系比與劑量的關系更為密切，調(diào)節(jié)血藥濃度往往可以控制藥物的療效或降低毒性。藥物代謝動力學主要研究成就之一就是根據(jù)數(shù)學模型，預測藥物血藥濃度變化規(guī)律，進而指導臨床給藥方案(dosage regiment)的制定或?qū)δ承┧幚憩F(xiàn)象做出準確的解析。藥物代謝動力學在臨床上已形成一個重要的分支臨床藥物代謝動力學(clinical pharmacokinetics)。臨床藥物代謝動力學在藥物臨床給藥方案的制定、治療藥物監(jiān)測（therapeutic drug monitoring, TDM）和藥物相互作用研究中得到廣泛應

18、用。人類遺傳基因變異可能影響人體對藥物的反應，出現(xiàn)新的研究領域遺傳藥理學（pharmacogenetics）。遺傳藥理學包括藥效學和藥物代謝動力學兩方面。藥物代謝動力學的遺傳變異主要表現(xiàn)在藥物代謝方面，如在一些藥物的羥化代謝，S-甲基化代謝和乙?；x等方面出現(xiàn)遺傳多態(tài)現(xiàn)象(genetic polymorphism)，此外在藥物轉(zhuǎn)運方面也存在遺傳多態(tài)現(xiàn)象。 藥物作用有時受到生物節(jié)律的影響，如5-氟尿嘧啶體內(nèi)的代謝酶二氫嘧啶脫氫酶存在晝夜變化，一些疾病如冠脈梗塞、心絞痛和哮喘等在一天24小時內(nèi)的發(fā)病幾率也是不同的。由于生物時辰節(jié)律的存在，藥物與機體的相互作用呈時辰變化，出現(xiàn)了時辰藥理學（chro

19、nopharmacology）、時辰藥物代謝動力學（chronopharmacokinetics）和時辰治療學(chronotherapy)、時辰毒理學(chronotoxicology) 等研究課題。它們的研究引申出關于抗高血壓、抗缺血、平喘藥、激素、免疫調(diào)節(jié)劑和細胞毒藥物的治療新概念，有助于調(diào)整給藥時間，使之與生物節(jié)律和疾病節(jié)律相適應，達到增加療效，降低毒副作用的目的。如哮喘病人在夜間比白天的病情重，服用茶堿后的代謝節(jié)律表明，血藥濃度白天比夜間高，這與哮喘病情變化的節(jié)律相吻合，通過調(diào)整劑量可以解決這一問題， 即白天少服一些，晚上劑量增加。又如氨基苷類抗生素通常12小時一次，該藥時辰藥物代謝

20、動力學研究表明該藥主要經(jīng)腎排泄排出，并對腎和聽神經(jīng)有一定毒性，該藥物的白天濃度低，夜間濃度高。如果晚間減少用藥劑量，而白天增加用藥劑量，勢必會減低毒性，而又不降低抗菌作用。 2. 在基礎藥理學應用 藥物代謝動力學是基礎藥理學的重要組成部分。它的研究成果除直接應用于醫(yī)藥科學實踐外，還可以充實基礎藥理學，深化人們對藥物作用的認識，有時導致藥理學新理論和新概念的發(fā)現(xiàn)。如藥物體內(nèi)蓄積問題過去認為是藥物本身屬性，通過藥物代謝動力學研究發(fā)現(xiàn)它還取決于給藥方案，特別是給藥間隔、時間等因素。現(xiàn)代技術(shù)的發(fā)展使得我們可能同時檢測藥物濃度和效應（包括毒性），將藥物代謝動力學和藥效動力學結(jié)合研究，可以動態(tài)分析濃度、效應和時間的關系。將藥物代謝動力學研究成果用于毒理學研究中，形成交叉研究領域-毒代動力學（toxicokinetics, TK）。 3. 在藥劑學中應用 好的藥物必須有好的劑型，方才能發(fā)揮好的療效。經(jīng)典的藥品往往只注意藥物的含量及外觀。事實上，即使是含量相同的同類藥物制劑，因制造廠商不同，其吸收速率與程度（統(tǒng)稱為生物利用度）不同，可以導致療效不同。同樣的藥物、同樣的制劑，人們常常喜歡服用進口藥物，其中有崇洋的思想作怪，但是其制劑質(zhì)量有差異是不可否認的事實。因此制劑的研究應同步研究其藥物吸收程度和速率，才能保證其質(zhì)量。制劑生物利用度研究已成為新制劑必不可少的內(nèi)容。此外，對于在體內(nèi)停留時間短的藥