藥品多中心臨床試驗(yàn)

1、藥品多中心臨床試驗(yàn)藥品多中心臨床試驗(yàn)?zāi)暇┽t(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院江蘇省人民醫(yī)院江蘇省人民醫(yī)院 *一、大型臨床試驗(yàn)的意義*二、大型臨床試驗(yàn)的方法*三、大型臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則*四、臨床試驗(yàn)常用設(shè)計(jì)方案*五、大型臨床試驗(yàn)的管理規(guī)范一、大型臨床試驗(yàn)的意義一、大型臨床試驗(yàn)的意義 1、限制和淘汰了某些療效不肯定、限制和淘汰了某些療效不肯定或有害措施或有害措施 SPRINT-2試驗(yàn)試驗(yàn) 未見硝苯地平對(duì)未見硝苯地平對(duì)AMI早期生存率及早期生存率及 再梗死益處再梗死益處 結(jié)果：限制硝苯地平在結(jié)果：限制硝苯地平在AMI中使用中使用 CAST試驗(yàn)試驗(yàn) 氟卡胺、英卡胺、莫雷西嗪不再長期氟卡胺、英卡胺

2、、莫雷西嗪不再長期 用于抗室性心律失常的治療用于抗室性心律失常的治療2、糾正小型試驗(yàn)的偏差、糾正小型試驗(yàn)的偏差 LIMIT-2試驗(yàn)試驗(yàn) 19871992年年 英國英國 累斯特累斯特 V MgSO4治療治療AMI 2316例例 28天病死率天病死率24%(P=0.04) ISIS-4試驗(yàn)試驗(yàn)（1994年）年） 硫酸鎂組硫酸鎂組 對(duì)照組對(duì)照組 病例數(shù)病例數(shù) 27413 27411 病死率病死率 7.28% 6.92% O 一些小型研究提示硝酸酯類一些小型研究提示硝酸酯類 對(duì)對(duì)AMI生存率有益生存率有益 ISIS-4 GISSI-3 結(jié)果正好相反結(jié)果正好相反 3、 增加了對(duì)某些疾病和治療增加了對(duì)某些

3、疾病和治療學(xué)的新認(rèn)識(shí)學(xué)的新認(rèn)識(shí) 80年代初期年代初期 老年高血壓無須治療老年高血壓無須治療 1991年年 SHEP試驗(yàn)試驗(yàn) （老年收縮期高血壓試驗(yàn)）（老年收縮期高血壓試驗(yàn)） 治療可治療可腦卒中發(fā)生率腦卒中發(fā)生率 心血管總事件心血管總事件 治療有益治療有益4、提高臨床醫(yī)師科研能力、提高臨床醫(yī)師科研能力5、建立協(xié)作網(wǎng)，開展一系列臨床試驗(yàn)、建立協(xié)作網(wǎng)，開展一系列臨床試驗(yàn) 二、大型臨床試驗(yàn)的方法二、大型臨床試驗(yàn)的方法臨床試驗(yàn)根據(jù)目的分為兩種臨床試驗(yàn)根據(jù)目的分為兩種 一、治療性試驗(yàn)一、治療性試驗(yàn) ISIS-3試驗(yàn)試驗(yàn) GISSI-2試驗(yàn)試驗(yàn) STOP試驗(yàn)試驗(yàn)二、預(yù)防性試驗(yàn)二、預(yù)防性試驗(yàn) 一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)一級(jí)

4、預(yù)防試驗(yàn) 美國醫(yī)師健康試驗(yàn)美國醫(yī)師健康試驗(yàn) WOSCOP試驗(yàn)試驗(yàn) 二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)二級(jí)預(yù)防試驗(yàn) MRFIT試驗(yàn)試驗(yàn) 4S試驗(yàn)試驗(yàn) CARE試驗(yàn)試驗(yàn) LIPID試驗(yàn)試驗(yàn)影響試驗(yàn)設(shè)計(jì)的因素影響試驗(yàn)設(shè)計(jì)的因素 1 研究對(duì)象研究對(duì)象 疾病類型疾病類型 入選標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn) 確定樣本量大小確定樣本量大小 協(xié)作規(guī)模大小協(xié)作規(guī)模大小2、 處理因素處理因素 指外部施加的因素指外部施加的因素 藥物、手術(shù)、療法藥物、手術(shù)、療法 非處理因素如年齡、性別、非處理因素如年齡、性別、 飲食、心理狀況要盡量加以控制飲食、心理狀況要盡量加以控制 使兩組均衡、可比使兩組均衡、可比 處理因素須標(biāo)準(zhǔn)化處理因素須標(biāo)準(zhǔn)化 同

5、一批號(hào)藥物同一批號(hào)藥物 早期、后期手術(shù)熟練程度應(yīng)一致早期、后期手術(shù)熟練程度應(yīng)一致 化學(xué)檢測穩(wěn)定化學(xué)檢測穩(wěn)定3、實(shí)驗(yàn)效應(yīng)指標(biāo)：、實(shí)驗(yàn)效應(yīng)指標(biāo)： 選作臨床試驗(yàn)的指標(biāo)應(yīng)具備條件：選作臨床試驗(yàn)的指標(biāo)應(yīng)具備條件： （1）相關(guān)性）相關(guān)性 起碼條件起碼條件 選擇特異性指標(biāo)選擇特異性指標(biāo)反映本質(zhì)反映本質(zhì) （2）客觀性和穩(wěn)定性）客觀性和穩(wěn)定性 分為客觀和主觀兩種分為客觀和主觀兩種 定量指標(biāo)定量指標(biāo)客觀客觀 定性指標(biāo)（回答或主訴）定性指標(biāo)（回答或主訴） 可能客觀可能客觀 可能主觀偏見可能主觀偏見三、大型臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則三、大型臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則1、代表性、代表性 試驗(yàn)對(duì)象選擇應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)中試驗(yàn)對(duì)象選擇應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)中

6、 樣本符合總體規(guī)律的原則樣本符合總體規(guī)律的原則 不同性別不同性別 不同年齡不同年齡 不同程度的病情不同程度的病情 2、對(duì)照、對(duì)照 設(shè)立嚴(yán)格對(duì)照設(shè)立嚴(yán)格對(duì)照 對(duì)照方式對(duì)照方式 （1）安慰劑對(duì)照）安慰劑對(duì)照 適用條件適用條件 試驗(yàn)疾病尚無效果較好的藥物，試驗(yàn)疾病尚無效果較好的藥物， 短期不用藥對(duì)病情影響不大短期不用藥對(duì)病情影響不大 （2）標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照）標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照 （3）相互對(duì)照）相互對(duì)照 2個(gè)或幾個(gè)試驗(yàn)組相互對(duì)照，個(gè)或幾個(gè)試驗(yàn)組相互對(duì)照， 如幾種藥物，對(duì)比療效如幾種藥物，對(duì)比療效 （4）自身對(duì)照）自身對(duì)照3、隨機(jī)性、隨機(jī)性 （ 1 ）簡單隨機(jī)）簡單隨機(jī) （ 2 ）區(qū)間隨機(jī)）區(qū)間隨機(jī) 按試驗(yàn)對(duì)象入選先后，

7、分成若干例數(shù)按試驗(yàn)對(duì)象入選先后，分成若干例數(shù) 相等之區(qū)間相等之區(qū)間 再將每個(gè)區(qū)組內(nèi)的對(duì)象作隨機(jī)化分組再將每個(gè)區(qū)組內(nèi)的對(duì)象作隨機(jī)化分組 試驗(yàn)組和對(duì)照組相等，又經(jīng)隨機(jī)試驗(yàn)組和對(duì)照組相等，又經(jīng)隨機(jī) （3）分層隨機(jī)）分層隨機(jī) （4）重復(fù)性）重復(fù)性(5) 盲法盲法 可提高測量之客觀性可提高測量之客觀性 單盲單盲 病人不知病人不知 雙盲雙盲 病人、醫(yī)師均不知病人、醫(yī)師均不知 三盲三盲 評(píng)價(jià)結(jié)果人員也不知，評(píng)價(jià)結(jié)果人員也不知， 不利于保證病人安全不利于保證病人安全 非盲法非盲法 外科手術(shù)治療外科手術(shù)治療 改變病人危險(xiǎn)因素、生活習(xí)慣改變病人危險(xiǎn)因素、生活習(xí)慣 其他：如溶栓治療其他：如溶栓治療四、臨床試驗(yàn)常用設(shè)

8、計(jì)方案四、臨床試驗(yàn)常用設(shè)計(jì)方案一、平行對(duì)照試驗(yàn)一、平行對(duì)照試驗(yàn) 每例均隨機(jī)分配，只接受一種處理因素。每例均隨機(jī)分配，只接受一種處理因素。 （1）完全隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）完全隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) 又稱單因素設(shè)計(jì)，最為常用又稱單因素設(shè)計(jì)，最為常用 研究對(duì)象隨機(jī)分至各組研究對(duì)象隨機(jī)分至各組 每例只接受一種處理每例只接受一種處理（2）隨機(jī)配比設(shè)計(jì)）隨機(jī)配比設(shè)計(jì) 試驗(yàn)對(duì)象按某些特征或條件配成對(duì)子，試驗(yàn)對(duì)象按某些特征或條件配成對(duì)子， 減少實(shí)驗(yàn)誤差，提高效率減少實(shí)驗(yàn)誤差，提高效率 配比的主要條件是：配比的主要條件是： 對(duì)試驗(yàn)結(jié)果有影響之非處理因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果有影響之非處理因素 性別、年齡、病情輕重性別、年齡、病情輕重（3）

9、分層隨機(jī)設(shè)計(jì)）分層隨機(jī)設(shè)計(jì) 先對(duì)那些與疾病預(yù)后有密切關(guān)先對(duì)那些與疾病預(yù)后有密切關(guān)系的非處理因素作分層，再根據(jù)對(duì)比系的非處理因素作分層，再根據(jù)對(duì)比組的多少?zèng)Q定每層的病例數(shù)，最后作組的多少?zèng)Q定每層的病例數(shù)，最后作隨機(jī)分配。隨機(jī)分配。（4）析因試驗(yàn)設(shè)計(jì)）析因試驗(yàn)設(shè)計(jì) 適用于多個(gè)因素不同水平的平行對(duì)照試驗(yàn)適用于多個(gè)因素不同水平的平行對(duì)照試驗(yàn) 優(yōu)點(diǎn)：同一試驗(yàn)解決不止一個(gè)問題優(yōu)點(diǎn)：同一試驗(yàn)解決不止一個(gè)問題 較難開展較難開展 適用情況：適用情況： 同時(shí)研究多種不同的治療或措施同時(shí)研究多種不同的治療或措施 多種治療可以合并使用，多種治療可以合并使用， 毒性作用危險(xiǎn)極小毒性作用危險(xiǎn)極小 不同治療的作用機(jī)理不同，

10、不同治療的作用機(jī)理不同， 每種可以有不同結(jié)局或終點(diǎn)每種可以有不同結(jié)局或終點(diǎn) 治療組合的交互影響慨率較小治療組合的交互影響慨率較小二、交叉對(duì)照試驗(yàn)二、交叉對(duì)照試驗(yàn) 又稱輪換試驗(yàn)又稱輪換試驗(yàn) 是在自身前后對(duì)照與隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)基礎(chǔ)是在自身前后對(duì)照與隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)基礎(chǔ)上發(fā)展而成的設(shè)計(jì)試驗(yàn)上發(fā)展而成的設(shè)計(jì)試驗(yàn) 每例可接受每例可接受22種以上處理因素種以上處理因素EWPHEEWPHE試驗(yàn)試驗(yàn) （歐洲工作組關(guān)于老年高血壓研究）（歐洲工作組關(guān)于老年高血壓研究） 安慰劑對(duì)照、雙盲、分層隨機(jī)試驗(yàn)安慰劑對(duì)照、雙盲、分層隨機(jī)試驗(yàn) 患者患者6060歲歲 按性別（男、女）分為按性別（男、女）分為2 2層層 按年齡（按年齡（7

11、070歲、歲、7070歲）分為歲）分為2 2層層 按有無心血管并發(fā)癥按有無心血管并發(fā)癥 分為分為2 2層層 2 22 22=82=8個(gè)亞層個(gè)亞層美國醫(yī)生健康研究美國醫(yī)生健康研究 使用阿司匹林、使用阿司匹林、胡蘿卜素預(yù)防心血管胡蘿卜素預(yù)防心血管病和減低癌癥發(fā)生率之一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)病和減低癌癥發(fā)生率之一級(jí)預(yù)防試驗(yàn) 2 22 2析因設(shè)計(jì)析因設(shè)計(jì) 隨機(jī)對(duì)照隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)特點(diǎn)：設(shè)計(jì)特點(diǎn)： 雙盲雙盲 一級(jí)預(yù)防一級(jí)預(yù)防 2207122071例均勻分成例均勻分成4 4組組 隔日服用阿司匹林或其安慰劑隔日服用阿司匹林或其安慰劑 隔日服用隔日服用胡蘿卜素或其安慰劑胡蘿卜素或其安慰劑 入選階段入選階段 所有病例服上述二種

12、藥物，所有病例服上述二種藥物， 有副作用或順從性差者被剔除有副作用或順從性差者被剔除 終點(diǎn)終點(diǎn) 心血管死亡心血管死亡服阿司匹林及安慰劑服阿司匹林及安慰劑 癌癥死亡癌癥死亡服服胡蘿卜素及安慰劑胡蘿卜素及安慰劑ISIS-3ISIS-3試驗(yàn)試驗(yàn)（第三次國際心肌梗死生存研究）（第三次國際心肌梗死生存研究）分析比較分析比較SKSK、t-PAt-PA及及APSACAPSAC 三種溶栓劑之療效三種溶栓劑之療效分析比較阿司匹林與阿司匹林加肝素兩種分析比較阿司匹林與阿司匹林加肝素兩種抗血栓治療的療效抗血栓治療的療效6 6種療法（種療法（3 32 2）的析因設(shè)計(jì)）的析因設(shè)計(jì)A A、B B、C 3C 3個(gè)亞組間比較

13、溶栓劑療效個(gè)亞組間比較溶栓劑療效 第一、二亞組間比較阿司匹林和阿司匹第一、二亞組間比較阿司匹林和阿司匹林加肝素的抗凝療效林加肝素的抗凝療效五、大型臨床試驗(yàn)的管理規(guī)范五、大型臨床試驗(yàn)的管理規(guī)范1 1試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案設(shè)計(jì) 目的目的 主要終點(diǎn)主要終點(diǎn) 入選、排除標(biāo)準(zhǔn)入選、排除標(biāo)準(zhǔn) 治療方法治療方法 隨訪方法隨訪方法 編制研究工作手冊編制研究工作手冊 印制病例報(bào)告表格等印制病例報(bào)告表格等2 2、人員培訓(xùn)、人員培訓(xùn) 各地研究負(fù)責(zé)人、協(xié)調(diào)員培訓(xùn)各地研究負(fù)責(zé)人、協(xié)調(diào)員培訓(xùn) 協(xié)作會(huì)議、總結(jié)會(huì)議、情況交流、協(xié)作會(huì)議、總結(jié)會(huì)議、情況交流、定期出版物定期出版物3 3、組織機(jī)構(gòu)、組織機(jī)構(gòu) 領(lǐng)導(dǎo)管理委員會(huì)領(lǐng)導(dǎo)管理委員會(huì) 監(jiān)測委員會(huì)監(jiān)測委員會(huì) 終點(diǎn)事件評(píng)估委員會(huì)終點(diǎn)事件評(píng)估委員會(huì) 國際合作中心國際合作中心 資料組資料組 統(tǒng)計(jì)組統(tǒng)計(jì)組 藥品組藥品組 4 4、強(qiáng)調(diào)隨機(jī)對(duì)照、強(qiáng)調(diào)隨機(jī)對(duì)照 5 5、保持盲法、保持盲法 試驗(yàn)藥品和安慰劑一樣試驗(yàn)藥品和安慰劑一樣 6 6、藥品管理、藥品管理 妥善保存妥善保存 發(fā)放、回收有記錄發(fā)放、回收有記錄 妥善處理剩余藥品妥善處理剩余藥品7 7、倫理道德、倫理道德 知情同意書知情同意書 地區(qū)倫理委員會(huì)審查通過地區(qū)倫理委員會(huì)審查通過 受試者自由退出受試者自由退出8 8、資料管理、資料管理9 9、定期監(jiān)