清潔驗(yàn)證方案

1、膠囊劑生產(chǎn)設(shè)備清潔再驗(yàn)證方案1、 驗(yàn)證概述及目的：根據(jù) GMP要求，在生產(chǎn)結(jié)束后， 要對(duì)生產(chǎn)設(shè)備及操作間進(jìn)行徹底清潔，以避免造成不同批號(hào)或不同品種產(chǎn)品之間的污染和交叉污染，根據(jù)各設(shè)備的構(gòu)造、操作、清潔及維修保養(yǎng)操作規(guī)程及產(chǎn)品成分在水中的溶解性進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，選出最差情況的產(chǎn)品；為了驗(yàn)證清潔方法的可靠性及穩(wěn)定性， 對(duì)所選的最差情況的產(chǎn)品進(jìn)行 3 次清潔驗(yàn)證，每批產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后，對(duì)所有在生產(chǎn)過程中使用的設(shè)備及容器具進(jìn)行清潔，清潔后對(duì)設(shè)備的物理外觀、 檢測(cè)化學(xué)殘留及微生物殘留， 要求應(yīng)低于設(shè)定殘留限度要求，更好的保證產(chǎn)品質(zhì)量。2. 驗(yàn)證范圍：適用于固體制劑車間所有的膠囊劑生產(chǎn)線設(shè)備的清潔驗(yàn)證。相關(guān)設(shè)備

2、見下表：相關(guān)設(shè)備 微生物殘留取樣設(shè)備型號(hào) 、25cm清潔、滅菌硅膠取樣模板2工具滅菌） 相關(guān)設(shè)備槽型混合機(jī)培養(yǎng)皿樣品培CH-200 （清潔、晾干、牛皮紙包嚴(yán)、滅菌后養(yǎng)及檢查工具鑷子。無菌）、搖擺式制粒機(jī)YK-160二維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)EYH-5000快速整粒機(jī)取樣部位ZLK-180取樣方法與物料取樣面積接觸部取樣編號(hào)清微生潔效熱風(fēng)循環(huán)烘箱CT-C-II位面積果檢查檢查膠囊填充機(jī)NJP-3200鋁塑包裝機(jī)DPP-260K2職責(zé) 3.3.1 驗(yàn)證小組：負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的制定并實(shí)施驗(yàn)證活動(dòng)。負(fù)責(zé)驗(yàn)證工作的組織與協(xié)調(diào)。負(fù)責(zé)收集、整理清潔驗(yàn)證數(shù)據(jù)。負(fù)責(zé)編制驗(yàn)證報(bào)告，進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總、分析、結(jié)果評(píng)價(jià)，得出驗(yàn)證結(jié)論。3.

3、2. 質(zhì)量保證部：負(fù)責(zé)驗(yàn)證管理的日常工作。負(fù)責(zé)起草驗(yàn)證方案和報(bào)告。負(fù)責(zé)組織和協(xié)調(diào)驗(yàn)證活動(dòng)。負(fù)責(zé)驗(yàn)證過程中的監(jiān)控及取樣。負(fù)責(zé)擬定檢測(cè)項(xiàng)目及驗(yàn)證周期。負(fù)責(zé)收集、整理清潔驗(yàn)證數(shù)據(jù)，編制驗(yàn)證報(bào)告和結(jié)果評(píng)價(jià)。負(fù)責(zé)發(fā)放驗(yàn)證證書。負(fù)責(zé)管理驗(yàn)證文件并歸檔保存。3.3 生產(chǎn)部：負(fù)責(zé)審核驗(yàn)證方案和報(bào)告。負(fù)責(zé)驗(yàn)證過程中設(shè)備的清潔。負(fù)責(zé)清潔劑、消毒劑的配制和使用。協(xié)助進(jìn)行設(shè)備的維修保養(yǎng)。3.4 工程部：負(fù)責(zé)儀器、儀表、量具的校準(zhǔn)。負(fù)責(zé)設(shè)備的維修保養(yǎng)。負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案和報(bào)告的審核。3.5質(zhì)量控制部：3.5.1負(fù)責(zé)驗(yàn)證過程中樣品的檢測(cè)，并根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果出具檢驗(yàn)報(bào)告。3.5.2負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案和報(bào)告的審核。3.5.3負(fù)責(zé)檢驗(yàn)儀器設(shè)備

4、的維護(hù)保養(yǎng)。3.6驗(yàn)證時(shí)間：年月日至年月日4. 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：4.1 經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)管理領(lǐng)導(dǎo)小組人員共同對(duì)直接接觸物料及藥品的生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行了清潔程序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)存在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)提出了處理措施，具體見驗(yàn)證總計(jì)劃 ； 4.2 由于上一產(chǎn)品對(duì)下一產(chǎn)品的污染并不是均勻的分布在整個(gè)設(shè)備的接觸面上，選擇設(shè)備的最差區(qū)域， 這些區(qū)域在清潔難度和殘留水平方面代表對(duì)清潔規(guī)程的最大挑戰(zhàn)，因此清潔驗(yàn)證的活性成分的取樣計(jì)劃的確定必須先進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析， 具體見驗(yàn)證總計(jì)劃。5、驗(yàn)證內(nèi)容：5.1 清潔驗(yàn)證前檢查及確認(rèn)項(xiàng)目確認(rèn)驗(yàn)證涉及人員按規(guī)定進(jìn)行了培訓(xùn)，具體見附件。確認(rèn)驗(yàn)證涉及文件現(xiàn)行批準(zhǔn)的規(guī)程、管理和操作文件，指令清楚、明確，不易引起誤操

5、作。確認(rèn)空調(diào)凈化系統(tǒng)、純化水系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)等均經(jīng)過驗(yàn)證且能正常運(yùn)行；各操作間溫濕度、壓差及環(huán)境經(jīng)檢查符合 GMP要求。5.2 清潔條件 :人員凈化：按人員進(jìn)入潔凈區(qū)凈化操作規(guī)程進(jìn)行。年版二部及純化水 2015：按中華人民共和國(guó)藥典 工藝用水（純化水）內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，應(yīng)符合規(guī)定。設(shè)備環(huán)境： D 級(jí)。5.3 清洗操作方法：設(shè)備能拆卸部分拆卸完畢后，用飲用水沖洗或用刷子涮洗至無明顯殘留物-用飲用水擦拭干凈設(shè)備內(nèi)外表面-用純化水擦拭兩遍 -最后用 75%乙醇或 3%雙氧水消毒。5.4 取樣：取樣人： QA人員。清洗完成后半小時(shí)內(nèi)取樣時(shí)機(jī)：清潔效果確認(rèn)取樣部位：與藥物直接接觸的設(shè)備表面及可能與藥物

6、接觸的表面或最難清洗部位表面。清潔驗(yàn)證所需工具：項(xiàng)目 取樣工具醫(yī)用棉簽、 0.4%氫氧化鈉溶液、 具塞磨口錐形瓶 化學(xué)（藥品、消毒劑）殘留（清潔、傾去水、晾干）、 25cm清潔硅膠取樣模 2 取樣工具 板滅菌醫(yī)用棉簽、滅菌生理鹽水（ 0.9 氯化鈉溶液）、具塞磨口錐形瓶（清潔、傾去水、晾干、取樣部位及方法：25cmCH-200-12混合槽側(cè)面槽型混 25cmCH-200-2 2 混合槽內(nèi)表面18050棉簽法棉簽法2 25cmCH-200-32槽蓋內(nèi)表面cm合機(jī)25cmCH-200-4 225cmYK-160-122 出料口拐角攪拌槳加料斗內(nèi)壁搖擺式9450棉簽法棉簽法 2 制粒機(jī) cm25cm

7、YK-160-2YK-160-3 50cm 2刮粉軸25cmCT-C-II-12烘盤 內(nèi)側(cè)面、表面連接處熱風(fēng)循 25cmCT-C-II-22頂部箱體 356700棉簽法 棉簽法225cmCT-C-II-32推車托架 cm 環(huán)烘箱25cmCT-C-II-42箱門內(nèi)表面25cmZLK-180-12加料斗內(nèi)表面快速整 25cmZLK-180-2 2篩網(wǎng)斗內(nèi)表面 4500棉簽法棉簽法225cmZLK-180-32 滾筒轉(zhuǎn)速軸cm粒機(jī)25cmZLK-180-42出料口的內(nèi)表面25cmEYH-6000-12進(jìn)料口內(nèi)表面二維運(yùn) 25cmEYH-6000-22料筒的內(nèi)表面 176800棉簽法 棉簽法動(dòng)混合2

8、cm25cmEYH-6000-32混合罐口內(nèi)表面機(jī) 25cmEYH-6000-4 2出料口內(nèi)表面25cmNJP-3200-12下料斗內(nèi)表面膠囊填 25cmNJP-3200-22下料器的內(nèi)表面25cmNJP-3200-3 2 轉(zhuǎn)盤 充機(jī) 32000棉簽法 棉簽法225cmNJP-3200-42出囊器 cm50cmNJP-3200-52進(jìn)料口拋光機(jī) 50cmNJP-3200-62 滾刷50cmDPP-260K2-1 2加料斗內(nèi)表面鋁塑包 4950 25cmDPP-260K2-2 2 軌道棉簽法 棉簽法2 cm 裝機(jī) 25cmDPP-260K2-32 滾刷5.5 清潔驗(yàn)證檢查項(xiàng)目及可接受標(biāo)準(zhǔn)：檢查及

9、取樣順序：在固體制劑車間生產(chǎn)的產(chǎn)品三批次結(jié)束后，對(duì)相關(guān)設(shè)備按相應(yīng) SOP清潔、消毒。待設(shè)備干燥后由 QA先對(duì)設(shè)備內(nèi)表面進(jìn)行目檢，應(yīng)無目視可見殘留物。目檢合格后按順序在取樣位置上先進(jìn)行微生物取樣，再進(jìn)行化學(xué)殘留取樣， 微生物取樣及化學(xué)殘留留取樣位置不能重復(fù)，其中微生物取樣面積為25cm、化學(xué)殘留 2 取樣面積為 25cm。 2物理外觀檢查檢查方法：設(shè)備在按照清潔規(guī)程清洗之后，由QA人員進(jìn)行外觀檢查?？山邮軜?biāo)準(zhǔn)： 目視設(shè)備內(nèi)壁、 外表面及不易清洗位置應(yīng)無可見殘留物、 無殘留氣味，無污跡，擦拭后的抹布應(yīng)無可見污跡。 藥品、消毒劑殘留量限度、微生物限度檢查參照產(chǎn)品的選定：我公司生產(chǎn)膠囊劑品種 55 個(gè)

10、，根據(jù)其它們的活性成分在水中的溶解情況，我們確定出感冒靈膠囊中含對(duì)乙酰氨基酚， 在水中溶解性最差， 用水清潔難度相對(duì)較大，故選感冒靈膠囊作為膠囊劑生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證的參照產(chǎn)品。 感冒靈膠囊連續(xù)生產(chǎn)三批，批號(hào) :、藥品及消毒劑殘留量檢測(cè)：樣品取樣（棉簽法）：取樣時(shí) QA人員帶上一次性潔凈手套，先將硅膠取樣模板緊貼在取樣位置處，將一根用純化水潤(rùn)濕并已擠去多余水溶液的取樣棉簽按在取樣位置上，用力使其稍彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面，在向前移動(dòng)的同時(shí)將其從一邊移動(dòng)另一邊，完畢后翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面在與前次擦拭移動(dòng)方向垂直的方向上按同法擦拭。將已擦拭棉簽放入具塞磨口錐形瓶中，緊閉具塞磨口錐形瓶瓶塞。（

11、注意：棉簽擦拭取樣過程應(yīng)覆蓋整個(gè)硅膠取樣模板內(nèi)所有表面）備注：微生物取樣前將滅菌棉簽在滅菌生理鹽水中潤(rùn)濕， 取樣過程不變， 取樣后放入滅菌的具塞磨口錐形瓶中。5.5.3.2.2樣品制備：5.5.3.2.2.1化學(xué)樣品制備： 將擦拭后的四個(gè)棉簽剪斷置20ml（0.4%氫氧化鈉溶液）超聲處理 5min，過濾即得。5.5.3.2.2.2微生物樣品制備：將擦拭后四個(gè)棉簽剪斷，投入盛有50ml 無菌生理鹽水的滅菌錐形瓶中，將瓶迅速搖晃數(shù)分鐘，即得供試液。檢測(cè)方法： 5.5.3.3 5.5.3.3.1藥品殘留量檢測(cè)：取各樣品溶液照紫外 - 可見分光光度法（通則 0401）在波長(zhǎng) 257nm處，測(cè)其吸光度。

12、5.5.3.3.2消毒劑殘留量檢測(cè)：利用原理： 雙氧水有強(qiáng)氧化性， 與碘化鉀中的碘發(fā)生氧化還原反應(yīng)， 使碘離子還原成碘 : HO+KI I+HO (I 遇淀粉顯藍(lán)色 ) 22222 所用的指示劑及試液：碘化鉀（分析純）試液：取碘化鉀 16.5g ，加水使溶解成 100ml，即得。淀粉指示劑：取可溶性淀粉0.5g ，加水 5ml 攪勻后，緩緩注入100ml 沸水中，隨加隨攪拌，繼續(xù)煮沸2 分鐘，放冷，即得。檢測(cè)過程：將樣品溶液與純化水各 10ml 置潔凈比色管中，各加碘化鉀試液 1ml，充分搖勻，各加三滴淀粉指示劑， 搖勻，將兩比色管置于白色背景下， 觀察顏色。微生物限度檢測(cè)：取樣品1ml 按微

13、生物限度檢查法中的薄膜過濾法（ 2015 版中國(guó)藥典四部通則 1105）進(jìn)行計(jì)數(shù)檢查，記錄結(jié)果。藥品及消毒劑殘留量可接受標(biāo)準(zhǔn) :5.5.3.4.1 藥品殘留量接收標(biāo)準(zhǔn)：擦拭允許殘留量50% ×10ppm×最小批量（ kg）× 25（ cm）2工藝過程中直接接觸藥品設(shè)備內(nèi)表面總面積 （ cm） 2 ）× 1032（cm×× 10mg/kg40kg× 25 50%=8.3 ug / 棉簽） 2 cm（ 602450 通過測(cè)算指標(biāo)定為：棉簽法允許殘留量： 8.3 ug /棉簽配制對(duì)照液的濃度為： 8.3 ug × 4=

14、1.66 ug/ml20ml其吸光度為： 0.466 ，在波長(zhǎng) 257nm處測(cè)定各樣品溶液的吸光度， 小于對(duì)照品 溶液的吸光度，即符合要求。 消毒劑殘留量接受標(biāo)準(zhǔn)： 各樣品溶液比色管的顏色不得比純化水比色管顏色深。微生物限度可接受標(biāo)準(zhǔn)：需氧菌總數(shù)： 50cfu/25cm26、異常情況處理程序：驗(yàn)證過程中，應(yīng)嚴(yán)格按照驗(yàn)證方案中制定的檢測(cè)方法進(jìn)行判定。 出現(xiàn)數(shù)據(jù)不符合標(biāo)準(zhǔn)（或可接受）范圍時(shí)，應(yīng)上報(bào)驗(yàn)證小組，進(jìn)行調(diào)查分析，經(jīng)驗(yàn)證小組定出處理意見后，進(jìn)行處理。待處理后，應(yīng)重新進(jìn)行驗(yàn)證。7. 驗(yàn)證結(jié)果評(píng)定與結(jié)論：驗(yàn)證小組負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行綜合分析， 做出驗(yàn)證結(jié)論及評(píng)價(jià)， 由驗(yàn)證領(lǐng)導(dǎo)小組審批驗(yàn)證報(bào)告。對(duì)驗(yàn)證結(jié)果的評(píng)價(jià)應(yīng)包括：7.1 驗(yàn)證項(xiàng)目是否有遺漏？驗(yàn)證記錄是否完整？7.2 驗(yàn)證過程中驗(yàn)證方案有無修改？修改原因、依據(jù)以及是否經(jīng)過批準(zhǔn)？7.3 驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果是否符合標(biāo)準(zhǔn)要求？偏差及對(duì)偏差的說明是否合理？是否需要進(jìn)一步補(bǔ)充試驗(yàn)？7.4 生產(chǎn)工