抗原肽與MHC分子相互作用的QSAR模型研究_圖文

1、 No.2 宋 哲等： 抗原肽與 MHC 分子相互作用的 QSAR 模型研究 203 酸在 與 HLA-A*0201 分子結(jié)合的短肽不同 位 置 (P1P9 上 出 現(xiàn) 的 幾 率 , 如圖 3 所示 , 氨基酸 在 每 個(gè)位 置 出現(xiàn)的幾率也是每個(gè)氨基酸在這個(gè)位置上對結(jié)合親 合力的權(quán)重系數(shù), 反映 了這 種氨基酸 在 短肽這個(gè)位 置上是否有利于短肽與 MHC 分子結(jié)合. position 1(P1 圖 4 z-scales 描述符對應(yīng)的權(quán)重系數(shù) Fig.4 Relative weight coefficients of the contributions of the three z des

2、criptors on each amino acid position of the peptide to the binding affinity of HLA-A*0201 molecule HLA-A*0201 分子中與短肽的非鍵 接觸的氨基酸有 Tyr7, Tyr59, Lys66, Tyr159, Trp167 等(表 3. Saper 等17通過實(shí)驗(yàn)證實(shí), HLA*A0201分子 中 , 5 個(gè) Tyr(Tyr7, Tyr59, Tyr99, Tyr159 和 Tyr171 的 羥 基 , 及 Glu63 的 羧 基 和 Lys66 氨 基 組 成 了 pocket A 的 極

3、性表面 , 抗原 肽 在 這個(gè)位 置 的 側(cè)鏈 會 進(jìn)入到 pocket A 中. Kirksey 等18通過實(shí)驗(yàn)證實(shí), Tyr 是 position 1 中最重要的氨基酸, 因?yàn)樗鼤慕Y(jié)合槽 中凸 出來 , 其 羥基 能夠 與 TCR 形成 氫 鍵. 這能夠提 高 MHC-TCR 親合力, 并有利于 T 細(xì)胞識別. 從圖 3 中可知, Tyr 在 position 1 為出現(xiàn)幾率最大的氨基酸, 這與 Kirksey 等 的 實(shí) 驗(yàn)結(jié)果 是 吻 合的 . 而 親 水 性氨 基酸 Gln、 His、 Thr、 Ser 和 疏水 性氨基酸 Pro 對 抗原 肽與 MHC 結(jié)合起負(fù)作用. 從圖 4

4、可看出, 在 position 1 處可以容納疏水性、中等體積并且電性為中性的 氨基酸, 如 Tyr. 本文的兩種方法對短肽位置 P1 預(yù)測 結(jié)果都與解析的晶體結(jié)構(gòu)實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致. position 2(P2： HLA-A*0201 分子 中 與短肽的 非 鍵接 觸 的氨基酸有 Phe9、 Glu63、 Val67、 His70 等 ( 表 3. Val67, Phe9 和 Met45 組成 pocket B 的疏水 性 內(nèi) 壁17. 疏水性氨基酸進(jìn) 入 pocket B 中 會 與其 疏水 內(nèi) 壁 相 互 作 用 形成 疏水 內(nèi) 核 . 這 會 提 高短肽與 MHC 分子的結(jié)合親合力 , 增

5、大短肽 -MHC 復(fù) 合物的 穩(wěn) 定 性 , 有 利于 短肽 被 MHC 分子 提呈 到 抗原提呈細(xì)胞 (APC 表 面 , 所 以 position 2 對短肽與 MHC 分子結(jié) “錨點(diǎn)” 合起著重要的作用, 通常被認(rèn)為是 . 從圖 3 中 看出, 疏水性氨基酸 Leu 和 Met 對親合力的貢獻(xiàn)為 正；而帶有二硫鍵的 Cys 和親水性的 Thr 對親合力 的貢獻(xiàn)為負(fù), 不利于抗原肽與 MHC 分子結(jié)合. 從圖 負(fù)電性 4 可 以看出 , 在 position 2 處 可容 納 疏水 性 、 的氨基酸 , 如 Ile、 Met、 Val, 這 一 結(jié)果與結(jié)合基序法 (binding moti

6、fs 認(rèn) 為 Ile、 Met 和 Val 是 初級錨 點(diǎn)的 型 2. 因 為氨基酸結(jié)構(gòu)描述符方法與模型 1 都 沒 有 考慮氨基酸之間的相互作用, 所以它們的預(yù)測準(zhǔn)確度 要低于模型 2； 而結(jié)構(gòu)描述符反映了氨基酸的物理化 學(xué)性質(zhì), 故結(jié)構(gòu)描述符方法的準(zhǔn)確度要高于模型 1. “劣點(diǎn)” 方法 , 檢驗(yàn)?zāi)Ｐ?2 的魯棒性采用了去除 “劣點(diǎn)” 樣本 . 重構(gòu)誤差為 引入重構(gòu)誤差來判別 15 重構(gòu)誤差; 矩陣 P 為式(13中的載荷矩陣. 將所有樣 本的重構(gòu)誤差排序, 并去除重構(gòu)誤 差 最大的 前 10% 樣本, 用剩下的樣本組成新的校正集, 結(jié)果得預(yù)測準(zhǔn) 確度為 66.6%, 與采用 原 始 校正集

7、 的預(yù)測準(zhǔn)確度 相 差很小, 證明該模型具有良好的魯棒性. 2.4 與抗原肽 “非鍵接觸” MHC 分子的氨基酸 考慮 到 MHC 分子 -短肽 復(fù) 合物的 晶 體 結(jié)構(gòu) 所 反映出 的 它 們 結(jié)合親合力的 信息 , 選取 12 個(gè) 含 有 HLA-A 0201 分子的 PDB 文 件 (PDB 代 碼 為 1ao7, * 其中 i=1, , n; xi 是第 i 個(gè)樣本; Ei 為第 i 個(gè)樣本的 Ei=|xi-P Pxi| T 2 (18 1bd2, 1lp9, 1oga, 1qrn, 1qse, 1qsf, 1s9w, 1s9x, 1s9y, 1tvb, 1tvh, 計(jì)算 HLA-A

8、0201 分子中的每 個(gè) 原 子與 “ 非鍵 接觸 ” 距離 . 若 定 義 短肽中的每個(gè)原子之間的 * “非鍵接觸” 的兩個(gè)氨基酸中至少有 2 個(gè)原子之間的 距離 小 于 0.4 nm , 則 HLA-A 0201 分子 中 與短肽 的氨基酸見表 3 所示. 的各個(gè)側(cè)鏈的 “非鍵接觸” 16 * 3 討 本 文 基 于偏最 小二乘 法定量研究了 20 種 氨基 論 表 2 四種模型預(yù)測能力比較 Table 2 Comparison of the performance of the four model methods Model model one model two model thre

9、e amino acid descriptors Threshold 6.2 6.5 6.6 6.1 SE(% 67.2 62.4 59.2 65.6 SP(% 61.5 71.2 71.2 65.4 PPV(% 63.6 68.4 67.2 65.5 NPV(% 65.2 65.4 63.6 65.5 AC(% 64.4 66.8 65.2 65.5 SE: sensitivity; SP: specificity; PPV: positive predictive value; NPV: negative predictive value; AC: accuracy 204 Acta Ph

10、ys. -Chim. Sin., 2007 Vol.23 “非鍵接觸” 的 HLA-A*0201 分子中的氨基酸 表 3 與抗原肽各位置 Table 3 Residues on HLA molecule nonbonding contact with amino acids on each position of peptide P1 Met5 Tyr7 Tyr59 Glu53 Lys66 Tyr159 Thr163 Trp167 Tyr171 pocket A P2 Tyr7 Phe9 Glu63 Lys66 Val67 His70 Tyr99 Tyr159 pocket B Arg97 T

11、yr99 Gln155 Leu156 Tyr159 Lys66 P3 P4 Lys66 P5 Ala69 Gln155 Ala69 His70 Thr73 Arg97 P6 His114 Trp147 Ala150 Val152 Gln155 Leu156 Thr73 P7 Thr73 Val76 Asp77 Lys146 Trp147 Gln72 P8 P9 Asp77 Thr80 Leu81 Tyr84 Tyr116 Thr143 Lys146 Trp147 pocket F pocket D pocket C pocket E Two atoms are defined to be no

12、nbonding contact if the distance between them is smaller than 0.4 nm. The A and F pockets contact the N- and C-terminal side chains of the peptides. The B pocket interacts with the P2 side chains of the bound peptides. The D pocket interacts with the P3 side chains of the bound peptides. The C pocke

13、t interacts with the P6 side chains of the bound peptides. The E pocket interacts with the P7 side chains of the bound peptides. 結(jié)論19相一致. position 3(P3： HLA-A 0201 分子 中 與短肽的 非 * 位 置出 現(xiàn) 幾 率 最大的氨基酸 , Trp 和 Val 也 有 一 定 的 貢獻(xiàn) . 而 Tyr 和 Trp 均 為 帶 有 苯環(huán) 的氨基酸 , Val 的側(cè)鏈?zhǔn)欠植鎮(zhèn)孺? 帶有二 硫 鍵 的 Cys 和含 硫 氨基 酸 Met, 及親 水

14、 性氨 基酸 Asn 和 Arg 對 抗 原 肽 與 MHC 結(jié) 合 親 合 力 的 貢 獻(xiàn) 為 負(fù) , 不 利 于 抗 原 肽 與 MHC 分子結(jié)合 . 從 圖 4 可 以看出 , 3 個(gè)氨基酸結(jié)構(gòu) 描述符的相關(guān)系數(shù)的 絕 對 值 都很 小 , 說 明這個(gè)位 置 的氨基酸在穩(wěn)定短肽-MHC 復(fù)合體中不是起主要作 用的. position 6(P6： HLA-A*0201 分子 中 與短肽的 非 鍵接觸的氨基酸有 Ala69、 His70、 Thr73 和 Arg97(表 3. Thr73、 His70、 His74 和 Arg97 組成 極 性的 pocket C 17 . 抗原 肽 在 這

15、個(gè)位 置 的 側(cè) 鏈 會 進(jìn) 入 到 極 性 的 pocket C 中. 從圖 3 中可知,此位置上 的氨基酸對短 肽與 MHC 分子的結(jié)合親合力貢獻(xiàn)為正的有疏水性 的 Ile, Phe, Val 等, 同時(shí)也有親水性的 Asn； 而由 圖 4 中可知,具有疏水性、 帶正電極性的氨基酸比較適合 短肽的 P6 位置. position 7(P7： HLA-A*0201 分子 中 與短肽的 非 鍵 接 觸 的氨基酸有 His114、 Trp147、 Ala150、 Gln155 等(表 3. 因?yàn)?pocket E 的表 面 2/3 是 疏水性的 , 1/3 是極性的17, 所以它不僅能夠容納疏水

16、性側(cè)鏈, 也能 夠容納 親 水 性 側(cè)鏈 . 從 圖 3 中可 知 , 疏水 性氨基酸 Trp、 Pro 和 Phe 的貢獻(xiàn)比較大, 親水性氨基酸 His 也 有 一 定 貢獻(xiàn) . 另 外 , 親 水 性氨基酸 Asp、 Arg 和 Asn 對 抗原 肽與 MHC 結(jié)合的 貢獻(xiàn) 為 負(fù) 值 , 不 利于 抗原 中等 肽與 MHC 結(jié)合； 而由圖 4 中可知,具有疏水性、 體積且?guī)в姓娦缘陌被徇m合短肽的 P7 位置. position 8(P8： HLA-A*0201 分子 中 與短肽的 非 鍵接觸的氨基酸有 Gln72、 Val76、 Lys146、 Trp147 等 鍵 接 觸 的 氨

17、基 酸 有 Arg97、 Tyr99、 Gln155、 Leu156 等 ( 表 3. His114、 Leu156、 Tyr159、 Tyr99 和 Leu160 組成 了 疏水 性 pocket D, 側(cè)鏈 為 芳香烴 的氨基酸 適 合進(jìn)入到 pocket D 中 . 從圖 3 中 看出 , Tyr、 Phe 和 17 Trp 是 這個(gè)位 置 對親合力 貢獻(xiàn) 比 較 大的氨基酸 , 而 Tyr、 Phe 和 Trp 均 是 側(cè)鏈 帶 有 苯環(huán) 的氨基酸 . 親 水 性氨基酸 Glu 和 Arg 不利于抗原肽與 MHC 分子結(jié) 合. 從 圖 4 可 以看 到 , 氨基酸結(jié)構(gòu)描述符 z1 的

18、相 關(guān) 系數(shù)為負(fù)值, z2、 z3 的 相 關(guān)系數(shù)為 正 , 符合這個(gè) 特 點(diǎn) 的氨基酸有 Phe、 Pro、 Trp 和 Tyr. 兩種方法得到的結(jié) 果與 Saper 等17的結(jié)論一致. position 4(P4： HLA-A*0201 分子 中 與短肽的 非 鍵接觸的氨基酸只有 Lys66(表 3. 短肽在這個(gè)位置 上的 側(cè)鏈 叫做 標(biāo) 志 鏈 , 因 為 它 暴露 在 短肽 -MHC 復(fù) 合體之外, 能夠接觸 TCR, 并被其識別. 從圖 3 中可 以看出, Gly 的貢獻(xiàn)最大, Ile、 Asn 和 His 對親合力的 貢獻(xiàn)為負(fù). 而總體上, 短肽在這個(gè)位置上的氨基酸殘 基對親合力的

19、貢獻(xiàn)都比較小. 從圖 4 可以看出, 3 個(gè) 氨基酸結(jié)構(gòu)描述符的 相 關(guān)系數(shù)都 比 較 接 近 0, 說 明 在 position 4 處 , 氨基酸的 疏水 性, 結(jié)構(gòu) 特 性以 及 電 性都 不重要 , 即 在 position 4 處無 論 是 什 么 氨基酸 , 它對 形成 短肽 -MHC 復(fù) 合 體 的 作 用都 很 小 , 所 以 它 的主要功能應(yīng)是被 TCR 識別. position 5(P5： HLA-A*0201 分子 中 與短肽的 非 鍵 接 觸 的氨基酸有 Ala69 和 Gln155( 表 3. position 5 位置適合一些側(cè)鏈為分叉?zhèn)孺溁虮江h(huán)的氨基酸13, 因?yàn)?/p>

20、這樣的側(cè)鏈更容易與 TCR 相互作用形成氫鍵, 有 利于 TCR 識 別 . 從 圖 3 中可 以看出 , Tyr 是 這個(gè) No.2 宋 哲等： 抗原肽與 MHC 分子相互作用的 QSAR 模型研究 205 ( 表 3. position 8 與 position 4 一 樣 , 也 是一 個(gè) 標(biāo) 志 鏈 , 所 以 短肽 在 這個(gè)位 置 上 的 側(cè)鏈 會暴露 在 短肽MHC 復(fù) 合 體之外 , 與 TCR 相 互 作 用 , 并 被 TCR 識 別. 從圖 3 中可知, Ser 對親合力的貢獻(xiàn)最大, Phe 次 之. 絲氨酸 Ser 是帶有短側(cè)鏈的親水性氨基酸, 易暴 露在短肽-MHC 復(fù)

21、合體之外, 與 TCR 相互作用形成 而 氫 鍵 , 這 有 利 于 TCR 識 別 短 肽 -MHC 復(fù) 合 體 ； Val、 Arg 和 His 對抗原肽與 MHC 結(jié)合起負(fù)作用. 由 圖 4 中可知, 氨基酸的疏水 性與空間 特 性在 這個(gè)位 置的 影響 很小 , 這與 position 4 很 類 似 , 符合標(biāo) 志 鏈 的特點(diǎn). position 9(P9： HLA-A 0201 分子 中 與短肽的 非 * 抗原肽與 MHC 分子的結(jié)合的本質(zhì)是蛋白質(zhì)分 子 間 的 相 互 作 用 . 只 有對 抗原 的 加 工 提呈、 TCR 識 別抗原和 T 細(xì)胞激活等規(guī)律進(jìn)行深入研究, 才能建

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