實(shí)驗(yàn)二貝諾酯的合成

1、一、實(shí)驗(yàn)?zāi)康?、 通過乙酰水楊酰氯的制備，了解氯化試劑的選擇及操作中注意的事項(xiàng)。2、 通過本實(shí)驗(yàn)了解拼合原理在藥物結(jié)構(gòu)修飾方面的應(yīng)用。3、 了解Schotten-Baumann酰基化反應(yīng)原理。二、實(shí)驗(yàn)原理阿司匹林與二氯亞砜在少量吡啶催化下進(jìn)行羧羥基的鹵置換反應(yīng)，生成2-乙酰氧基苯甲酰氯：撲熱息痛（對乙酰氨基酚）在氫氧化鈉作用下生成鈉鹽，再與2-乙酰氧基苯甲酰氯進(jìn)行Schotten-Baumann酰基化反應(yīng)，生成貝諾酯（2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯）。三、實(shí)驗(yàn)材料與設(shè)備表1 玻璃儀器及規(guī)格名稱規(guī)格數(shù)量注射器5ml1冰水浴缸-1三頸瓶250ml1三頸瓶100ml1球形冷凝器-1干燥管-1圓

2、底燒瓶100ml1恒壓滴液漏斗25ml1量筒100ml1量筒50ml1燒杯250ml2燒杯50ml若干抽濾瓶-1漏斗-1滴管1ml2表2設(shè)備型號(hào)及規(guī)格設(shè)備名稱型號(hào)廠家旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀R-1001N鄭州長城科工貿(mào)有限公司電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱DHG-9023A上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司集熱式恒溫加熱磁力攪拌器DF-101S鄭州長城科工貿(mào)有限公司磁力攪拌器85-1A鄭州長城科工貿(mào)有限公司電子天平e=10d塞多麗斯科學(xué)儀器有限公司循環(huán)水真空泵SHB-鄭州長城科工貿(mào)有限公司顯微熔點(diǎn)儀SGW X-4上海精密科學(xué)儀器有限公司表3試劑及規(guī)格名稱廠家規(guī)格用量丙酮上海成?；瘜W(xué)工業(yè)有限公司分析純AR6ml吡啶上海興達(dá)化工試劑

3、廠分析純AR1ml左右二甲基硅油天津市大茂化學(xué)試劑廠分析純AR1000ml無水乙醇浙江三鷹化學(xué)試劑有限司出品分析純適量氫氧化鈉中國上海試劑總廠分析純AR適量撲熱息痛中國醫(yī)藥上?；瘜W(xué)試劑公司化學(xué)純1、實(shí)驗(yàn)材料：阿司匹林、二氯亞砜、丙酮、吡啶、撲熱息痛、氫氧化鈉、乙醇、 活性炭2、實(shí)驗(yàn)設(shè)備：85-1A磁力攪拌器、DF-101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器、250mL三頸瓶、球形冷凝器、100ml圓底燒瓶、25ml恒壓滴液漏斗、滴管、導(dǎo)氣管（硅膠管）、抽濾瓶、布氏漏斗、錐形瓶、轉(zhuǎn)子、循環(huán)水真空泵、干燥箱、熔點(diǎn)儀、250ml燒杯、5ml注射器、水槽（所有的玻璃儀器使用前必須干燥）四、實(shí)驗(yàn)裝置圖圖1 2-乙

4、酰氧基苯甲酰氯制備裝置圖（帶有干燥管）五、實(shí)驗(yàn)操作步驟1.將與反應(yīng)過程有關(guān)的儀器干燥。用20gNaOH和300ml水配制成NaOH溶液，作為尾氣吸收裝置。準(zhǔn)備干燥管，在干燥管內(nèi)加入CaCl2和棉花，搭好裝置，準(zhǔn)備冰水浴。稱取阿司匹林克（MW180.16，25mmol）置于三頸瓶中，戴好手套，在05冰水浴下用注射器緩慢滴加干燥的二氯亞砜6ml（約54mmol），滴管滴加吡啶兩滴，加入轉(zhuǎn)子后進(jìn)行磁力攪拌510min。（通風(fēng)櫥內(nèi)進(jìn)行）2、迅速在三頸瓶上裝冷凝回流裝置，冷凝器上口接氯化鈣干燥管及氣體吸收裝置；以二甲基硅油為介質(zhì)油浴加熱，開始計(jì)時(shí)，以5為一升溫階段逐漸緩慢升溫，每隔15min調(diào)一次溫，至

5、70后，溫度維持不變，繼續(xù)計(jì)時(shí)，直至反應(yīng)持續(xù)2小時(shí)結(jié)束。3、反應(yīng)完畢改成減壓蒸餾裝置，用水泵減壓，減壓蒸出過量的氯化亞砜，得乙酰水楊酰氯。加入無水丙酮6mL( 用分析丙酮中加入無水硫酸鈉干燥后即可)，混勻密封備用。4、稱取撲熱息痛(MW15.16,29.7mmol )于三頸瓶中加水25ml，冰水冷卻至10左右，攪拌下滴加6ml 20%NaOH直到晶體溶解。5、在812之間，在強(qiáng)烈攪拌下用恒壓滴液漏斗慢慢滴加乙酰水楊酰氯丙酮溶液，約1min 10滴的速率滴加約40分鐘；滴加完畢，緩慢加35% NaOH至PH為10。 圖2 貝諾酯反應(yīng)裝置 6、開始室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)1.5h后，抽濾，用水洗至中性，烘

6、干，得粗品。7、將粗品置于250ml圓底燒瓶，加入95%乙醇溶解（粗品：95乙醇=1：8，約100ml乙醇），水浴上加熱（70左右）。8、稍冷后向圓底燒瓶中加適量活性炭脫色（活性炭的用量視粗品顏色而定），然后置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸除部分的乙醇，同時(shí)脫色。9、除去活性炭后，將圓底燒瓶加熱回流約20min，趁熱抽濾（注意布氏漏斗和濾瓶均要預(yù)熱防止結(jié)晶），濾液放冷析晶，抽濾，以少量乙醇洗滌兩次，后干燥，計(jì)算得率，測熔點(diǎn)。母液可用來進(jìn)一步回收。圖3 室溫?cái)嚢璺磻?yīng)裝置 六、實(shí)驗(yàn)注意事項(xiàng)（1） 酰氯化反應(yīng)采用油浴，要注意鍋內(nèi)不能濺入水，油水混合過熱會(huì)發(fā)生危險(xiǎn)；油鍋要緩慢升溫，否則二氯亞砜易分解。（2） 減壓蒸

7、餾裝置采用活化水（外循環(huán)水）進(jìn)行，這是為了將氯化亞砜有效地排出去，防止使用靜止水時(shí)氯化亞砜濃度過于集中而對人造成傷害。（3） 酰氯化反應(yīng)時(shí)有SO2和HCl生成，需要尾氣吸收，吸尾氣的漏斗不能完全進(jìn)入NaOH溶液中，防止倒吸。（4） 撲熱息痛堿化時(shí)要維持低溫，防止苯環(huán)上的氨基氧化。（5） 二氯亞砜有強(qiáng)刺激性氣味，能灼傷皮膚，對粘膜有刺激。操作時(shí)須穿戴好防護(hù)用品，若濺到皮膚上，立即用大量清水沖洗。向阿司匹林中滴加二氯亞砜要帶手套，采用注射器插入膠塞滴入。（5）減壓去除氯化亞砜的時(shí)候，注意防止水泵壓力變化引起水倒吸。（6）若發(fā)現(xiàn)水吸進(jìn)閃蒸瓶，應(yīng)立即將閃蒸瓶取下，放入水槽用大量水沖稀。（7）干燥管內(nèi)的

8、棉花不宜塞太多，防止氣體通不過去進(jìn)入尾氣吸收裝置。七、實(shí)驗(yàn)記錄及現(xiàn)象解釋實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象備注（現(xiàn)象解釋及注意事項(xiàng)）在三頸瓶中加入藥品，其中二氯亞砜要用注射器注入，然后滴入吡啶混合后，藥品沉于底部。冰水浴中攪拌后瓶壁沾有黃色物質(zhì)。本次實(shí)驗(yàn)取用的阿司匹林為自制的，由于在干燥過程中阿司匹林受到了一些污染，故粉末略帶黃色，攪拌過程中，藥品未開始反應(yīng)，從而瓶壁上會(huì)沾上黃色藥品。二氯亞砜是極易揮發(fā)的物質(zhì)，故為減少藥品的損失，采用注射的方法，采用玻璃注射器而不采用塑料注射器的原因是二氯亞砜會(huì)和塑料發(fā)生反應(yīng)。由于針頭不易插入橡膠塞，故采用旁側(cè)拿開磨口砂加入的方式轉(zhuǎn)為油浴裝置，注入回流過程中連接干燥管的橡皮管逐漸變黑。

9、2h后，得到黃色溶液將三頸瓶由水浴轉(zhuǎn)為油浴時(shí)，不能為求快而忽略了安全，應(yīng)先將瓶底擦干。橡皮管變黑是因?yàn)槎葋嗧糠纸馍傻腟O2對橡皮管產(chǎn)生了腐蝕性作用。酰氯化反應(yīng)使體系變?yōu)榱巳芤后w系。減壓蒸餾后顏色變深（金黃色），體積變化不大，得到的乙酰水楊酰氯加無水丙酮混勻密封備用。 SO2被體系內(nèi)的吡啶和尾氣吸收裝置吸收，而HCl基本已經(jīng)被體系內(nèi)的尾氣吸收裝置吸收。減壓濃縮去除了部分的二氯亞砜從而使?jié)舛茸兇?。加入丙酮溶液是為了防止乙酰水楊酰氯發(fā)生水解稱取撲熱息痛，冰水冷卻至10，在不停攪拌下滴加NaOH溶液6ml，晶體逐漸溶解，最終PH調(diào)至13-14將溫度冷卻至10，是因?yàn)閾錈嵯⑼磯A化時(shí)要維持低溫，防止在

10、調(diào)PH過程中，空氣進(jìn)入三頸瓶內(nèi)而將苯環(huán)上的氨基氧化。在8-12時(shí)強(qiáng)烈攪拌下，用恒壓滴液漏斗慢慢加入乙酰水楊酰氯丙酮溶液，溶液變?yōu)辄S色懸濁液。緩慢加NaOH至PH為10酰氯的活性強(qiáng)，所以?；磻?yīng)一般在較低溫度下進(jìn)行。冰塊一直融化，溫度上升，故需及時(shí)補(bǔ)充冰塊。恒壓滴液漏斗加入藥品的速度之所以要控制我認(rèn)為有以下幾方面原因：一是使藥品能夠反應(yīng)得充分，二是加入太快，容易造成未反應(yīng)的乙酰水楊酰氯發(fā)生水解。之所以要調(diào)PH至10是因?yàn)闉榱耸箤σ阴０被颖３肘c鹽的狀態(tài)，以利于后面的反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行調(diào)完P(guān)H后，室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)1.5h后，溶液呈土黃色，抽濾，用水洗至中性，濾餅為粉紅色，濾液為酒紅色對乙酰氨基酚能部分溶

11、于乙醇、丙酮和熱水，微溶于水，不溶于石油醚及苯。此時(shí)得到的濾渣中可能還含有未反應(yīng)完的對乙酰氨基酚。粗品加95%乙醇溶解（約100ml），經(jīng)攪拌后得較澄亮的酒紅色，瓶底為大量細(xì)小顆粒 乙醇用于溶解對乙酰氨基酚因乙醇加太多，故回旋蒸發(fā)，在活性炭吸附后，顏色變淺，一遇冷析出大量晶體回旋蒸發(fā)后，晶體呈過飽和狀態(tài)，故易析出回流后，燒瓶內(nèi)液體呈黃色，底部有一部分紅色顆粒。底部的紅色顆粒為因過飽和而析出的晶體 濾液放冷析晶，抽濾，以少量冰乙醇洗滌兩次抽濾得粉紅色晶體冰乙醇洗滌可以減少產(chǎn)品的損失，因?yàn)楫a(chǎn)品在冰乙醇里的溶解度比較小。稱重得產(chǎn)量為，熔程為182-184正常的貝諾酯熔程為175-176，說明得到的產(chǎn)

12、物不夠純八、實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析討論阿司匹林摩爾量為25mmol，而撲熱息痛摩爾量為29.7mmol，故以阿司匹林作為參比，由n阿司匹林：n貝諾酯=1313.31=，得率=%，而熔程為182-184。貝諾酯此次得率比較低，分析有以下幾方面原因（1）采用的玻璃注射器由于有點(diǎn)松動(dòng)，在取用二氯亞砜轉(zhuǎn)移的過程中產(chǎn)生損失，由于用拿開旁側(cè)磨口塞加藥的方式，二氯亞砜有一部分發(fā)生了揮發(fā)分解（2）對于最后步驟，濾液放冷析晶的時(shí)間并沒有很好的把握，所以在不知道晶體是否充分析出的前提下進(jìn)行了抽濾將導(dǎo)致有部分晶體損失。（3）阿司匹林與二氯亞砜的反應(yīng)理論上是在升溫階段升到70后再反應(yīng)2h，而實(shí)際上本次操是從開始升溫到升到70

13、這個(gè)過程，時(shí)間用了2h，故在70下的反應(yīng)時(shí)間是不夠的，這也是反應(yīng)低的最關(guān)鍵的步驟（4）本次實(shí)驗(yàn)多次用到了冰水，溫度一直在波動(dòng)，雖然能及時(shí)補(bǔ)充冰水，但是有時(shí)溫度的波動(dòng)也會(huì)超出正常的范圍2-3九、心得體會(huì)1.本次實(shí)驗(yàn)最終產(chǎn)品顏色是粉紅色，而正常的貝諾酯顏色為白色晶體，這主要是因?yàn)樵显谑褂蒙喜捎玫牟皇羌冋陌⑺酒チ?，并且在加入活性炭后，并沒有進(jìn)行加熱回流，而只是進(jìn)行了旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。2. 二氯亞砜遇水分解生成氯化氫及二氧化硫，故在置換反應(yīng)中應(yīng)保證干燥體系，三頸瓶在加完藥品后應(yīng)預(yù)先用磨口塞堵住左右兩個(gè)口，并且儀器需預(yù)先干燥。3.實(shí)驗(yàn)過程中應(yīng)懂得變通，為使尾氣吸收裝置的漏斗不超過溶液液面的1/2，可以用一根玻棒頂住漏斗。4.在實(shí)驗(yàn)前應(yīng)先計(jì)算反應(yīng)物的摩爾量，預(yù)先了解它們的摩爾比，從而進(jìn)一步體會(huì)它們各自的作用和性質(zhì)，比如在本次實(shí)驗(yàn)中，二氯亞砜是過量的，原因是二氯亞砜易分解，且揮發(fā)。5.酰氯化反應(yīng)應(yīng)采用油浴，如不慎水入油中，可以采用加熱至100的方法將水蒸出。6.對于此次實(shí)驗(yàn)反應(yīng)體系的評價(jià)：采用吡啶類堿不僅可以中和反應(yīng)所產(chǎn)生的氯化氫，而且還有催化作用，增強(qiáng)酰氯的反應(yīng)活性。酰氯的?；芰?qiáng)，?；磻?yīng)一般為