心肌肥厚動物模型建立方法研究進(jìn)展

1、心肌肥厚動物模型建立方法研究進(jìn)展摘要 目的：綜述心肌肥厚（CH）動物模型的建立方法，為CH類疾病的研究和臨床治療提供參考。方法：以“心肌肥厚”“動物模型”“Cardiac hypertrophy”“Model”等組合作為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、 PubMed等數(shù)據(jù)庫中檢索相關(guān)文獻(xiàn)，篩選20042014年有關(guān)CH動物模型建立方法的容，綜述常用模型的基本原理、制備方法與特點(diǎn)等。結(jié)果與結(jié)論：共查閱到376條文獻(xiàn)，其中有效文獻(xiàn)29條。目前常用的CH動物模型建立方法有物理法（包括壓力超負(fù)荷法致CH、容量負(fù)荷法致CH、心肌梗死致CH、運(yùn)動誘導(dǎo)致CH）、化學(xué)法（包括藥物誘導(dǎo)法致CH）和生物法（包括轉(zhuǎn)基

2、因型CH、自發(fā)性高血壓大鼠模型致CH）等。其均可模擬CH，而CH原理、制備方法和模型特點(diǎn)各異。在CH動物模型中，大鼠易飼養(yǎng)、經(jīng)濟(jì)、抗感染力強(qiáng)，常作為首選造模動物，常用鼠種為SD大鼠與小鼠，雌雄均可。在現(xiàn)有成模方法中，壓力超負(fù)荷法制作慢性CH模型，手術(shù)操作簡單方便、重復(fù)性好、造價低廉，最為常用；轉(zhuǎn)基因動物模型對人類疾病的模擬程度更高，但耗時長，費(fèi)用昂貴，可能成為未來的發(fā)展方向。關(guān)鍵詞心肌肥厚；動物模型；建模方法；轉(zhuǎn)基因  心肌肥厚（CH）是心肌細(xì)胞對多種病理刺激的一種適應(yīng)性反應(yīng)。在早期， CH因心室壁增厚、心肌收縮功能改善而被視為代償性過程 1；但在持久病理性應(yīng)激情況下， C

3、H伴隨間質(zhì)纖維化、收縮功能失調(diào)以與基因表達(dá)、能量代和電生理特征異常，最終導(dǎo)致失代償性心功能衰竭，嚴(yán)重危害人體健康。目前認(rèn)為， CH是心血管疾病的一種常見并發(fā)癥，已被列為引起心血管疾病發(fā)生率和病死率顯著升高的獨(dú)立危險因素2。其發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，至今仍未完全闡明，而對CH的發(fā)生機(jī)制與治療方法等研究常用動物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行，因此復(fù)制動物模型成為目前國外從事CH研究的常用手段。本文擬以“心肌肥厚”“動物模型”“Cardiac hypertrophy”“Model” 等組合作為關(guān)鍵詞， 在中國知網(wǎng)、 PubMed等數(shù)據(jù)庫中檢索相關(guān)文獻(xiàn)， 篩選20042014年有關(guān)CH動物模型建立方法的容。結(jié)果共查閱到376條文獻(xiàn)，

4、 其中有效文獻(xiàn)29條?，F(xiàn)根據(jù)物理法、 化學(xué)法和生物法等基本造模方法， 對常用CH動物模型的基本原理、 制備方法與特點(diǎn)等進(jìn)行綜述， 為CH類疾病的研究和臨床治療提供參考。1 物理法物理法是指通過外界機(jī)械力、氣壓、溫度、光和聲音等條件的改變，誘發(fā)動物形成某一疾病的造模過程，主要包括壓力超負(fù)荷法、容量負(fù)荷法、心肌梗死致CH和運(yùn)動誘導(dǎo)致CH。其中，前3種均采用手術(shù)方式復(fù)制CH模型，具有成模時間短、操作方便、重復(fù)性好、價格較低等優(yōu)點(diǎn)，但會給動物造成極大的痛苦；后者通過有規(guī)律的運(yùn)動復(fù)制CH模型，能較好地模擬人類CH疾病發(fā)展過程，但造模時間較長、操作較煩瑣。1.1 壓力超負(fù)荷法致CH壓力超負(fù)荷法的機(jī)制為促使

5、大鼠血壓升高或主動脈狹窄導(dǎo)致心臟后負(fù)荷增加，心臟運(yùn)作耗氧量增加，心肌交感神經(jīng)末梢去甲腎上腺素釋放增高，血管緊素（Ang）等體液因素參與，導(dǎo)致其心肌代紊亂、左心室重構(gòu)，最終產(chǎn)生CH 3。一般可選擇在大鼠升主動脈、主動脈弓和腹主動脈處進(jìn)行主動脈縮窄手術(shù)，建立壓力超負(fù)荷疾病的動物模型。該法具有成模時間短、操作方便、重復(fù)性好、價格較低等優(yōu)點(diǎn)，已成為最常用的一種造模方法，但大鼠術(shù)后早期死亡率較高（約2030），據(jù)認(rèn)為與急性心功能不全有關(guān)4。1.1.1 主動脈弓縮窄法（TAC）致CH TAC是采用微創(chuàng)方法，在小鼠無名動脈和左頸總動脈之間結(jié)扎主動脈弓，通過構(gòu)建不同程度的主動脈弓縮窄，造成中度或重度左心室流出

6、通路機(jī)械梗阻， 4周后可形成較明顯的左心室CH。采用該法構(gòu)建不同程度的主動脈縮窄模型，具有重復(fù)性好、效果確切、術(shù)后小鼠存活率高等特點(diǎn)，是一種值得推薦的方法5。1.1.2 升主動脈縮窄法致CH 該法系將SD大鼠麻醉后，行氣管插管，并用呼吸機(jī)進(jìn)行輔助呼吸6。具體做法是：取大鼠左胸前外切口，于第23肋間無菌操作下開胸，用開胸器撐開切口，暴露升主動脈，將主動脈結(jié)扎于8號針頭上，隨后將針頭退出即可。造模10周后超聲心動圖檢測顯示，大鼠左心室呈典型的向心性肥厚病理改變。該法逐漸增加的后負(fù)荷與臨床心力衰竭的演變過程更為接近，因此適于CH-心力衰竭轉(zhuǎn)變機(jī)制的研究，可為藥物干預(yù)逆轉(zhuǎn)CH、心力衰竭與基因治療提供理

7、想的研究對象。1.1.3 腹主動脈縮窄法致CH 國外學(xué)者 7-8 采用SD大鼠，在略高于右腎動脈處進(jìn)行腹主動脈暴露與分離，并結(jié)扎在8號針頭上，結(jié)扎后退出針頭。術(shù)后飼養(yǎng)，經(jīng)過超聲心動圖檢測，發(fā)現(xiàn)在第4周末舒期室壁厚度明顯增加，表明造模成功。國學(xué)者對大鼠腹主動脈狹窄高血壓CH模型進(jìn)行了優(yōu)化，對雄性Wistar大鼠腹腔麻醉后，在腹左側(cè)左肋弓下緣0.5 cm、脊柱前0.5 cm處行1.52.0 cm縱切口，結(jié)扎在8號針頭上，結(jié)扎后退出針頭。術(shù)后4周大鼠心臟系數(shù)和心肌肥大指數(shù)已增大，病理切片顯示心肌細(xì)胞肥大。既往的腹正中切口術(shù)式，手術(shù)切口長34 cm，需撥開胃腸等臟器官顯露后腹膜，破壞后腹膜方能暴露腹主

8、動脈，術(shù)式創(chuàng)傷性較大，易造成腹腔感染。而手術(shù)切口的優(yōu)化避免了傳統(tǒng)的正中切口或左側(cè)斜切口術(shù)式，減少了動物的損傷，使動物存活率提高，手術(shù)難度也減小9 。1.1.4 腎性高血壓大鼠致CH 黃幀檜等 10 選用雄性SD大鼠，以25烏拉坦3 ml/kg腹腔注射麻醉后，分離大鼠的左腎動脈，放置徑為0.2 mm的銀夾并固定，術(shù)后4周經(jīng)檢測造模成功。腎性高血壓大鼠造模是對大鼠腎動脈縮窄，造成腎臟缺血，使腎產(chǎn)生腎素，增加血的Ang含量，致使高血壓形成、長期刺激而產(chǎn)生CH。其優(yōu)點(diǎn)在于和人類的病理模型相近， CH逐漸形成，高血壓較穩(wěn)定，形成CH模型也不太困難，因此常被用作研究模型。腎性高血壓大鼠模型在腎動脈狹窄時應(yīng)

9、注意腎動脈狹窄的程度，松緊度應(yīng)適宜：過松則血壓不會升高，導(dǎo)致CH不能形成；過緊則會造成腎臟壞死，也不能形成CH。因此，使血流量減少原水平的5070較為合適。1.2 容量負(fù)荷法致CH容量負(fù)荷法是持續(xù)增加動物心室血容量，容量超負(fù)荷一般出現(xiàn)在患有二尖瓣返流、主動脈返流、動靜脈畸形和其他一些先天性心臟病的動物體。出現(xiàn)以上狀況時，心臟須增大壓力將一定量的血液泵出和對抗血液的返流壓力。隨著前負(fù)荷的增加，長時間刺激就會導(dǎo)致心臟舒末期容量增加，最終引發(fā)CH。1.2.1 動靜脈造瘺法（ACF）致CH ACF通過造成動物動靜脈短路，使回心血量增加，導(dǎo)致血流動力學(xué)過載引起右心室肥大。此方法一般采用大鼠腹部正中切口后

10、，于腎動脈下分離出腹主動脈和下腔靜脈，用血管夾分別夾在腎動脈起始部下方約23 mm和腹主動脈分叉處，阻斷動、靜脈血流。用9號靜脈注射針斜向上刺穿下腔靜脈壁，繼續(xù)刺穿動靜脈聯(lián)合壁，鮮紅色血液流出。退針后，用90無損傷縫線縫合靜脈壁創(chuàng)口。松開血管夾，下腔靜脈變紅，證明造瘺成功 11 ， 45周即形成CH模型。Cantor EJ等 12采用此模型進(jìn)行了壓力超負(fù)荷與容量超負(fù)荷相關(guān)性比較，結(jié)果表明壓力超負(fù)荷與容量超負(fù)荷都會對CH產(chǎn)生代償性的調(diào)節(jié)作用，但其所引起的心臟結(jié)構(gòu)與功能變化有所差異。1.2.2 二尖瓣返流（MR）致CH MR常用犬或羊作為實(shí)驗(yàn)動物，通過斷裂動物瓣膜上的腱索來破壞二尖瓣。腱索斷裂可采

11、用胸或開胸技術(shù)來完成。在胸模型中，需借助超聲定位，用心肌活檢鉗鉗夾二尖瓣前葉緣上一條腱索，并將其咬斷，術(shù)后飼養(yǎng)待模型形成。在開胸模型中，需將正中胸骨切開，切除心包，然后可通過切開心房或用金屬器械插入左心室心尖來破壞腱索使二尖瓣關(guān)閉不全。有報道稱，選用雜種健康犬MR之后，因腎上腺素和去甲腎上腺素等神經(jīng)體液分泌釋放到心肌細(xì)胞間液中， 4周后可觀察到左心室舒末期的徑和收縮指數(shù)明顯增加13 。MR造模成型時間較長、成本較高，而且動物的死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率均較高14。1.3 心肌梗死致CH心肌梗死致CH常采用冠狀動脈結(jié)扎、堵塞冠狀動脈或促進(jìn)冠狀動脈血栓形成等方法阻斷冠狀動脈血流，使相應(yīng)供血部位心肌發(fā)生缺

12、血壞死；非缺血區(qū)心室肌由于心室壓增高，心室壁牽力增加，同時心肌局部和循環(huán)腎素-血管緊素系統(tǒng)激活以與心臟交感力提高等導(dǎo)致CH。冠狀動脈有利于定位、定性、定量，有利于形態(tài)、功能、化學(xué)等指標(biāo)觀測動態(tài)研究，是目前應(yīng)用比較廣泛的心肌梗死致CH模型研究方法。選取SD大鼠，麻醉開胸后，在其左心耳下2 mm處結(jié)扎冠狀動脈左前降支，逐層關(guān)胸，術(shù)后飼養(yǎng)。Henderson KK等 15報道，左前降支結(jié)扎后1周即可形成CH。該實(shí)驗(yàn)關(guān)鍵在于要注意結(jié)扎的位置與梗死的程度，需要一定的操作技巧與熟練度。1.4 運(yùn)動誘導(dǎo)致CH運(yùn)動誘導(dǎo)是通過使動物進(jìn)行有規(guī)律的有氧訓(xùn)練來增強(qiáng)其心臟功能并誘導(dǎo)CH。目前已運(yùn)用的有跑臺訓(xùn)練、跑輪訓(xùn)練

13、和游泳訓(xùn)練法。其均由長期運(yùn)動、全身血流需求增加、心臟泵血能力得到鍛煉和提高、心肌耗氧量增加、代償性增大射血量、心肌增大以提高泵血能力，最終導(dǎo)致CH。1.4.1 跑臺訓(xùn)練致CH 研究表明，小鼠在跑臺上進(jìn)行持續(xù)的強(qiáng)烈運(yùn)動并不能形成明顯的CH，這可能是持續(xù)的強(qiáng)烈運(yùn)動使其運(yùn)動能力得到提高，導(dǎo)致運(yùn)動訓(xùn)練中壓力負(fù)荷減小的緣故16。Kem OJ等17將小鼠放在跑臺上進(jìn)行有氧間斷性訓(xùn)練，第4周即形成CH，其左心室和右心室體積增加2535， 713周后心肌直徑增加15。1.4.2 跑輪訓(xùn)練致CH 跑輪訓(xùn)練是在跑輪上施加適量的阻力，讓大鼠在跑輪上自主訓(xùn)練，無外界刺激與干擾。跑輪訓(xùn)練在24周跑步距離達(dá)到高峰，為10

14、15 km/d；此后降低至4km/d。依照此方法，完全的CH可在34周被觀察到 18。1.4.3 游泳訓(xùn)練致CH 將大鼠放入水箱，讓其負(fù)荷游泳，游泳時間無固定標(biāo)準(zhǔn)。研究顯示，進(jìn)行每周5 d、 200 m/d、共12周的訓(xùn)練，能觀察到明顯的CH現(xiàn)象19。國學(xué)者20 使用類似方法，選用SD大鼠，每日使其游泳2次、 1 h/次、每周5 d、共8周，結(jié)果可見顯著的CH發(fā)生。運(yùn)動誘導(dǎo)法是由耐力運(yùn)動訓(xùn)練誘導(dǎo)的生理性CH和重構(gòu)，被認(rèn)為對心功能是有益的 21 。在誘導(dǎo)CH中，同樣伴隨心肌細(xì)胞體積的增大和新生肌小節(jié)的形成，但很少出現(xiàn)心肌纖維化、細(xì)胞壞死和凋亡，并不會失代償或轉(zhuǎn)變?yōu)樾牧λソ摺? 化學(xué)法化學(xué)法是使用

15、各種化學(xué)試劑或藥物對動物機(jī)體產(chǎn)生直接或間接（通過代產(chǎn)物）作用，由此誘發(fā)動物疾病模型?；瘜W(xué)法誘發(fā)CH主要為藥物誘導(dǎo)法，具有操作簡單、耗時少、形成快、心肌病變明顯、動物死亡率低的優(yōu)勢，并能模擬機(jī)體腎上腺素分泌量增加導(dǎo)致CH的病理過程。具體來說，藥物誘導(dǎo)主要通過注射給藥或植入滲透泵等方式，持續(xù)性地給予某種藥物，使受試動物在藥物的持續(xù)刺激下誘發(fā)CH。其機(jī)制是通過激活動物腎上腺素促進(jìn)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和多種神經(jīng)分泌激素的形成，如去甲腎上腺素（NE）、異丙腎上腺素（ISO）等兒茶酚胺類能激動、受體，刺激心肌細(xì)胞調(diào)節(jié)蛋白DNA的合成，促進(jìn)蛋白合成、膠原沉著、心肌纖維化，最后出現(xiàn)CH。白崇峰等 22選用SD大鼠，采

16、取腹腔注射去甲腎上腺素1.5 mg/kg、每日2次、持續(xù)28 d形成CH模型； Chowdhury D等23以ISO皮下注射、 5 mg/kg、 1 次/d、 14 d得到SD大鼠CH模型；Takeshita D 等24利用皮下植入 ISO 滲透泵方式，考察了 1.2mg/ （kg · d）、 3 d和1.2 mg/ （kg · d）、 7 d不同劑量的ISO對CH的影響，結(jié)果顯示3 d和7 d不同ISO劑量誘導(dǎo)的CH形狀和功能無顯著性差異， 3 d的ISO劑量足以誘發(fā)CH。3 生物法生物法主要指通過動物自身的遺傳因素和轉(zhuǎn)基因技術(shù)獲得某種疾病模型的方法。該法復(fù)制CH模型主要

17、有自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）模型和轉(zhuǎn)基因CH動物模型。3.1 SHR模型SHR多由基因遺傳決定。SHR大鼠在出生后，血壓隨著鼠齡的增長而不斷升高， 4周齡時大鼠的心肌質(zhì)量即開始增加， 34個月時血壓即已穩(wěn)定升高， CH亦加重， SHR CH以左心室肥厚為主，但亦可能伴發(fā)肺動脈高壓與右心室肥厚。有研究表明， SHR大鼠至14周齡時會出現(xiàn)明顯的左心室肥厚， 24周時進(jìn)一步加劇，但差異并不明顯25。Rysa J等26 通過對SHR大鼠基因表達(dá)的觀察，發(fā)現(xiàn)編碼細(xì)胞外基質(zhì)蛋白基因表達(dá)的增加與CH的發(fā)展有一定聯(lián)系。3.2 轉(zhuǎn)基因型CH轉(zhuǎn)基因動物維持著遺傳背景的高度真實(shí)，故通過轉(zhuǎn)基因動物研究得出的結(jié)論具有其

18、他實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)所不具備的真實(shí)性；同時，轉(zhuǎn)基因動物也是新的治療方法研究體系和新的藥物篩選系統(tǒng)。轉(zhuǎn)基因型CH模型的建立為CH等心血管疾病的研究提供了更新、更全面的舞臺。3.2.1 肌球蛋白突變模型肌球蛋白由2條重鏈（MHC）和2條輕鏈（MLC）組成， MHC分、 2種亞型。小鼠-MHC基因第403密碼子產(chǎn)生錯義突變，即R403Q。小鼠模型表現(xiàn)為肌細(xì)胞排列紊亂、纖維化、心臟功能障礙，且雌性的病理變化比雄性更顯著， CH局限于左心房。R403Q是首個發(fā)現(xiàn)的與家族性心肌?。‵HC）相關(guān)的突變基因。Lowey S等 27研究顯示，在小鼠-MHC和-MHC中R403Q突變將對CH產(chǎn)生相反的作用：小鼠-MHC中R

19、403Q突變使小鼠肌動蛋白絲滑行速度增加，而-MHC中R403Q突變的小鼠肌動蛋白絲滑行速度下降。3.2.2 肌球蛋白結(jié)合蛋白C （MYBPC）突變模型 MYBPC突變可導(dǎo)致CH，突變類型為插入、缺失或剪接位點(diǎn)突變，導(dǎo)致肌球蛋白和肌聯(lián)蛋白結(jié)合位點(diǎn)缺少。Cheng Y等28通過基因敲除技術(shù)，將小鼠心肌上MYBPC基因敲除，導(dǎo)致肌小節(jié)收縮功能障礙和結(jié)構(gòu)破壞，從而影響小鼠心肌收縮與心室結(jié)構(gòu)改變，證實(shí)MYBPC基因敲除會影響心肌收縮和心室重構(gòu)，誘發(fā)代償性心肌肥大。3.2.3 肌鈣蛋白T突變模型董偉等29用反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)擴(kuò)增人心肌肌鈣蛋白T （cTnT）全長互補(bǔ)DNA （cDNA），用點(diǎn)突變方法使

20、cDNA在275堿基產(chǎn)生GA的突變，編碼的氨基酸由精氨酸（Arg）突變?yōu)楣劝滨０罚℅ln），將cTnT R92Q （cTnT基因第92密碼子產(chǎn)生錯義突變，即R92Q）基因克隆入小鼠心臟特異表達(dá)的-MHC的下游構(gòu)建cTnT R92Q轉(zhuǎn)基因載體。然后，用顯微注射法將線性化的轉(zhuǎn)基因載體注射到C57BL/6J （小鼠品系，純系）小鼠的受精卵中。待小鼠出生后9月齡cTnTR92Q轉(zhuǎn)基因小鼠的心臟進(jìn)行病理解剖，觀察到cTnT R92Q轉(zhuǎn)基因小鼠的心臟明顯大于同窩陰性小鼠，表明CH造模成功。轉(zhuǎn)基因動物模型在分子、細(xì)胞和整體水平上有機(jī)結(jié)合起來，為研究人類疾病、揭示各個基因的各種功能起到了重大作用；而且，轉(zhuǎn)基因

21、動物模型的建立為人類疾病的深入研究開辟了新的思路，有助于認(rèn)識疾病的本質(zhì)、確定治療方案與藥物開發(fā)。但同時，轉(zhuǎn)基因動物模型研究耗時較長、費(fèi)用昂貴，因而受到了一定限制。4 結(jié)語近年來，國外學(xué)者采用物理、化學(xué)、生物等方法建立的各種CH動物模型，均能較好地模擬人類心肌疾病的發(fā)病過程，并隨著研究不斷深入，實(shí)驗(yàn)的成功率、仿真度等都在逐漸提高。在這些模型中，目前使用最廣的是通過部分縮窄主動脈這一經(jīng)典的造模方法，是目前研究CH較為理想的模型。此外，轉(zhuǎn)基因CH小鼠也逐漸參與到CH疾病研究的過程中來，為研究CH提供了一種新的工具，并且在分子水平更深的層次上實(shí)現(xiàn)CH疾病模型的復(fù)制，突破了傳統(tǒng)造模方式受外界因素的干擾。

22、轉(zhuǎn)基因CH小鼠模型的建立在其功能與與疾病關(guān)系的研究中具有廣闊的應(yīng)用前景。筆者相信，隨著人類對轉(zhuǎn)基因技術(shù)理論與實(shí)踐研究的深入，轉(zhuǎn)基因動物模型可能將會成為未來發(fā)展的方向。參考文獻(xiàn) 1 Yang FY， Liu Z， Wang YJ， et al. Hydrogen sulfide endo-thelin-induced myocardial hypertrophy in rats and themechanism involvedJ. Cell Biochem Biophys， 2014， 70（3）： 1 683. 2 Zhang L， Mmagu O， Liu L， et al. Hypert

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