Luminal_A型乳腺癌化療

1、ER 陽(yáng) 性 HER-2陰性 (Luminal A型 ) 乳 腺癌 的輔 助化療 策略福建省腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科劉健李娜妮陳心華洪熠李重穎激素受體陽(yáng)性乳腺癌約占乳腺癌的 75%80%，其中 ER陽(yáng)性 HER-2 陰性 (luminal A 型 ) 乳腺癌約占 65%70%1 。 NCI 、 NCCN 和 St.Gallen 等世界性權(quán)威 指 南對(duì) ER 陽(yáng)性乳腺癌的輔助化療指導(dǎo)原則不盡相同，對(duì)于 ER 陽(yáng)性 HER-2 陰性 (luminal A 型 )乳腺癌是否 需要輔助化療以及選擇何種化療方案，目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn) 。 2009 年 St.Gallen 專家共 識(shí)2 中的早期乳腺癌輔助化療策略與以

2、往不同，主要根據(jù) ER和 HER2 狀態(tài)將乳腺癌分為三組，即 HER2 陽(yáng)性乳腺癌、三陰性乳腺癌和 ER 陽(yáng)性 HER-2 陰性乳腺癌；原則上對(duì)于 HER2 陽(yáng)性乳腺癌采取曲妥株單抗和化療聯(lián)合為主治療，對(duì)于三陰性乳腺癌以化療為主，但對(duì)于 ER 陽(yáng)性 HER-2 陰性乳腺癌，共識(shí)建議要參考臨床病理學(xué)特征、生物學(xué)特征以及基因表型等特點(diǎn)加以選擇治療方案，目前尚缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療。以下就近年來(lái)尤其是 2009 年 ASCO 上有關(guān) ER 陽(yáng)性 HER-2 陰性亞型乳腺癌的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述：一、早期乳腺癌輔助化療的演進(jìn)乳腺癌輔助化療的目的是殺滅亞臨床病灶，輔助化療效果必須經(jīng)過長(zhǎng)期隨訪才能評(píng)估，因此，循證醫(yī)學(xué)的

3、證據(jù)是推動(dòng)乳腺癌輔助化療不斷進(jìn)步的動(dòng)力和指導(dǎo)臨床實(shí)踐的依據(jù)。三十年來(lái)乳腺癌輔助化療在形式和內(nèi)容上都取得長(zhǎng)足的進(jìn)步： 70 年代以 Gianni Bonadonna 發(fā)明的 CMF 方案為代 表3 標(biāo)志著早期乳腺癌輔助化療循證醫(yī)學(xué)的開端，30 年的隨訪結(jié)果表明，乳腺癌輔助化療組的無(wú)病生存和總生存均高于單純手術(shù)組，CMF 輔助方案化療使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低了 34%(P=0.005) ，死 亡風(fēng)險(xiǎn)降低了 22%(P=0.04) 。 80 年 代的蒽環(huán)類藥物又將早期乳腺癌輔助化療效果推進(jìn)一大步， NSABP B-154 研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)乳腺癌術(shù)后行 AC 方案輔助化療 4 周期的療效與 CMF 方案化療 6 周

4、期的療效相同；EBCTCG5對(duì) 14000例的分析結(jié)果表明，含蒽環(huán)類的化療方案與 CMF 方案化療比較，復(fù)發(fā)及死亡危險(xiǎn)分別降低了 11%及 16%，5 年及 10 年的死亡率絕對(duì)值分別降低了 3%及 4%。90 年代的紫杉類藥物問世是乳腺癌藥物治療的又一個(gè)里程碑 ， Nowak6 發(fā) 表 了 含 紫杉 類 方 案 和與 不 含 紫 杉類 方 案 的 meta 分析結(jié)果：20 個(gè)臨床研究平均隨訪 54.6 月，19943 例乳腺癌可進(jìn)行 DFS 分析，17056例乳腺癌可進(jìn)行 OS 分析，與非紫杉類組比較，紫杉類組復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降 19% (HR=0.81，95%CI： 0.750.86， P<

5、;0.00001)， 死 亡 風(fēng) 險(xiǎn) 下 降19%(HR=0.81 ，95%CI ：0.750.88 ，P<0.00001) 。2000 年以來(lái)，靶向藥物如曲妥珠單抗、拉帕替尼、酪氨酸激酶抑制劑、 EGFR 單抗 (Cetuximab) 等層出不窮，新的療法革新面世，如密集化療、序貫和聯(lián)合方案改進(jìn)、應(yīng)用生物標(biāo)志物和基因特征指導(dǎo)化療方案的選擇等等，乳腺癌輔助化療的研究邁進(jìn)了分子醫(yī)學(xué)階段，乳腺癌輔助化療策略進(jìn)入了個(gè)體化治療時(shí)代。二、乳腺癌的分子分型乳腺癌的病理學(xué)分型分期對(duì)臨床治療具有重要的指導(dǎo)意義，但傳統(tǒng)病理學(xué)方法已經(jīng)不能滿足臨床需要，諾丁漢預(yù)后指數(shù) 7(Nottingham Prognos

6、tic Index, NPI)是最好的病理學(xué)預(yù)后評(píng)估方 法， NPI 是根據(jù)腫瘤大小 (cm) 、淋巴結(jié)分期 (1期無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，2 期 13 個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，3期4 個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 )和 組織 學(xué)分級(jí) 來(lái)計(jì) 算： NPI= 大 小 (cm) ×0.2 淋巴結(jié) 分期(13) 分級(jí)(13) 。對(duì)乳腺癌的預(yù)后具有良好的預(yù)測(cè)作用， NPI<3.4 、3.45.4 和 >5.4 的乳腺癌 15 年生存 率分別為 80% 、42% 和 13% 。隨著醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)的進(jìn)步，乳腺癌分子分型、基因分型是傳統(tǒng)病理學(xué)分型的發(fā)展與補(bǔ)充。Perou1等根據(jù)乳腺癌的分子特征 (ER 、 PR 、 HE

7、R-2狀態(tài) 等 ) 將乳 腺 癌 分 成 不同 亞 群 ，即LuminalA型 (ER/PR+,HER-2-)、Luminal B型 (ER/PR+, HER-2+)、HER-2型 (ER-,PR-,HER-2+)、 Basal-like型 (ER-,PR-,HER-2-)和Normal-like 型，它 們所占的比例分別為： 65%70% 、10% 、 10% 、 10%15% 。 Luminal 亞 型 是 乳腺 癌 的 最常見 類 型， Badve8 發(fā)現(xiàn) ，Luminal A 亞型患者的生存預(yù)后與 FOXA1 基因相關(guān)，該基因表達(dá)者 DFS 明顯延長(zhǎng) (P=0.009) ；Lumina

8、l B亞型 CK8 、 CK18表達(dá)水平低，對(duì)三苯氧胺(TAM)耐藥，而對(duì)芳香化酶抑 制劑 (AIs) 敏感； Elli9發(fā)現(xiàn)在 LuminalB 患者AIs 有效 率可 高達(dá)88% ； St.Gallen共識(shí)建議對(duì)于早期Luminal 亞型乳腺癌患者可采用單獨(dú)內(nèi)分泌治療，但是有部分患者早期就發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。HER-2 陽(yáng)性是指 FISH 陽(yáng)性或 IHC+ ；在 HER-2 型患者中， ER+ 約占 50% ；與 Luminal亞型患者相比 ，Carey10發(fā)現(xiàn)該亞群對(duì)蒽環(huán)類新輔助化療更敏感，AC 新輔助化療的臨床緩解率和病理緩解率明顯高于Luminal 亞型 ， 分 別 為70% 比 47%(

9、P=0.0001)和 36%比7%(P=0.01) ；對(duì)于 HER2型臨床上常采用曲妥株單抗加化療的治療方法 11 ，能 顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn) 。三 陰型 (Basal-like ， ER-, PR-, HER2-) 乳腺癌起源于乳腺導(dǎo)管基底細(xì)胞，表達(dá)肌上皮 CK5/6 和 CK17 ，而 不表達(dá) ER 、PR 和 HER-2 ；三 陰型乳腺癌中也有一部分是 ER+ 的，約占 4%12 ；1601 名乳腺癌患者的研究中13 ，三陰性乳腺癌患者占 11.2% ，隨訪 8.1 年后發(fā)現(xiàn)，5 年內(nèi)三陰性乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(HR=2.6，95% CI ：2.03.5，P=0.0001)，尤 其是前

10、 3 年內(nèi)，死亡風(fēng)險(xiǎn)也明 顯增加 (HR=3.2，95% CI ：2.34.5 ，P=0.001)；Weshi14研究結(jié)果顯示，ER-/PR-/HER2-患者無(wú)事件生存期(EFS) 和OS較ER+/PR+/HER2+患 者 明顯 縮短 (P=0.04，P=0.008)；三陰性乳腺癌目前沒有標(biāo)準(zhǔn)治療，強(qiáng)烈化療、紫杉類、含 鉑方案和分子靶向治 療等正在研究中 。 Normal-like型，即“正常乳腺樣”群，表達(dá)脂肪細(xì)胞和其它非上皮細(xì)胞起源的基因，高表達(dá)基底上皮細(xì)胞基因，由于它同時(shí)高表達(dá)基底細(xì)胞基因，該 型在 Basal-like 中 分布較多 15 ，預(yù) 后不良 。乳腺癌的分子分型在預(yù)后判斷和指

11、導(dǎo)治療上的作用日趨重要。三、ER 陽(yáng)性 HER-2陰性 (luminal A型 )乳腺癌 輔助化療中存在的問題2005年早期乳腺癌試驗(yàn)者協(xié)作組(EBCTCG)報(bào)告16 ：輔助化療和內(nèi)分泌治療使乳腺癌的年死亡率下降大約 20% 。但 NCI 、 NCCN 和 St.Gallen 三大 指南中 對(duì) luminal A 型的治療指導(dǎo)不盡相同17 ，一方面，ER 陽(yáng)性乳腺癌單用內(nèi)分泌治療就能取得良好效果，但即便早期，仍有一部分患者早期就出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；另一方面，ER 陽(yáng)性乳腺癌應(yīng)用內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上加用化療能取得更好效果，但其中相當(dāng)一部分存在過度治療。 PACS-01試驗(yàn)18 的亞組分析：ER陽(yáng)性的早期乳

12、腺癌患者不能從含紫杉類藥物的方案中獲益。IBCSG(InternationalBreastCancerStudyGroup)trialIX的結(jié)果19 ：ER(+) 乳腺癌患者 CMF 輔助化療加 TAM 與單用 TAM 的比較，未能從輔助化療中受益，ER 表達(dá)中、高組亦未能從 CMF 輔助化療中受益 。BCIRG001 、CALGB9344 、 GECAM 、TACT 四組試驗(yàn)的 mata 分析發(fā)現(xiàn)：對(duì)于 ER 陽(yáng)性、 HER-2 陰性的早期乳腺癌患者不能從含紫杉類藥物的方案中獲益 。 EBCTCG的最新數(shù)據(jù)16：接受 CMF方案為主和含蒽環(huán)類為主術(shù)后輔助治療的10 年復(fù)發(fā)率分別是 36.5%

13、和31.8%(P=0.00001)， 死亡率分別 是27.1%和22.4%(P=0.00004)， 其 中ER 陰性患者的死亡率分別是36.5% 和 30.4%(P=0.0005)， ER陽(yáng)性患者是 27.1%和23.0%(P=0.01)，ER陽(yáng)性乳腺癌患者并不能從蒽環(huán)類藥物中獲益 。Hugh20等根據(jù) BCIRG 001研究中 1350例患者的腫瘤特征，將其分為 4組不同分子表型的乳腺癌： luminal A型 (ER or/andPR+/HER2+/orKi67低表達(dá) )， luminal B 型(ER or/and PR+/HER2+/orKi67高表達(dá))， HER2 過表達(dá)型(ER-/

14、PR-/HER2+) ， 三 陰性 (ER-/PR-/HER2-)；四型所占比例分別為，15.9%、 61.1%、 8.5% 和 14.5% ；與 FAC 方案相比，TAC 方案 3年 DFS率 改 善 存 在 于 luminal B組(P=0.025) 、 三 陰 性 組 (P=0.051)和HER2過表達(dá)組(P=0.068) ；TAC 方案不 能改善 luminal A型患者的 3 年 DFS率 (93% 和 96.6% ，HR=0.97 ；95%CI ：0.462.06 ；P=0.90) 。CALGB9344/INTO148試驗(yàn) 21與 BCIRG001有相似的結(jié)果，ER+HER-2-

15、乳腺癌不能從 4周期 AC 之后加用 4 周期紫杉類方案獲益 。Berry22的報(bào)告結(jié)果也相類似。ECOG 2197研究 23比較 AC 方案和 AT 方案，兩組的 4年 DFS 均為 87% ；兩組的4 年 OS 分別為 94%和93% ； DFS的亞組分析：ER-/PR-性乳腺癌 AT方 案 有 優(yōu) 勢(shì) (HR=1.30，95% CI：0.961.20)； ER+/PR-性乳腺癌有利于 AT方案 (HR=1.64 ，95% CI ： 0.962.80)； ER-/PR+性乳腺癌AC 方案獲益(HR=0.30，95% CI ：0.100.95)；ER+/PR+性乳腺癌 AC 方案優(yōu)于 AT

16、方案 (HR=0.79 ， 95% CI ： 0.581.10) ；其 結(jié)果證實(shí)，與 AC 方案相比，AT 方案并不能降低 ER+/PR+ 性乳腺癌患者復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)，紫杉類方案的療效可能受到激素受體狀態(tài) 的影響 。 Ohashi24聯(lián) 合分析 N-SAS-BC01研究 和CUBC 研究 的 1057 例 (CMFn=528， UFT n=529)，中位隨訪 6 年，CMF 方案與單藥 UFT 比較，總體 RFS( 無(wú)復(fù)發(fā)生存 )HR=1.04(95% CI ： 0.781.40) ， ER+ 患 者 HR=0.79(97.5% CI ：0.491.27)。按 ER 狀態(tài)和年齡分層：<5

17、0 歲/ER-組HR=1.74(0.883.42)； <50歲 /ER+ 組HR=1.25(0.642.46)； 50/ER-組 HR=1.07(0.621.86)； 50/ER+組 HR=0.58(0.341.01) ；該研究提示對(duì)于絕經(jīng)后 ER 陽(yáng)性乳腺癌在 TAM 基礎(chǔ)上單藥 UFT 就能獲得良好的治療效果。以上的資料提示對(duì)于 ER 陽(yáng)性乳腺癌(包括部分 ER 陽(yáng)性HER-2 陰性乳腺癌)的輔助化療紫杉類方案不優(yōu)于蒽環(huán)類方案，蒽環(huán)類方案不優(yōu)于 CMF 方案，CMF方案不優(yōu)于單藥UFT( 限 老 年 患 者 ) ， 因 此 ， EarlyBreastCancerTrialists C

18、ollaborativeGroup5的 mata 分析結(jié)論 是： ER+ 乳腺癌主要從內(nèi)分泌治療中獲益。四、腫瘤分子特征與 ER 陽(yáng)性 HER-2陰性的早期乳腺癌輔助化療效果的關(guān)系(一)ER 預(yù)測(cè)作用ER 表達(dá)與乳腺癌的預(yù)后密切相關(guān)，ER 表達(dá)的數(shù)量與預(yù)后之間也有明確的關(guān)系25 ，但 ER 是否能預(yù)測(cè)化療的效果，或者說(shuō)能否根據(jù) ER 表達(dá)水平來(lái)選擇治療方案，目前尚無(wú)定論 。Laurentiis 的 meta 分析 26 比較紫杉類和蒽環(huán)類化療方案對(duì)早期乳腺癌的療效，納入 13 個(gè)試驗(yàn)共 22903 例乳腺癌患者，結(jié)果提示在蒽環(huán)類的基礎(chǔ)上加用紫杉類藥物能提高早期乳腺癌患者的 DFS 和 OS；D

19、FS 與 ER 狀態(tài)、淋巴結(jié)狀態(tài)、紫杉類藥物種類、年齡、月經(jīng)狀態(tài)和給藥時(shí)間無(wú)關(guān)；ER 并不能作為紫杉類藥物敏感性預(yù)測(cè)指標(biāo)。針 對(duì)一些研究提示細(xì)胞毒藥物對(duì) ER 陽(yáng)性乳腺癌作用差的現(xiàn)象，Andre27 試圖了解在蒽環(huán)類基礎(chǔ)上加用紫杉類能否使這類患者獲益，該研究以 BCIRG001和 PACS01 入組的乳腺癌患者為研究對(duì)象，Cox風(fēng)險(xiǎn)模式評(píng)估多西紫杉醇與 ER 表達(dá)之間的關(guān)系，共有3329例患者的 ER 狀態(tài)可供研究，約占所有病例的95% ，其中 2493例是 ER 陽(yáng)性乳腺癌(占 75%) ，多西紫杉醇對(duì) ER陽(yáng) 性 和ER陰性乳腺癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了30% 和31%(P=0.87)，復(fù)發(fā)風(fēng) 險(xiǎn)

20、下降了 21% 和 31%(P=0.30)， ER表達(dá)無(wú)法預(yù)測(cè)多西紫杉醇的效果。(二 )Ki-67 預(yù)測(cè)作用Penault-Llorca28通過分析 Ki67 、 HER2 和 PR 表達(dá)，探討多西紫杉醇對(duì) ER 陽(yáng)性/淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌治療效果，試圖解開 ER 陽(yáng)性乳腺癌化療是否有益的爭(zhēng)議問題；用 IHC 方法檢測(cè) PACS01試驗(yàn)中的 789例 ER陽(yáng)性乳腺癌的 Ki67 、HER2和 PR 表達(dá)情況，以 Cox模型進(jìn)行分析；樣本 中 Ki67 、HER2和 PR 表達(dá)情況分別為 21% 、9%和 62% ；復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比在 ER 陽(yáng)性 /Ki67陽(yáng)性乳腺癌為 0.51(95% CI： 0.26

21、1.01) ，ER 陽(yáng)性 /Ki67 陰性乳腺癌為 1.03(95%CI ： 0.691.55)； 5年 DFS 在加用多西紫杉醇組， ER 陽(yáng)性 /Ki67陽(yáng)性乳腺癌為84%(95%CI ： 75%93%) ， ER陽(yáng) 性 /Ki67陰性乳腺癌為81%(95% CI：76%86%) ；在 FEP組 (fluorouracil, epirubicinand cisplatin)ER陽(yáng)性 /Ki67陽(yáng)性乳腺癌為 62%(95%CI ：52%72%)， ER陽(yáng)性 /Ki67陰性乳腺癌為 81%(95%CI ：76%86%)； 多 西 紫 杉 醇 與 HER2(HR=0.83； 95%CI ：0.3

22、51.94 ；P=0.66) 、與 PR(HR=0.89；95% CI ：0.471.66 ；P=0.71) 之間沒有相關(guān)性；Ki67高表達(dá)對(duì)多西紫杉醇治療 ER陽(yáng)性乳腺癌的 效果具有預(yù)測(cè)價(jià) 值，Ki67低表達(dá)的乳腺癌不能從多西紫杉醇治療中獲益。(三 )HER-2 預(yù)測(cè)作用Lyndsay Harris29 認(rèn)為沒有證據(jù)證明 HER-2 過表達(dá)可以提示對(duì)紫杉類藥物敏感，因此，HER-2 單獨(dú)不能作為紫杉類藥物敏感性 指標(biāo) 。Penault-Llorca28 研究結(jié)論也證實(shí)這一觀點(diǎn)。(四 )ER 、 Ki-67 、 HER-2聯(lián)合預(yù)測(cè)在乳腺癌領(lǐng)域，分 子標(biāo)志物如 HR 、Her-2 和 Ki-67

23、 等表達(dá)狀態(tài)能否預(yù)測(cè)輔助化療的效果，有關(guān)研究很多，結(jié)論不一，目前更趨向聯(lián)合兩種以上指標(biāo)進(jìn)行預(yù)測(cè)。Hugh20根據(jù) ER 、 PR 、 HER2和 Ki67的表達(dá)情況將BCIRG 001研究中 1350 例乳腺癌患者分為 ER-/PR-/HER2-型、 ER-/PR-/HER2+型、 ER 或 PR+/HER2+/Ki67+型和 ER或 PR+/HER2-/Ki67- 型 。TAC 方案與 FAC 方案相比，對(duì) ER或 PR+/HER2+/Ki67+組 (P=0.025) 、 ER-/PR-/HER2-組(P=0.051) 和 ER-/PR-/HER2+組 (P=0.068)，能改善 3年DFS

24、 ，但不能改善 ERorPR+/HER2-/Ki67-組的3年DFS率(93% 和 96.6% ， HR=0.97； 95%CI ： 0.462.06； P=0.90)。Cheang30報(bào)道，入組 MA5 病例中 710 例的 549 例適合基因分析，511 例獲得 ER 、PR 、HER2 、Ki67 、CK5/6和 EGFR免疫組化的資 料，比較 Luminal A型乳腺癌接受 CEF 方案或CMF 方案的獲益情 況，CEF 組和 CMF 組的 5-Year OS 分別為 93%(95% CI ： 87100) 和 CMF90%(95%CI ： 8397) ，含蒽環(huán)類方案與傳統(tǒng) CMF 方

25、案比較并不能使 ER+/HER2- 型 (Luminal A) 乳腺癌獲益，該研究中顯示含蒽環(huán)類方案最能獲益的類型為 ER-orER+/HER2+型 (Luminal B和 HER2+ 型 )。Piccart-Gabhart31認(rèn)為， ER+HER-2-型乳腺癌患者紫杉類藥物獲益小，ER+Ki67低表達(dá) 乳腺癌患 者紫杉 類藥 物獲 益小或不獲益，ER 或 HER-2 不能單獨(dú)預(yù)測(cè)紫杉類藥物敏感性，高增殖性腫瘤紫杉類獲益更多。目前可用于選擇輔助治療方案的參考因素有 ER、 HER-2 、 Ki67 、 Top-II 、 Tau 等： ER 陽(yáng) 性預(yù)示對(duì)內(nèi)分泌治療敏感，但通常對(duì)化療敏感性較差；H

26、ER-2 過度表達(dá)預(yù)示可從 HER-2 靶向 治療 中受益 ，且對(duì)蒽 環(huán)類 和紫 杉類 敏感； Ki67 高表達(dá)預(yù)示著 對(duì)化療敏感； Top-II 可能 預(yù)示對(duì)蒽環(huán)類敏感； Tau 高表達(dá) 可能預(yù)示對(duì)紫杉醇藥物效果差； uPA/PAI-1 的作用現(xiàn)在還沒有被廣泛認(rèn)同，有待進(jìn)一步研究。(五)基因預(yù)測(cè)作用傳統(tǒng)病理學(xué)檢查在腫瘤診斷、治療選擇和預(yù)后判斷上起著重要作用，然而，腫瘤的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)與臨床生物學(xué)行為常不一致。僅 根據(jù)傳統(tǒng)的病理學(xué)預(yù)后評(píng)估決定治療策略存在局限性，如乳腺癌根治術(shù)后，約 80% 患者接受輔助化療，但只有 40% 患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移；50 歲以下乳腺癌患者接受化療后15 年生存率與對(duì)照組相比

27、增加 10% 而老年患者只增加3%5 ；許多乳腺癌患者通過局部治療即能治愈，無(wú)需接受輔助化療。因 此，在傳統(tǒng)的病理學(xué)預(yù)后評(píng)估基礎(chǔ)上還需要有新的技術(shù)共同評(píng)估乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，以明確是否需要輔助化療。70- 基因 芯片 32(Mammaprint)技術(shù)是 2002 年由荷蘭癌癥研究所開發(fā)的，研究人員研究了 117 例乳腺癌中與腫瘤相關(guān)的全部 25000 個(gè)腫瘤基因的表達(dá)，根據(jù)切除手術(shù)五年后癌細(xì)胞是否轉(zhuǎn)移為標(biāo)準(zhǔn)將腫瘤樣本分為兩組，對(duì)各組同時(shí)表達(dá)的基因進(jìn)行比較，結(jié)果顯示有 70 個(gè)基因的表達(dá)與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Snoo33 試圖將 70- 基因用于預(yù)測(cè)哪些乳腺癌患者在內(nèi)分泌治療之外 是否還需輔助化

28、 療，收集 566 例 ER 陽(yáng)性 Her2 陰性淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行 70- 基因檢測(cè)，將其分為預(yù)后好和預(yù)后差兩組，比較 70-基因和 NCCN 指南兩種預(yù)后評(píng)估方法對(duì) 10 年乳腺癌生存專率(BCSS) 預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，中位隨訪 3.5 年。70- 基因分組：67% 患者(380/566)為預(yù)后好， 33% 患者 (186/566)為預(yù)后差；NCCN指南分組：7%患者風(fēng)險(xiǎn)低，93% 患者風(fēng)險(xiǎn)高。全組中的62%患者(349/566) 未接受輔助治療、17% 單獨(dú)內(nèi)分泌治療、2%單獨(dú)化療和 20% 內(nèi)分泌加化療。10 年乳腺癌生存專率，在 70-基因預(yù)后好和預(yù)后差組分別為 91%v

29、s. 67%(HR=4.0 ；95%CI ：2.07.9 ；P<0.001) ；NCCN指南風(fēng)險(xiǎn)低和風(fēng)險(xiǎn)高組分別為 86% vs. 83%(HR=1.11；95%CI ：0.34.6 ；P=0.888) ；經(jīng)多變量分析， 70- 基因 (HRs=2.8 ， 1.36.1 ， P=0.008) 和組織學(xué)分級(jí) (HRs=1.9 ，1.13.1，P=0.015) 是 10 年乳腺癌生存專率的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。由此可見，70-基因是 ER陽(yáng)性 Her2陰性淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，70- 基因技術(shù)將對(duì)激素反應(yīng)型早期乳腺癌輔助治療選擇具有重要的指導(dǎo)意義。由于已證實(shí) 70- 基因?qū)τ?T

30、1-2 、淋巴結(jié)陰性或陽(yáng)性乳腺癌患者是獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)而不受激素狀態(tài)影響， Bender34 欲探討 70- 基因與輔助治療的關(guān)系，收集歐洲 7 大資料庫(kù)中1637 例 T1-2 、淋巴結(jié)陰性或陽(yáng)性侵潤(rùn)性乳腺癌患者資料，進(jìn)行 meta 分析，中 位隨訪 7.1 年 。70- 基因分 析為低風(fēng)險(xiǎn)占 47%(772/1637) ，高 風(fēng)險(xiǎn) 53%(865/1637) ；其 中 349 人單獨(dú)接受內(nèi)分泌治療，226 人接受內(nèi)分泌加化療；在高風(fēng)險(xiǎn)組，輔助化療可以將 5 年 DDFS( 無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存)從單獨(dú)內(nèi)分泌治療 的 69% 提 高 到 88%(HR=0.28 ， 95%CI ： 0.140.56

31、， P<0.001) ，低風(fēng)險(xiǎn)組則不能從額外的輔助化療中獲益 (P=0.962) 。因此，70- 基因不僅是早期乳腺癌的強(qiáng)而獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)，而且還是 70-基因高風(fēng)險(xiǎn)患者輔助化療的預(yù)測(cè)指標(biāo)，70-基因低風(fēng)險(xiǎn)患者僅需單獨(dú)內(nèi)分泌治療。70- 基因已被證實(shí)是淋巴結(jié)陰性或陽(yáng)性乳腺癌的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，2007 年美國(guó) FDA 已經(jīng)批準(zhǔn) Amsterdam 70- 基因芯 片上 市 35 。 2008 年 NCCN 乳腺癌指南第一次推薦 21 基因檢測(cè)技術(shù)用于輔助治療的指導(dǎo)。21 基因是由 Paik36 應(yīng)用 RT-PCR 技術(shù)從 NSABP B-14 試驗(yàn)的組織標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)的，在檢測(cè) 250 個(gè)基因中

32、篩選出 21個(gè)與他莫昔芬治療的淋巴結(jié)陰性 ER 陽(yáng)性乳腺癌患者遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)密切相關(guān)基因，包括 16 個(gè)腫瘤基因和 5 個(gè)參考基因；16個(gè)腫瘤基因包 括：促進(jìn)增殖基 因 (Ki-67 ， STK15 ， Survivin，Cyclin B1，and MTBL2)；促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移基 因 (Stromolysin 3，Cathepsin L2)；激素相關(guān)基因 (ER ，PGR ，Bc12 ，SCUBE2)；ER2 相關(guān)基因 (GRB7 ， HER2) ； 5 個(gè)參考基因： Beta-actin，GAPDH ，RPLPO ，GUS ，TFRC 。21個(gè)基因經(jīng)過計(jì)算得出RS(Recurrence Score，

33、 0-100分 )，分成 3 組，分別為低風(fēng)險(xiǎn)組 (RS<18) 、中 度風(fēng)險(xiǎn)組 (RS=18-31)和高風(fēng)險(xiǎn)組(RS 31) 。按 RS 將 NSABP B-14試驗(yàn)的患者分為高風(fēng)險(xiǎn)組、中風(fēng)險(xiǎn)組、低風(fēng)險(xiǎn)組，三組的 10年遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率分別是 30.5% 、 14.3%和 6.8% 。因此，21 基因 RS 在預(yù)測(cè)他莫昔芬治療的 ER 陽(yáng)性淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者預(yù)后方面是獨(dú)立預(yù)后因素。NSABP B-14 試驗(yàn) 37 和 NSABP B-20 試驗(yàn) 38 證實(shí)：淋巴結(jié)陰性、雌激素受體(ER) 陽(yáng)性乳腺癌患者能從內(nèi)分泌治療和化療中獲益。但是，由于單用他莫昔芬治療后的 10 年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)僅約 15%

34、 ，若對(duì)所有患者行輔助化療，則至少有 85% 的患者是被過度治療的。究竟哪些患者能從輔助化療中獲益？21 基因復(fù)發(fā)評(píng)分能否作為輔助化療預(yù)測(cè)指標(biāo)？ NSABP B-20 的研究數(shù)據(jù)結(jié)果顯示39 ，輔助化療與 RS 顯著相關(guān)(P=0.038) 。RS31 者，10 年遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率的絕對(duì)下降為 27.6% ±8.0% ；RS<18 者 10 年遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率的絕對(duì)下降為-1.1% ±2.2% ；中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)者沒有顯示其輔助化療獲益有顯著差異，從中可知 RS<31 分的 ER 陽(yáng)性淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者并不能從輔助化療中獲益。因此，21 基因 RS 是 ER 陽(yáng)性淋巴結(jié)陰性乳腺癌

35、患者輔助化療是否獲益的預(yù)測(cè)指標(biāo)。ECOG 2197研究 40 納入 2885 例 N0-1 期乳腺癌患者，行 4 個(gè)周期的 AC( 多柔比星+環(huán)磷酰胺)或 AT 方案化療，再根據(jù)激素受體(HR) 狀況選擇是否行輔助內(nèi)分泌治療，中位隨訪時(shí)間為 76 個(gè)月。對(duì)其中 776 例患者的標(biāo)本和數(shù)據(jù)分析顯示，RS 每降低 10 分，則復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降 21% 。SWOG 8814 研究41 將 1477 例絕經(jīng)后 ER 陽(yáng)性乳腺癌患者(均有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)，隨機(jī)分為他莫昔芬單藥組與 6 周期 CAF( 環(huán)磷酰胺+表柔比星+5-氟尿嘧啶)方案化療聯(lián)合或序貫他莫昔芬治療組 。 Albain等分析了其中 367份研究樣

36、本(單藥組148 ，序貫組 219)。結(jié)果顯示在低 RS組，序貫組與單藥組的 10年無(wú)病生存(DFS) 率分別為 64%和 60%(P=0.97) ；在 中 RS組，序貫組與單藥組的 10年 DFS 率分別為63%和49%(P=0.48) ；在高 RS 組，序貫組與單藥組的 10年 DFS率分別為 55% 和 43%(P=0.03)。因此，21 基因復(fù)發(fā)評(píng)分也是 ER 陽(yáng)性、淋巴結(jié)陰性或淋巴結(jié)陽(yáng)性乳腺癌輔助化療的預(yù)測(cè)指標(biāo)。21 基因 RS 可作為 ER 陽(yáng)性乳腺癌復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)的量化指標(biāo)，在判斷輔助化療的臨床獲益程度方面也較傳統(tǒng)方法更具優(yōu)勢(shì)。通過 RS 評(píng)分，我們可以將低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)者從傳統(tǒng)的所謂標(biāo)準(zhǔn)治

37、療中解放出來(lái)，從而避免過度治療。同 時(shí)，我們也可以憑借這項(xiàng)技術(shù)挑選出對(duì)輔助化療高度敏感的患者。從而更有效地評(píng)估新化療方案或新治療策略。21 基因也用于 ECOG 2197 研究中樣本的研究 42 。多基因的微陣列技術(shù)，對(duì)特定類型的乳腺癌可以作為選擇輔助化療的參考，但其真正的價(jià)值還未受到肯定，需要更多的研究資料證實(shí)。(六)Adjuvant!評(píng)價(jià)系統(tǒng)43()Adjuvant ！評(píng) 價(jià)系統(tǒng)是一個(gè)全球開放的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，預(yù)測(cè)乳腺癌輔助治療的 10 年預(yù)后情況，該系統(tǒng)的資料來(lái)源于英國(guó)哥倫 比亞BCOU資料 (BritishColumbiaBreastCancerOutcomes Unit)庫(kù)的 4083例

38、T1-2 、 N0-1 、M0 乳腺癌患者，整合了人口學(xué)、病理學(xué)、臨床分期和治療措施等，計(jì)算10年 OS 、 BCSS(breast cancer specific survival) 和 EFS(event-free survival) 。 Adjuvant ！評(píng)價(jià)系統(tǒng)設(shè)計(jì)合理、使用簡(jiǎn)單，只要將年齡、腫瘤大小、分級(jí)和淋巴結(jié)陽(yáng)性數(shù)目， ER 狀態(tài)、合并的其他疾病輸入之后系統(tǒng)會(huì)自動(dòng)顯示 10 年的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及各種治療預(yù)期的治療效果，2008 年 4 月更新后增加 HER2 狀態(tài) 。 Adjuvant ！評(píng) 價(jià)系統(tǒng)有助于醫(yī)生與患者溝通，該系統(tǒng)存在局限性，尤其是對(duì) 35 歲以下的年輕患者偏差更大，其價(jià)

39、值未得到充分肯定。五、 2009 St.Gallen 專家共識(shí) 2 對(duì) ER 陽(yáng)性 HER-2 陰性乳腺癌輔助化療的指導(dǎo)原則共識(shí)對(duì) ER 陽(yáng)性 HER-2 陰性的早期乳腺癌的輔助化療選擇沒有一致性意見，因?yàn)榭晒┻x擇的化療方案很多，目前缺乏特異性的預(yù)測(cè)指標(biāo)用以個(gè)體化的化療指導(dǎo)。總體上說(shuō)，低濃度 ER 受體、HER-2 過度表達(dá)和高增殖指數(shù)預(yù)示對(duì)化療敏感而不是特殊預(yù)測(cè)因子。對(duì)于 ER 陽(yáng)性 HER-2 陰性的早期乳腺癌患者，輔助內(nèi)分泌治療是否聯(lián)合化療應(yīng)根據(jù)危險(xiǎn)因素而定(ER、PR、組織學(xué)分級(jí)、增殖指數(shù)、淋巴結(jié)情況、脈管侵犯、腫瘤大小、病人狀態(tài)以及基因表型)，以避免過度治療或治療不足。大體上將 ER

40、 陽(yáng)性 HER-2 陰性的早期乳腺癌分三組：內(nèi)分泌加化療組、不確定組和內(nèi)分泌治療組；對(duì)于化療組患者傾向建議采取內(nèi)分泌治療加輔助化療，不確定組患者可以拋硬幣決定，內(nèi)分泌治療組患者則傾向單獨(dú)選擇內(nèi)分泌治療無(wú)需輔助化療。內(nèi)分泌加化療條件：ER/PR 低表達(dá)、組織學(xué) 3 級(jí)、Ki-67>30% 、N4 個(gè)、脈管侵犯、pT>5.0cm 、基因復(fù)發(fā)指數(shù)評(píng)分高；不確定是否輔助化療條件：組織學(xué) 2級(jí)、 Ki-67 16%30% 、 N 13 個(gè)、 pT 2.15.0cm 、基 因復(fù)發(fā)指數(shù)評(píng)分中等。單獨(dú)內(nèi)分泌治療條件：ER/PR 高表達(dá)、組織學(xué) 1 級(jí)、Ki-67 15% 、N- 、無(wú) 脈管侵犯、p

41、T 2.0cm 、基 因復(fù)發(fā)指數(shù)評(píng)分低 。 對(duì)于 pT1a pN0 ER 陽(yáng)性乳腺癌只需單獨(dú) 內(nèi)分泌治療，不管是否存在上述化療指證。六、2009 NCCN 乳腺癌指南44 對(duì) ER 陽(yáng)性 HER-2 陰性早期乳腺癌輔助化療的指導(dǎo)性建議HER-2 陰性指 FISH 或 CISH 檢測(cè)陰性，或 IHC( )( )。 pT1 、 pT2 、 pT3 和 pNO 或 PN1min( 腋窩淋巴 結(jié) 轉(zhuǎn) 移 2mm) ： 腫 瘤 0.5cm 或 微 浸 潤(rùn) ； 或 腫 瘤 0.61.0cm ，但 分化好者，沒 有不良預(yù) 后因素 ；如果沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，一般不考慮輔助治療，但如果病理結(jié)果顯示是 pNlmi 者

42、，則 可考慮內(nèi)分泌治療； 腫瘤 0.61.0cm ，中 / 低分化浸潤(rùn)性癌或有血管淋巴侵犯、高核分級(jí)、高組織學(xué)分級(jí)等不良預(yù)后因 素的患者，或 腫瘤 1cm 的患考，則 考慮 檢測(cè)21 基因 (2B 類證據(jù) )。 對(duì)于后者： (i) 如果未做 21 基因檢測(cè)，則選擇輔助內(nèi) 分泌治療 ±助助 化療 (一類證據(jù) ) ； (ii)21 基因復(fù)發(fā)分?jǐn)?shù) 18 分，給 予輔 助內(nèi)分泌治療 (2B 類證據(jù) )；(iii)21 基因復(fù)發(fā)分?jǐn)?shù) 1830 分，給予輔助內(nèi)分泌治療±輔助化療(2B類證據(jù) )； (iv)21 基因復(fù)發(fā)分?jǐn)?shù) 31 分，給 予輔助內(nèi)分泌 治療+輔助化療 (2B 類證據(jù) )

43、。 淋巴結(jié)陽(yáng)性 ( 2mm 的轉(zhuǎn)移灶 )：輔助內(nèi)分泌治療輔助化療(1 類證據(jù))。七、展望越來(lái)越多的循征醫(yī)學(xué)證據(jù)有助于將 ER 陽(yáng)性 HER-2 陰性乳腺癌這一亞群治療細(xì)化，從而避免過度化療。近 年來(lái)分子生物學(xué)的進(jìn)步，對(duì)乳腺癌分子異質(zhì)性有了更深入的了解，新型技術(shù)將有助于指導(dǎo) ER 陽(yáng)性 HER-2 陰性乳腺癌亞群的臨床個(gè)體化治療 。 目前 TAILORx(Trial Assessing Individualized Options for Treatment) 的 研究 對(duì)象 是激素受 體陽(yáng) 性腋 窩淋巴結(jié)陰性的早期乳腺癌，力圖尋找更多的生物學(xué)信息，目的是評(píng)估該亞群乳腺癌在內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上輔助化

44、療的價(jià)值。 PACCT-1 研究的對(duì)象是 ER 和/或 PR 陽(yáng)性 HER-2 陰性淋巴結(jié)陰性的乳腺癌，按基因復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分高、中、低三組，隨機(jī)接受內(nèi)分泌治療或內(nèi)分泌加輔助化療，試圖區(qū)分需要和不需要輔助化療的乳腺癌群體。此 外，還有多項(xiàng)研究試圖從基因?qū)W和生物學(xué)表型的角度探索乳腺癌個(gè)體化治療策略，如TEACH 研究、 ALTTO 研究、 EORTC-BIG 研究、 E5103 研究等等。相信在不久的將來(lái) ER 陽(yáng)性 HER-2 陰性亞群的乳腺癌可以根據(jù)基因?qū)W和生物學(xué)特征選擇更具針對(duì)性的治療方案，該群體中的相當(dāng)一部分可以避免細(xì)胞毒性化療。參考文獻(xiàn)1 Perou CM, S&oslash;rl

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