偏差管理規(guī)程

1、文件標(biāo)題: 偏差管理規(guī)程 文件編碼：SMP-QA-020-02 偏差管理規(guī)程文件標(biāo)題：偏差管理規(guī)程文件編號(hào)SMP-QA-020版本號(hào)02文件級(jí)別2級(jí)制訂人年 月 日制訂部門質(zhì)量管理部審核人年 月 日頒發(fā)部門GMP辦公室審核人年 月 日批準(zhǔn)人年 月 日生效日期年 月 日分發(fā)至 質(zhì)量受權(quán)人、副總經(jīng)理、GMP辦公室、質(zhì)量管理部、生產(chǎn)技術(shù)部、物料儲(chǔ)運(yùn)部、工程設(shè)備部、各車間1.目的：用于規(guī)范本公司GMP 區(qū)域發(fā)生的偏差管理，確保評(píng)估偏差（相對(duì)于批準(zhǔn)的程序、標(biāo)準(zhǔn)等產(chǎn)生的任何偏差）對(duì)質(zhì)量產(chǎn)生影響，對(duì)偏差進(jìn)行處理，并防止偏差再次出現(xiàn)。2.范圍：本程序適用于影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有發(fā)生的偏差，包括：物料，產(chǎn)品，工藝過

2、程，程序，標(biāo)準(zhǔn)，廠房設(shè)施，設(shè)備，環(huán)境控制，計(jì)量校準(zhǔn)，驗(yàn)證過程以及與質(zhì)量相關(guān)的涉及GMP和SOP等等。3.職責(zé)：3.1 發(fā)生偏差的任何人員負(fù)責(zé)識(shí)別偏差，如實(shí)記錄偏差，并立即向部門主管和/或QA報(bào)告偏差；3.2 部門主管和/或QA負(fù)責(zé)偏差的即時(shí)（緊急）處置；負(fù)責(zé)立即報(bào)告質(zhì)量管理部和（必要時(shí)）更髙層的管理人員。3.3 各相關(guān)部門負(fù)責(zé)調(diào)查偏差的根本原因；負(fù)責(zé)評(píng)估偏差的影響；負(fù)責(zé)提出糾正以及糾正預(yù)防措施；負(fù)責(zé)執(zhí)行批準(zhǔn)的糾正以及糾正預(yù)防措施。3.4 質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)偏差的分類；負(fù)責(zé)批準(zhǔn)糾正以及糾正預(yù)防措施；負(fù)責(zé)審核批準(zhǔn)偏差調(diào)查報(bào)告；負(fù)責(zé)跟蹤糾正和糾正預(yù)防措施的執(zhí)行，并結(jié)束偏差和（或）啟動(dòng)正預(yù)防措施程序；負(fù)責(zé)

3、保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄。4.規(guī)程：4.1 定義偏差是指偏離已批準(zhǔn)的程序（指導(dǎo)文件）或標(biāo)準(zhǔn)的任何情況。包括任何與產(chǎn)品質(zhì)量有關(guān)的異常情況，如：原料，產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)，產(chǎn)品儲(chǔ)存異常，設(shè)備故障、校驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)，環(huán)境監(jiān)測(cè)結(jié)果超標(biāo)，客戶投訴等，以及與藥品相關(guān)法律法規(guī)或已批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)、程序、指令不相符的意外或偏差事件。4.2 分類4.2.1 次要偏差：即微小偏差，屬細(xì)小的對(duì)法規(guī)或程序的偏離，不足以影響產(chǎn)品質(zhì)量，無需進(jìn)行深入的調(diào)查，但必須立即采取糾正措施，需記錄在批生產(chǎn)記錄或其他GMP受控文件中。4.2.2 主要偏差：屬較大偏差，該類偏差經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生實(shí)際或潛在的影響。必須進(jìn)行深入的調(diào)查，查

4、明原因，采取糾正和預(yù)防措施進(jìn)行整改。需在批生產(chǎn)或其他GMP受控文件中說明，如見偏差處理單。4.2.3 嚴(yán)重偏差：屬大偏差，該類偏差經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可能對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性或有效性產(chǎn)生嚴(yán)重的后果，或可能導(dǎo)致產(chǎn)品的報(bào)廢和召回。必須按規(guī)定的程序進(jìn)行深入的調(diào)查，查明原因。除必須建立糾正措施外，還必須建立長(zhǎng)期的預(yù)防性措施。需在批生產(chǎn)或其他GMP受控文件中說明，如見偏差處理單。4.3 偏差管理流程采取基于風(fēng)險(xiǎn)的管理方法，流程包括以下步驟：執(zhí)行緊急措施緊急措施？偏差記錄及報(bào)告主管偏差識(shí)別偏差發(fā)生 是 否偏差報(bào)告質(zhì)量部門不影響質(zhì)量？記錄和解釋 確認(rèn)建議糾正和預(yù)防措施偏差影響評(píng)估（包括產(chǎn)品評(píng)估和質(zhì)量體系評(píng)估） 不能確

5、認(rèn)根本原因調(diào)查 完成糾正和預(yù)防措施（CAPA）批準(zhǔn)糾正和預(yù)防措施（CAPA） 評(píng)估糾正和預(yù)防措施有效性偏差記錄歸檔批準(zhǔn)偏差報(bào)告偏差處理結(jié)束4.3.1 偏差的發(fā)生、識(shí)別、報(bào)告和記錄原料，產(chǎn)品檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)，產(chǎn)品儲(chǔ)存異常，設(shè)備故障、校驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)，環(huán)境監(jiān)測(cè)結(jié)果超標(biāo)，客戶投訴等，一旦發(fā)生（發(fā)現(xiàn)），操作人員應(yīng)立即記錄并報(bào)告。4.3.2 執(zhí)行緊急措施4.3.2.1 偏差有時(shí)涉及安全問題或者其他緊急的情況，必要時(shí)，偏差發(fā)生部門的主管根據(jù)公司的安全程序或其他適用的程序，判斷并執(zhí)行偏差的緊急（即時(shí)）處置，以防止偏差繼續(xù)擴(kuò)大或惡化，并增強(qiáng)對(duì)相關(guān)潛在受影響產(chǎn)品的控制（例如增強(qiáng)放行控制等）。常見的緊急措施包括： 暫停生

6、產(chǎn)； 物料或產(chǎn)品隔離； 物料或產(chǎn)品分小批； 設(shè)備暫停使用； 緊急避險(xiǎn)，等。其中，“物料或產(chǎn)品分小批” 是指在發(fā)生偏差時(shí)，為了避免、減少可能的損失，如果可能的話，生產(chǎn)人員應(yīng)及時(shí)對(duì)產(chǎn)品做好標(biāo)記，將發(fā)生偏差前、偏差中、偏差處理完恢復(fù)正常后的產(chǎn)品分開，單獨(dú)作為若干小批。分批后，質(zhì)量管理部在評(píng)價(jià)時(shí)，可以針對(duì)發(fā)生偏差的小批做出專門的決定。以免一旦需要報(bào)廢，因無法區(qū)分偏差前、后的產(chǎn)品而不得不將整個(gè)批號(hào)全部作報(bào)廢處理。4.3.2.2 執(zhí)行的所有緊急措施都必須在偏差記錄中進(jìn)行及時(shí)完整詳盡的記錄。4.3.3 偏差報(bào)告質(zhì)量管理部門4.3.3.1 自偏差發(fā)生時(shí)起1天之內(nèi)，發(fā)生部門的主管、技術(shù)人員或其授權(quán)人員應(yīng)立即向質(zhì)

7、量管理部提供真實(shí)全面的偏差信息。4.3.3.2 接到偏差報(bào)告后（或在現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)偏差時(shí)），質(zhì)量管理部門應(yīng)迅速進(jìn)行偏差的分類，分類方式和原則見 4.2 。嚴(yán)重偏差舉例： 投放錯(cuò)誤的原料； 使用的原料沒有經(jīng)質(zhì)量部門的放行； 已完成包裝的產(chǎn)品上的標(biāo)識(shí)錯(cuò)誤； 在正常的中控生產(chǎn)過程中由于QC提供不正確結(jié)果導(dǎo)致生產(chǎn)狀態(tài)的改變，導(dǎo)致最終產(chǎn)品的不合格； 在產(chǎn)品中含有異物； 在水系統(tǒng)中發(fā)生影響產(chǎn)水質(zhì)量的錯(cuò)誤行為； 在生產(chǎn)使用后發(fā)現(xiàn)倉庫送來的原料已過復(fù)檢期或存在潛在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)； 在生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的可能導(dǎo)致產(chǎn)品被污染的事件； 多個(gè)重復(fù)出現(xiàn)的同類中等偏差可以合并升級(jí)為一個(gè)關(guān)鍵偏差；等。主要偏差舉例： 投料量錯(cuò)誤（并

8、已經(jīng)被確認(rèn)不是導(dǎo)致產(chǎn)品不合格的根本原因）； 收率超過設(shè)定的范圍； 在批記錄中關(guān)鍵的質(zhì)量數(shù)據(jù)丟失導(dǎo)致在工藝統(tǒng)計(jì)中無法記錄，例如：過程控制檢驗(yàn)數(shù)據(jù)或包裝重量記錄的丟失； 在批記錄中關(guān)鍵或重要的記錄細(xì)節(jié)丟失導(dǎo)致在工藝統(tǒng)計(jì)中無法記錄，例如：原料批號(hào)、原料量、關(guān)鍵時(shí)間檢查等記錄的丟失； 樣品送樣登記中記錄不正確的信息； 標(biāo)識(shí)問題：缺少標(biāo)識(shí)、標(biāo)識(shí)錯(cuò)誤或標(biāo)識(shí)的信息與文件矛盾； 程序執(zhí)行不規(guī)范，例如沒有按客戶協(xié)議執(zhí)行等； 多個(gè)重復(fù)出現(xiàn)的同類微小偏差可以合并升級(jí)為一個(gè)重要偏差。次要偏差舉例： 產(chǎn)品狀態(tài)標(biāo)識(shí)中不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成影響的內(nèi)容的缺失； 在使用之前發(fā)現(xiàn)的標(biāo)識(shí)的錯(cuò)誤； 樣品標(biāo)識(shí)丟失； 在使用之前發(fā)現(xiàn)倉庫發(fā)送

9、了錯(cuò)誤的原料； 生產(chǎn)車間不夠清潔和整齊； 在生產(chǎn)使用前發(fā)現(xiàn)倉庫送來的原料已過復(fù)檢期或狀態(tài)很差；等。4.3.4 根本原因調(diào)查4.3.4.1 組建跨部門調(diào)查團(tuán)隊(duì)，該團(tuán)隊(duì)的成員通常包括下列人員: 生產(chǎn)的相關(guān)負(fù)責(zé)人； 質(zhì)量控制的相關(guān)負(fù)責(zé)人； 注冊(cè)、法規(guī)的相關(guān)負(fù)責(zé)人； 質(zhì)量保證的相關(guān)負(fù)責(zé)人，等。4.3.4.2 調(diào)查的目的：了解偏差如何或?yàn)槭裁窗l(fā)生；了解偏差發(fā)生時(shí)的情況；決定是否有其他產(chǎn)品受到影響；幫助決定根本原因和有效的糾正行動(dòng)。4.3.4.3 偏差調(diào)查應(yīng)注意: 調(diào)查的深度應(yīng)與偏差的風(fēng)險(xiǎn)水平相當(dāng)。 確保資源和精力投入使用在最需要的地方。4.3.4.4 偏差調(diào)查的方法 偏差調(diào)查的方法包括 與最接近偏差的人

10、員進(jìn)行交談； 審核記錄和文件； 檢查和測(cè)試產(chǎn)品和物料，包括相鄰批次或產(chǎn)品； 檢查設(shè)備和廠房； 觀察操作；審核過去同類偏差；實(shí)驗(yàn)或模擬，等。4.3.4.5 偏差根源分析 根本原因通常來源于系統(tǒng)的缺陷（如不適當(dāng)?shù)囊?guī)程、物料、設(shè)備、廠房或不合格的人員）、系統(tǒng)的實(shí)施缺陷或個(gè)人行為缺陷。 進(jìn)行全面的根本原因分析的方法包括：集體討論（頭腦風(fēng)暴）；因果圖或魚刺圖（風(fēng)險(xiǎn)管理）；故障模式影響分析（FMEA）；五個(gè)為什么(5why)：通過問五次“為什么”來揭示真正的根本原因，等。 即使沒有找到根本原因，也應(yīng)該記錄所有活動(dòng)和結(jié)論。4.3.5 偏差影響評(píng)估4.3.5.1 在識(shí)別根本原因的基礎(chǔ)上，才能對(duì)偏差的影響范圍和

11、程度進(jìn)行正確的評(píng)估。偏差影響評(píng)估通常包括兩個(gè)主要方面： 對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，包括但不限于： 對(duì)直接涉及的產(chǎn)品質(zhì)量的影響； 對(duì)其他產(chǎn)品的影響。進(jìn)行偏差影響評(píng)估時(shí)應(yīng)包括可能受該偏差影響，但已被銷售的相關(guān)批次。 對(duì)質(zhì)量管理體系的影響，包括但不限于： 對(duì)驗(yàn)證狀態(tài)的影響； 對(duì)上市許可文件/注冊(cè)文件的影響； 客戶質(zhì)量協(xié)議的影響。4.3.5.2 調(diào)查根本原因和進(jìn)行影響評(píng)估可以采用風(fēng)險(xiǎn)分析方法，請(qǐng)參見質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理規(guī)程（SMP-QA-023）。4.3.6 糾正行動(dòng)和糾正預(yù)防措施4.3.6.1 基于根本原因調(diào)查和偏差影響評(píng)估的結(jié)論，各相關(guān)部門應(yīng)提出具體的糾正行動(dòng)以消除偏差的影響。這些措施應(yīng)明確相關(guān)的負(fù)責(zé)人和執(zhí)行時(shí)限

12、。4.3.6.2 各相關(guān)部門同時(shí)提出具體的糾正預(yù)防措施以防止相同或相似的偏差的發(fā)生或再次發(fā)生。糾正預(yù)防措施也應(yīng)明確相關(guān)的負(fù)責(zé)人和執(zhí)行時(shí)限。常見的糾正預(yù)防措施包括修改程序文件，重新培訓(xùn)，改進(jìn)相關(guān)的系統(tǒng)等。4.3.6.3 質(zhì)量管理部負(fù)責(zé)審核批準(zhǔn)相關(guān)部門或獨(dú)立負(fù)責(zé)偏差調(diào)查和影響評(píng)估的人員所建議的糾正行動(dòng)和糾正預(yù)防措施。必要時(shí)應(yīng)對(duì)所建議的糾正行動(dòng)進(jìn)行補(bǔ)充或修訂，以充分保證藥品的安全性和有效性。4.3.7 完成糾正行動(dòng)相關(guān)部門應(yīng)遵照已批準(zhǔn)的方案執(zhí)行糾正行動(dòng)。在執(zhí)行過程中，如因客觀原因不能完全符合原方案的要求（例如完成時(shí)限等），應(yīng)及時(shí)與質(zhì)量管理部進(jìn)行溝通；如果需要部分修改原方案的，應(yīng)重新獲得質(zhì)量管理部門的

13、批準(zhǔn)。4.3.8 評(píng)價(jià)有效性評(píng)價(jià)有效性的方法包括：審核偏差追蹤系統(tǒng)，以確定偏差是否正如預(yù)料減少了或消除了；使用自檢規(guī)程，以確定是否消除了問題；進(jìn)行產(chǎn)品年度回顧時(shí)檢查相關(guān)的文件，以確定糾正行動(dòng)是否有效地解決了問題；進(jìn)行產(chǎn)品年度回顧時(shí)檢查相關(guān)的文件，以確定糾正行動(dòng)是否有效地解決了問題；根據(jù)變更，尋找未預(yù)料到的不良后果。4.3.9 偏差調(diào)查報(bào)告4.3.9.1 批準(zhǔn)的糾正行動(dòng)執(zhí)行完畢和評(píng)價(jià)有效性后，相關(guān)部門應(yīng)提交糾正行動(dòng)完成情況的報(bào)告，由質(zhì)量管理部門審核批準(zhǔn)，一般在30個(gè)工作日內(nèi)完成。4.3.9.2 偏差調(diào)查報(bào)告一般應(yīng)包括：題目；背景資料；偏差描述；相關(guān)的調(diào)查；結(jié)論；整改及預(yù)防措施（CAPA）；跟蹤及趨勢(shì)；附件，等。4.3.10 偏差處理單編號(hào)為D+年+月+序號(hào)的原則。4.3.11 相關(guān)文檔和記錄：偏差處理單（SOR-QA-005）；偏差處理登記表（SOR-QA-044）。5.依據(jù):藥品生產(chǎn)質(zhì)量