糖尿病治療藥物概述

1、糖尿病治療藥物概述吳俗摘要：由于糖尿病患病率的急劇上升，世界各國在現(xiàn)有治療糖尿病藥物基礎上加大科研力度，不斷有新的藥物投入生產和應用臨床，以減少糖尿病并發(fā)癥，提高患者生活質量。本文以國外相關文獻為基礎，將目前臨床使用的糖尿病治療藥物進行歸納與總結，以望為臨床合理用藥及研制開發(fā)新藥提供參考。前言：糖尿病(diabetes mellitus, DM)是一種由于胰島素分泌缺陷和/或胰島素作用障礙所致的以高血糖為特征的代謝性疾病。持續(xù)高血糖與長期代謝紊亂等可導致全身組織器官，特別是眼、腎、心血管及神經系統(tǒng)的損害及其功能障礙和衰竭1。糖尿病是一種全球性的高發(fā)病，據世界衛(wèi)生組織預測，到2025年全世界糖尿

2、病患者將達到3億，其中2.3億在發(fā)展中國家。但是糖尿病的患病率近年來迅速上升，根據國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)估計，2012年全球糖尿病人已經超過3億，這一數據將世界衛(wèi)生組織的預測提前了15年2。中國近期一項流行病學調查報告表明，中國糖尿病患病率高達9.7%，遠高于全球平均患病率6.4%，按此患病率估算，我國糖尿病患病人數已超過9000萬，即我國糖尿病患病人數約占全球糖尿病人數的1/3，并且還有約1.5億的糖尿病危險人群3。糖尿病主要分為1型和2型糖尿病，其中1型糖尿病(Type 1 Diabetes Mellitus, T1DM)是一種由于胰島細胞破壞而導致胰島素絕對缺乏，具有酮癥傾向的糖尿病。

3、2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM)主要是由于胰島細胞功能障礙和胰島素抵抗而導致的，并且隨著病程的發(fā)展，2型糖尿病往往伴隨著胰島細胞功能的損傷直至凋亡4-5，2型糖尿病大約占全球糖尿病患者總數的90%-95%。目前針對1型糖尿病的治療手段主要是胰島素治療，而2型糖尿病的臨床治療手段主要是使用口服降糖藥物6。但是目前應用于臨床的口服降糖藥物仍然具有很多缺點，它們的作用機理主要是通過促進體內胰島素分泌，增加胰島素的敏感性，或者通過抑制二肽基肽酶(DPP-IV)來增加內源性GLP-1的水平，從而實現(xiàn)降低血糖的目的。但是它們的缺點是只能抑制血糖水平過高，無法阻止細

4、胞凋亡，只能“治標不治本”，無法從根本上逆轉糖尿病病程的發(fā)展7。然而，近年來隨著對胰高血糖素樣肽-1及其類似物的深入研究，已經有胰高血糖素樣肽-1類似物藥物上市，臨床結果顯示胰高血糖素樣肽-1類似物藥物能夠從根本上逆轉糖尿病的病因，阻止細胞凋亡，促進細胞增殖和分化，有望從根本上治療2型糖尿病，為糖尿病治療藥物的開發(fā)開拓了一個嶄新的領域。1. 目前臨床使用的降糖藥物現(xiàn)有的一些口服降糖藥物是目前治療糖尿病的主要方法。主要有：1. 促胰島素分泌的磺酰脲類降糖藥(如格列美脲/glimepiride)，其通過抑制細胞ATP依賴性的鉀通道，使K+外流，細胞去極化，Ca2+內流進而誘發(fā)胰島素分泌。此外，還可

5、增強胰島素與其受體的結合，解除受體后胰島素抵抗的作用，使胰島素作用加強。非磺酰脲類抗糖尿病類藥物(如瑞格列奈)，其作用機制與磺酰脲類藥物類似，也是通過促進胰島素的分泌達到降糖效果，但該類藥物與磺酰脲受體結合與分離的速度更快，因此可以改善胰島素早時相分泌同時還能夠減輕胰島細胞負擔8。2. 提高胰島素敏感性的藥物如PPAR激動劑或PPAR/雙重激動劑噻唑烷二酮類藥物(如羅格列酮/rosiglitazone)，本類藥物通過提高靶組織對胰島素的敏感性進而提高組織利用胰島素的能力，改善糖代謝及脂質代謝，可以一定程度的降低空腹及餐后血糖，并且還具有一定的胰島細胞保護作用9。3. 雙胍類(如二甲雙胍)，雙胍

6、類藥物由于并不刺激胰島細胞，所以對正常人無明顯作用而對型糖尿病人具有明顯降血糖作用。它主要通過促進外周組織攝取葡萄糖、抑制葡萄糖異生、降低肝糖原輸出和延遲葡萄糖在腸道吸收來達到降低血糖的作用10-11。4. -糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖)，本類藥物主要通過競爭性抑制蔗糖酶、葡萄糖淀粉酶和麥芽糖酶，阻斷1, 4-糖苷鍵的水解，延緩蔗糖、淀粉和麥芽糖在小腸降解成葡萄糖來達到降低餐后血糖的作用12。但由于糖尿病病因的復雜性，雖然這些口服降糖藥物的療效確切，可是也存在很多不足。1. 磺酰脲類降糖藥物治療型糖尿病的藥理機制為非葡萄糖依賴性，容易造成低血糖；而且由于磺酰脲類藥物是通過阻斷胰島細胞上的鉀通道，

7、促進胰島素分泌，這易引起胰島細胞的進一步損傷，可能促進糖尿病病程的發(fā)展，還會引起繼發(fā)性失效，許多患者治療后出現(xiàn)快速耐藥性。同樣，非磺酰脲類降糖藥物治療也容易造成低血糖13。2. 噻唑烷二酮類藥物可能引起體重增加和周圍性水腫并誘發(fā)心力衰竭，對老年人及心臟功能不好的人，需要避免使用該類藥物，另有報道該類藥物可引起老年女性患者骨量減少14。3. 雙胍類降糖藥如二甲雙胍一般雖然耐受性較好，但有時會出現(xiàn)劑量相關的胃腸道副作用，且肝、腎功能障礙者還有發(fā)生乳酸酸中毒的危險15。4.-糖苷酶抑制劑如阿卡波糖，由于這類藥品的主要作用機理為延緩食物的吸收，尤其是多糖類食物，故本類藥品只適用于東方型飲食，即以米，面

8、等為主食的人群；而不適用于西方型飲食，即以肉類，蛋類等高蛋白高脂肪食物為主食的人群，并且此類藥品容易造成胃腸道不良反應16。此外，以上口服糖尿病藥物在治療型糖尿病癥中其最大的不足是無法逆轉糖尿病的病因，即“治標不知本”，對于胰島細胞的生長、分化、增殖無明顯作用。2. DPP-IV抑制劑類降糖藥物DPP-IV能迅速且特異性地水解N末端含有脯氨酸(Pro)或丙氨酸(Ala)的肽鏈，使體內多種激素滅活，包括SDF-1(1-68)，GLP-1(7-36)，BNP(1-32)，SP(1-11)，NPY(1-36)，PYY(1-36)，GLP-2(1-33)和GIP(1-42)。其中作用于GLP-1(7-

9、36) 和GIP(1-42)會產生N端切斷的多肽GLP-1(9-36)和GIP(3-42)，失去胰島素誘導活性。DPP-IV抑制劑通過與酶的催化結構域結合，抑制其活性，保護內源性GIP和GLP-1免受DPP-IV的降解，升高血中GIP和GLP-1水平，增加葡萄糖刺激的胰島素分泌，改善葡萄糖耐受水平17。目前已知DPP-IV是一種腸促胰島激素調節(jié)因子，而其他成員如DPP-VIII, DPP-IX和DPP-X的功能卻未明確。通過大鼠和狗模型測試了選擇性抑制DPP-IV、DPP-VIII和DPP-IX的作用。結果發(fā)現(xiàn)抑制DPP -VIII和DPP-IX導致大鼠脫毛、血小板減少、網織紅細胞減少、脾腫大

10、、多器官組織病理學變化和死亡，引起狗胃腸道毒性。抑制 DPP-X僅引起大鼠網織紅細胞減少。而選擇性抑制DPP-IV對兩種動物均無毒性。在體外模型中，抑制DPP-VIII和DPP-IX還會削弱人T細胞的激活；選擇性 DPP-IV抑制劑對之無活性。研究提示以往認為抑制DPP-IV對免疫功能的影響至少部分可歸因于抑制DPP-VIII和DPP-IX。因此評估候選藥物的選擇性對DPP IV抑制劑類降糖藥物的安全性非常重要。另外，DPP IV抑制劑除了能夠穩(wěn)定GLP-1(7-36)和GIP(1-42)，還能延長例如PYY、NPY和P物質及趨化因子的作用。由于這些多肽具有一定的生理作用，因此存在潛在的不良反

11、應風險，例如趨化因子可能會引起炎癥反應，NPY可能會造成神經源性炎癥和高血壓等。盡管這些不良反應沒有在臨床前的動物或者臨床研究中發(fā)現(xiàn),但是應該引起足夠的警惕。迄今DPP-IV抑制劑的發(fā)展可分三個階段：第一階段開發(fā)的抑制劑對DPP-IV有強的抑制作用，但對其他亞型的二肽基肽酶選擇性不高。第二階段開發(fā)的抑制劑對DPP-IV具有高抑制活性和高選擇性，一般對其他二肽基肽酶的IC50值均是其對DPP-IV抑制的1000倍以上。第三階段開發(fā)的抑制劑，不僅具有高活性和高選擇性，而且藥物的作用時間能持續(xù)24小時以上。目前已有5個DPP-IV抑制劑上市18-20，即：西格列汀(sitagliptin)、維格列汀

12、(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、阿洛列汀(alogliptin)以及利拉列汀(linagliptin)。此外，百時美施貴寶公司最新開發(fā)的基于吡咯烷結構的DPP-IV抑制劑沙格列汀(saxagliptin)，日本武田公司開發(fā)小分子雜環(huán)結構阿洛列汀(alogliptin)，以及利拉列汀(linagliptin)，近兩年陸續(xù)在各個國家上市。另外還有Glenmark公司的三環(huán)衍生物GRC-8200和日本田邊制藥公司的TA-6666等目前處在III期臨床試驗的化合物。雖然DPP-IV抑制劑有很多優(yōu)點，如可以口服，同時延長內源性GLP-1作用的特點，但是臨床應用發(fā)現(xiàn)，DP

13、P-IV和GLP-1受體激動劑還是有一些差別，最明顯的就是GLP-1受體激動劑可以有減輕體重的作用而DPP-IV卻沒有。3. 胰島素治療目前，治療2型糖尿病最有效的方法是注射胰島素。在臨床上采用胰島素強化治療的方法來延緩糖尿病進程，即使是2型糖尿病初期，國際上通行的方法也是控制飲食或者推薦注射胰島素21。因為糖尿病發(fā)病之初，往往本身胰島功能已經嚴重受損，如仍然繼續(xù)使用刺激胰島素分泌的藥物，更是增加了胰島細胞的負擔，加速它的衰竭。給予外源性胰島素治療，使自身胰島細胞得以被保護，有利于保存殘存的胰島功能，促進胰島細胞功能的部分恢復。臨床試驗研究發(fā)現(xiàn)部分新診斷的2型糖尿病患者在使用強化胰島素治療控制

14、血糖后，可以很好的解除高血糖引起的并發(fā)癥，延緩了胰島功能的惡化，甚至有部分患者的胰島功能在很大程度上可以得到恢復，停止胰島素治療后相當長的一段時間內，仍可以不用任何藥物而維持血糖的穩(wěn)定，以至部分患者可以得到根治。但是使用胰島素會出現(xiàn)低血糖的危險。受到劑量大小、注射部位、注射途徑、個體差異或注射后未進食等因素的影響，如果使用胰島素稍有不慎，就會出現(xiàn)嚴重的低血糖副作用22。因此尋找能夠安全的降血糖同時可以逆轉糖尿病病因的藥物是目前糖尿病藥物研究的當務之急。4. 胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類降血糖藥物胰高血糖素樣肽-1(glucagon like peptide-1, GLP-1)是小腸L細胞

15、分泌的一種多肽類腸促胰島素。GLP-1在體內的活性形式主要有GLP-1(7-37)羧基端和經過酰胺化酶酶切后形成的GLP-1(7-36)酰胺端，其中酰胺端為GLP-1在體內的主要形式，約占總量的80%。GLP-1具有很強的促胰島素分泌作用，它主要通過激動GLP-1受體(GLP-1R，屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族)來發(fā)揮生理作用。當人體內血糖濃度升高時，GLP-1通過與GLP-1受體特異性地結合，從而刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素的產生，并且能夠抑止胃排空，從而維持餐后血糖水平23-24。GLP-1刺激胰島素分泌的作用只在血糖升高時才會發(fā)生，在正常生理條件下GLP-1不會持續(xù)分泌而造成持續(xù)的低血糖。除

16、了血糖調節(jié)作用，GLP-1另一個顯著的生理功能就是促進細胞的修復和再生，增加胰島細胞的數量。此外GLP-1還有延遲胃排空、降低食欲和調節(jié)神經功能等生理作用。然而內源性或外源性的GLP-1在體內會迅速被二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV, DPP-IV)降解，另外也會被腎臟快速濾過消除從而失去生物活性25。人們對于GLP-1受體激動劑進行了廣泛深入的研究，采用基因重組、化學修飾等手段設計合成新型GLP-1受體激動劑，它們共同的特點是保留了對GLP-1受體的激動活性，同時提高了對內源性代謝酶的穩(wěn)定性和腎臟濾過的代謝穩(wěn)定性26。目前已經有多個GLP-1受體激動劑藥物上市，

17、如Exendin-4和Liraglutide。新型的GLP-1受體激動劑仍在不斷涌現(xiàn)，例如CJC-1131，dulaglutide和lixisenatide等。 目前研發(fā)出的GLP-1受體激動劑，根據它們的作用時間主要分為短效激動劑和長效激動劑兩大類。短效GLP-1受體激動劑按標準療程治療時，血漿中的化合物濃度水平波動較大，而使用長效GLP-1受體激動劑則治療周期內的化合物水平穩(wěn)定，能產生持續(xù)的GLP-1受體激動作用。短效激動劑和長效激動劑的藥代動力學性質差異使得這些化合物的作用機制、療效和耐受性各不相同。目前普遍使用的延長GLP-1體內半衰期的修飾策略有：1、對8位修飾使得GLP-1、能抵抗

18、DPP IV酶的降解，將GLP-1肽鏈N端8位和9位的氨基酸互換可以達到此目的。短效GLP-1受體激動劑exenatide和lixisenatide就是利用此方法進行修飾的典型代表27。然而，由于多肽還會在腎臟中快速濾過消除，抗DPP IV酶的降解只能一定程度的延長GLP-1的半衰期。2、將多肽與白蛋白的結合，修飾后除了可以避免DPP IV酶的降解，同時也能阻止多肽被腎臟快速濾過消除。多肽與白蛋白的結合可以通過非共價的形式，如將脂肪酸側鏈連接到GLP-1肽鏈上，長效GLP-1受體激動劑liraglutide就是采用此設計策略。脂肪酸側鏈的引入增加了liraglutide的白蛋白結合率，lira

19、glutide進入人體后，99%的liraglutide將與白蛋白非共價連接，只有1%左右的多肽以游離形式存在28。另外也可以通過共價的形式將GLP-1肽鏈與白蛋白融合，長效GLP-1受體激動劑albiglutide就是使用這種方法29。GLP-1通過與白蛋白共價或非共價結合后的衍生物，它們的消除代謝參數主要由多肽與白蛋白的結合速率（如liraglutide）和GLP-1-白蛋白融合物的半衰期決定（如albiglutide）。此外，還有GLP-1通過與IgG的Fc片段結合的衍生物，如dulaglutide。3、GLP-1與鋅一起使用，這能延緩GLP-1在皮下組織的吸收，taspoglutide

20、就是使用此種方法設計的，但是由于其增加了胃腸道的不良反應及存在超敏反應，taspoglutide的臨床研究已于2010年停止。4、GLP-1也可與微球耦合來延緩多肽在皮下的吸收及釋放，例如exenatide-LAR (long-acting release) 30。這些不同的GLP-1修飾策略，成功的開發(fā)出了一些目前已經上市或正在臨床研究的GLP-1受體激動劑。結語糖尿病治療的目標是把血糖降至正常水平或接近正常水平，同時減少并發(fā)癥的發(fā)生。隨著人們對糖尿病研究的深入，將會發(fā)現(xiàn)更多更有效、更安全的藥物。參考文獻1.Mellitus, D. Diagnosis and classification

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