賈強(qiáng)慢性腎臟病高血壓治療的策略與趨勢(2)

1、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院腎臟內(nèi)科 賈強(qiáng)一、慢性腎臟病的定義與分期二、高血壓的定義與慢性腎臟病高血壓的發(fā)生情況三、慢性腎臟病時(shí)高血壓的危害五、慢性腎臟病降壓治療的目標(biāo)六、主要內(nèi)容一、慢性腎臟病的定義與分期階段 描述 GFR （ml/min/1.73m2） 方案 控制慢性腎臟病危險(xiǎn)因素二、高血壓的定義與慢性腎臟病高血壓的發(fā)生情況 類別 收縮壓（mmHg） 舒張壓（mmHg） 理想血壓 120 和 80 正常血壓 130 和 85正常高值 130-139 或 85-89高血壓 140 或 901級高血壓 140-159 或 90-992級高血壓 160-169 或 100-1093級高血壓 180 或

2、110 注：當(dāng)收縮壓和舒張壓分屬于不同分級時(shí)，以較高的級別為標(biāo)準(zhǔn) 1.不知情 10.同型半胱氨酸水平 2.蛋白尿 11.絕經(jīng)期 3.高血壓 12.吸煙 4.血脂異常 13.感染/炎癥 5.高血糖 14.其他尿毒癥毒素 6. 高尿酸 15.抑郁/精神不健康 7.貧血 16.營養(yǎng)因素 8.血栓因素 17.勞動能力喪失 9.氧化因素 18.社會能力喪失四、慢性腎臟病時(shí)高血壓的危害高血壓患者心血管危險(xiǎn)分層標(biāo)準(zhǔn) 血壓（mmHg）其它危險(xiǎn)因素和病史 I級 2級 3級無其它危險(xiǎn)因素 低危 中危 高危1-2個(gè)危險(xiǎn)因素 中危 中危 極高危3個(gè)以上危險(xiǎn)因素， 高危 高危 極高?；蛱悄虿?，或靶器官損害有并發(fā)癥 極高

3、危 極高危 極高危血壓140/90mmHg的高血壓病人，血壓應(yīng)降至140/90mmHg。 CKD降壓靶目標(biāo)應(yīng)為130/80mmHg 。五、慢性腎臟病降壓治療的目標(biāo)尿蛋白1克/日時(shí)，平均動脈壓(MAP)應(yīng)控制在 92mmHg（125/75mmHg）以下； 尿蛋白 1克/日時(shí)，MAP應(yīng)控制在97mmHg（130/80mmHg）以下。其中收縮壓（及脈壓）降低更重要。三個(gè)目標(biāo)：降低血壓、減低CVD危險(xiǎn)、延緩腎功能惡化的進(jìn)展美國NIH領(lǐng)導(dǎo)，15個(gè)腎病中心參加，前瞻性、隨機(jī)、雙 盲、對照試驗(yàn)。 840例慢性腎功能不全病人,，每4個(gè)月觀察一次GFR變化 （125I-碘酞酸鹽清除率），平均觀察2.2年。研究血

4、壓控制及低蛋白飲食能否延緩腎損害進(jìn)展 19841985年設(shè)計(jì)，19851988年預(yù)試驗(yàn)，19881993年 正式試驗(yàn)，1994 1999年總結(jié)，公布結(jié)果（5+10篇論著）。 首先使用對CKD最有利的藥物 ACEI和ARB是目前證據(jù)最多的具有腎臟和心血管保護(hù)作用的治療藥物大多數(shù)抗高血壓方案中應(yīng)包括利尿劑選擇長效降壓藥（如：CCB）多種降壓藥配伍應(yīng)用（我國資料：聯(lián)合應(yīng)用兩種以上藥物者占64.9%；5年前為55.8%）選用對糖、脂及嘌呤代謝影響少的藥物 無論采用何種降壓藥物或何種聯(lián)合方案，只要能將血壓降達(dá)目標(biāo)值，就具有保護(hù)靶器官的作用。降壓藥種類 血脂 血糖 血尿酸利尿藥 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑血管

5、緊張素受體拮抗劑 受體阻滯劑受體阻滯劑 注：鈣通道阻滯劑對上述代謝基本上無影響 達(dá)利全（ -受體阻滯劑）可使血糖、血脂升高在現(xiàn)有的降壓藥物中，ACEI類藥物被K/DOQI，IDF全球2型糖尿病指南和2003年JNC高血壓防治和診斷指南等推薦為伴CKD高血壓患者的首選藥物。ACEI類藥物通過對腎小球血流動力學(xué)的特殊調(diào)節(jié)作用（擴(kuò)張入球和出球小動脈，但對出球小動脈的擴(kuò)張作用強(qiáng)于入球小動脈）有效降低腎小球內(nèi)“三高”，并能通過其非血流動力學(xué)作用（抑制細(xì)胞因子，減少尿蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)的積蓄）達(dá)到減延腎小球硬化的發(fā)展和腎保護(hù)作用。 歐洲心臟學(xué)會（ESC）專家共識中根據(jù)與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶分子中鋅原子結(jié)合的基團(tuán)

6、的不同將ACEI分為三類。并明確地指出，由于ACEI的作用機(jī)制相同，它們的作用在整體上可歸為類效應(yīng)，但由于分子結(jié)構(gòu)的不同會影響其藥代動力學(xué)特點(diǎn)（如組織親和力和清除方式），從而會導(dǎo)致不同的臨床療效。ESC專家共識特別指出，福辛普利（蒙諾）是真正肝腎雙通道排泄的藥物，因此即使是對于Ccr在1030ml/min的腎衰竭的患者也可以使用1040mg的標(biāo)準(zhǔn)劑量。以往的研究證明，在腎功能正常的情況下，49%福辛普利由腎臟進(jìn)行代謝排除，而其余的51%則通過肝臟代謝，隨著腎臟功能的下降，經(jīng)由腎臟代謝排除的比例下降，而經(jīng)由肝臟的比例增加，如在輕度腎臟受損時(shí)，腎臟排除的比例下降到37%，而肝臟相應(yīng)增加到63%；在

7、中度受損時(shí)，21%經(jīng)腎臟排泄，在重度受損的情況下，則僅僅只有15%通過腎 臟代謝排出（圖1）。由此證明，福辛普利雙通道代償性排泄機(jī)制，可使其總清除率 始終相對穩(wěn) 定，即使在 腎功能不全 患者中應(yīng)用 也不增加藥 物蓄積的危 險(xiǎn)。 臨床上也同樣進(jìn)行過ACEI類藥物在不同腎臟受損情況下藥物蓄積率變化的研究，研究結(jié)果顯示，培哚普利在輕度腎 臟受損時(shí)的藥物蓄積率 為2.5，隨著腎臟受損 程度的加重，蓄積率 迅速提高，在重度腎臟 受損是可達(dá)到12.7。而 福辛普利在輕度、中 度和重度腎臟受損時(shí)， 其藥物蓄積率在1.5左右 浮動，無明顯變化 （圖2）。因此，對于CKD患者，對于腎功能損害的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高的老年

8、高血壓患者，福辛普利因無蓄積之憂，是降壓治療的理想選擇。 用藥注意事項(xiàng)： SCr3mg/dl時(shí)可用ACEI治療，但是需注意如下副作用： 引起高鉀血癥 血清肌酐（SCr）上升 兩種情況： -前者為正常反應(yīng)，后者提示腎臟缺血 SCr升高幅度 30，常發(fā)生用藥頭2月內(nèi) SCr升高幅度 30-50 腎缺血的常見病因：l過度利尿，腹瀉嘔吐脫水l腎病綜合征有效血容量不足l嚴(yán)重左心衰竭心搏出量減少l非甾類消炎藥入球小動脈收縮l腎動脈粥樣硬化腎血流灌注減少 腎缺血導(dǎo)致 SCr異常增高的處理：暫停用ACEI，糾正腎缺血 腎缺血被糾正 腎缺血不能糾正 再用ACEI 禁用ACEI 當(dāng)前高血壓治療的策略發(fā)生了重大轉(zhuǎn)變

9、，其主要突破點(diǎn)： 從過去關(guān)注舒張壓到現(xiàn)在越來越重視收縮壓，綜合考慮血壓指標(biāo)； 從單藥治療到推廣聯(lián)合治療，其中包括固定劑量聯(lián)合制劑，從而提高血壓控制率； 治療高血壓的最終目的是最大限度地降低心腦腎血管疾病和死亡的危險(xiǎn)。這些轉(zhuǎn)變體現(xiàn)了高血壓治療的未來趨勢。 收縮壓升高與心血管事件增加、腎臟病進(jìn)展密切相關(guān)，冠心病死亡率隨著收縮壓的升高而增加，當(dāng)收縮壓超過140 mmHg時(shí)，死亡率的升高更為明顯。收縮壓對于CKD轉(zhuǎn)歸的預(yù)測值大于舒張壓。 JNC 7指出，收縮壓是比舒張壓更重要的心血管危險(xiǎn)因素。然而，目前高血壓患者收縮壓的控制率非常低，僅34%的患者收縮壓140 mmHg，66%的患者收縮壓未能達(dá)標(biāo)。

10、趨勢1：控制收縮壓的重要性越來越被重視 臨床上常用的五大類降壓藥物單藥降收縮壓療效相似，且呈劑量依賴性。隨劑量增加，降壓療效升高較有限，而且，藥物的不良反應(yīng)也相應(yīng)增加。 唯有ARB類藥物在劑量增加的同時(shí)耐受性好、不良反應(yīng)發(fā)生率低，因此ARB體現(xiàn)了降壓藥物中最好的依從性。 2005中國高血壓治療指南推薦ARB可以作為高血壓患者初始治療藥物，在ACEI發(fā)生咳嗽及不咳嗽時(shí)均可使用，并確立了ARB在高血壓伴有某些特殊疾病時(shí)的治療地位，如糖尿病、腎臟損害等。 各種ARB之間降低血壓的療效是否有差別? 51項(xiàng)隨機(jī)臨床研究的薈萃分析表明，各類ARB降壓療效相當(dāng)，各組間收縮壓和舒張壓的降幅均無顯著性差異，提示

11、不同ARB之間降壓療效差別不大。 VolpeVolpe教授教授牽頭進(jìn)行的、中國也參加的一項(xiàng)多中心、雙盲、前瞻性、隨機(jī)化平行研究，入選了800多例單純收縮期高血壓患者，以收縮壓達(dá)標(biāo)為基準(zhǔn)，血壓控制不佳者增加用藥劑量或種類。 研究對象被隨機(jī)分為氯沙坦組和氨氯地平組：氯沙坦為基礎(chǔ)的治療組初始為氯沙坦50 mg，后加用氫氯噻嗪12.5 mg，如必要時(shí)，可再增至氯沙坦100 mg +氫氯噻嗪 25 mg；氨氯地平為基礎(chǔ)的治療組初始為氨氯地平5 mg，如控制不佳，則增至氨氯地平10 mg，必要時(shí)加氫氯噻嗪25 mg；結(jié)果顯示：第6周時(shí)氯沙坦50 mg與氨氯地平5 mg降低收縮壓幅度相似，提示對于收縮期高血

12、壓患者，氯沙坦的降壓療效與已被公認(rèn)為參照藥物的氨氯地平相似。 趨勢2：提倡采用聯(lián)合治療提高血壓的控制率 隨機(jī)臨床試驗(yàn)證明： 單藥治療血壓控制率低，超過2/3的高血壓患者為控制血壓須用2種或2種以上降壓藥物。 原因：高血壓存在多種發(fā)病機(jī)制（CKD高血壓更為如此），單藥治療只能干預(yù)一種升壓機(jī)制，聯(lián)合治療可以針對不同的發(fā)病機(jī)制起作用。而且良好的藥物搭配，不僅可以協(xié)同降壓達(dá)標(biāo),還可以減少或抵消藥物不良反應(yīng)。 多項(xiàng)權(quán)威高血壓治療指南(如美國、歐洲、日本和中國等國的指南)均推薦在適合人群中盡早應(yīng)用2種或更多藥物的低劑量聯(lián)合應(yīng)用，來達(dá)到理想控制血壓的目的。在聯(lián)合用藥方面，哪些藥物組合更好？原則：將作用機(jī)制不

13、同或藥效作用不同的藥物進(jìn)行聯(lián)合，體現(xiàn)協(xié)同降壓，增加降壓幅度，同時(shí)，不良反應(yīng)不增加或減少。反之，會導(dǎo)致患者的依從性下降。 意大利一項(xiàng)針對35萬社區(qū)人群進(jìn)行的分析顯示，ARB加小量利尿劑的持續(xù)用藥比例最高，放棄治療或換藥比例最低。提示：ARB與利尿劑是非常好的聯(lián)合方案其他研究也表明： ARB與利尿劑聯(lián)合應(yīng)用不僅表現(xiàn)出更強(qiáng)效的降壓作用，更短的起效時(shí)間，而且安全性好耐受性高。例如，在LIFE研究中，多數(shù)患者在氯沙坦基礎(chǔ)上長期持續(xù)使用氫氯噻嗪，取得了良好的降壓療效和安全性數(shù)據(jù)，說明氯沙坦與氫氯噻嗪是一種較佳的聯(lián)合治療方案。 中國高血壓指南提出的降壓藥物聯(lián)合方案包括： ACEI或ARB+利尿劑 長效CCB

14、+ACEI或ARB CCB+阻滯劑 阻滯劑+阻滯劑 CCB+利尿劑 處方：固定復(fù)方制劑還是臨時(shí)聯(lián)合治療? CKD高血壓作為一種慢性病，在高危人群中幾乎需要終生服藥，所以，治療的依從性是血壓達(dá)標(biāo)的前提，沒有依從性血壓達(dá)標(biāo)無從談起。固定復(fù)方制劑與單獨(dú)處方不同藥物相比，服用更方便。 回顧性分析顯示，患者對固定復(fù)方制劑的依從性更好，與普通聯(lián)合治療相比,依從性可提高20%以上。 目前，固定復(fù)方制劑已在多種指南中被推薦使用，如復(fù)方卡托普利、海捷亞(氯沙坦50 mg/氫氯噻嗪12.5 mg)、安博諾（厄貝沙坦150 mg/氫氯噻嗪12.5 mg) 。如JNC 7指出，固定復(fù)方制劑常常在較低的組方劑量下就能較

15、好地控制血壓，產(chǎn)生的不良反應(yīng)也很少。SBP在目標(biāo)值20mmHg以上時(shí)，可選復(fù)方制劑作為初始治療。 （Ccr30ml/min者不需調(diào)整劑量；透析患者不推薦使用固定復(fù)方制劑） 海捷亞：固定復(fù)方制劑的代表快速強(qiáng)效降壓：海捷亞是氯沙坦50 mg與氫氯噻嗪12.5 mg組成的固定復(fù)方制劑，兩藥協(xié)同作用極大地提高了降壓療效。 Volpe等人進(jìn)行的研究顯示：1片海捷亞的療效與2片CCB的療效相似。而且聯(lián)合用藥降壓更快速，使用海捷亞第1周，即可使收縮壓降低16 mmHg，降壓療效前移，有助于提高患者的治療依從性。提高血壓控制率：新近完成的“氯沙坦/氫氯噻嗪聯(lián)合治療對亞洲高血壓患者的療效研究”是一項(xiàng)多國多中心、

16、開放性臨床試驗(yàn)，中國也參與了該項(xiàng)研究。 研究主要目的：觀察原發(fā)性高血壓患者連續(xù)4周應(yīng)用纈沙坦80 mg/d后，若血壓不能達(dá)標(biāo)，換用海捷亞(氯沙坦50 mg/氫氯噻嗪12.5 mg)治療4周的血壓控制情況。結(jié)果顯示：患者從纈沙坦改服海捷亞后，坐位舒張壓平均谷值在纈沙坦降壓的基礎(chǔ)上又下降了8.3 mmHg，坐位收縮壓平均谷值進(jìn)一步降低8.1 mmHg。纈沙坦單藥治療時(shí)血壓控制率為26.8%，高達(dá)73.2%的患者未達(dá)標(biāo)。這部分纈沙坦治療失敗者改用海捷亞后，血壓控制率（90 mmHg）達(dá)到了72%。獨(dú)特的安全性：海捷亞在氯沙坦基礎(chǔ)上聯(lián)用氫氯噻嗪，從而提高了降壓療效，但不良反應(yīng)并未因此而增加，仍然與安慰

17、劑相似。即使藥物劑量加倍,不良反應(yīng)也未見明顯的劑量依賴，提示海捷亞具有良好的安全性，這與降壓藥物間的合理配用密不可分。 氯沙坦能夠平衡小劑量利尿劑對代謝的影響。如利尿劑可降低尿酸排泄，造成血清尿酸升高，而氯沙坦具有獨(dú)特的降尿酸作用，兩藥聯(lián)合后的海捷亞不僅不升高血清尿酸濃度，還具有降低尿酸的作用。利尿劑對血鉀的影響也同樣如此，小劑量利尿劑可造成低血鉀，但加用氯沙坦后的海捷亞不影響血鉀代謝。海捷亞對血糖代謝同樣無不良影響，與ARB類藥物相似。 氯沙坦與利尿劑在作用機(jī)制上也具有互補(bǔ)性。大劑量利尿劑雖可通過降低血壓改善心血管預(yù)后，但同時(shí)激活腎素血管緊張素系統(tǒng)，使氧化負(fù)荷增加，對心血管預(yù)后產(chǎn)生不良作用。

18、利尿劑與氯沙坦聯(lián)合后，不僅使血壓進(jìn)一步下降，而且減少腎素血管緊張素系統(tǒng)的激活現(xiàn)象，氧化負(fù)荷降低，更好地改善心血管預(yù)后。 高 血壓的本質(zhì)是一種血管性病變，高血壓導(dǎo)致的血管損害是以動脈硬化為主體的病變，血管平滑肌增殖，管腔狹窄及血管腔壁比例增大，不同的降壓藥物不但在降低血壓的幅度方面有所不同，而且在改善血管結(jié)構(gòu)及功能方面也有所區(qū)別。近年的研究證實(shí)：長效CCB降壓療效明確，同時(shí)抗動脈硬化效果優(yōu)于ACEI、ARB、受體阻滯劑和利尿劑。而在改善血管腔壁比例方面，長效CCB、ACEI和ARB明顯優(yōu)于受體阻滯劑。 趨勢3：應(yīng)注重藥物的抗動脈硬化及血管保護(hù)作用 總 結(jié) CKD高血壓的藥物治療中既要注意降壓藥物的達(dá)標(biāo)能力，又要考慮藥物對已損傷器官的逆轉(zhuǎn)，合理的優(yōu)化聯(lián)合治療方案患者有利于延緩腎臟病的進(jìn)展、降低CVD發(fā)病與死亡的危險(xiǎn)。 ACEI和ARB是目前證據(jù)最多的具有腎臟和心血管保護(hù)作用的治療藥物，應(yīng)作為CKD高血壓治療的首選藥物。對于血壓較高和高危患者，建議聯(lián)合用藥治療。其中固定復(fù)方制劑（海捷亞、安博諾）是一種較好的聯(lián)合用藥方式，有利于CKD患者血壓的進(jìn)一步達(dá)標(biāo)，并符合中國高血壓治療指南的要求。以長效CCB為基礎(chǔ)聯(lián)合ACEI或ARB的治療方案可能更有利于血壓的進(jìn)一步達(dá)標(biāo)及大動脈彈性的改善（已有研究證實(shí)）。CKD高血壓的治療應(yīng)強(qiáng)調(diào)綜合治理：飲食習(xí)慣、生